宋家勝,闞 婷，劉 璐,沈 漪,李雨彤

(南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院,江蘇 連云港 222000)

氨基甲酸酯類化合物(R2NCOOR’)，作為有機(jī)合成中間體，在醫(yī)藥、精細(xì)化工領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用，尤其在農(nóng)藥領(lǐng)域，氨基甲酸酯是一類優(yōu)良的殺蟲(chóng)劑，廣泛應(yīng)用于蔬菜農(nóng)作物的殺菌消毒中[1]。因此氨基甲酸酯類藥物成為了有機(jī)合成中重點(diǎn)發(fā)展的方向。

氨基甲酸酯的合成方法有很多，如光氣法、氯甲酸酯法、碳酸二甲酯法等。光氣法對(duì)設(shè)備的要求較高、毒性較大，由光氣生成異氰酸酯，再經(jīng)醇解或者胺解生成氨基甲酸酯[2]。氯甲酸酯法是指氯甲酸酯和胺脫去一分子氯化氫后合成氨基甲酸酯，雖然避免光氣的直接使用，但在合成氯甲酸酯的過(guò)程中也間接使用到了光氣。碳酸二甲酯方法條件溫和，環(huán)境友好，與胺類化合物作用生成相應(yīng)的氨基甲酸酯[3]，但不足之處在于碳酸二甲酯的合成也用到了光氣，并未真正實(shí)現(xiàn)綠色化學(xué)的目的。羰基化法是以CO2為羰基化試劑與胺生成相應(yīng)的氨基甲酸酯，該方法綠色環(huán)保，合成路線簡(jiǎn)單，但該方法需要貴重金屬催化[4]。

過(guò)渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)，作為一種重要的有機(jī)合成方法，已成功用于包括C—C鍵和C—O鍵的構(gòu)筑，金屬催化C—O偶聯(lián)合成氨基甲酸酯成為了研究熱點(diǎn)。例如，Nasser等[5]實(shí)現(xiàn)了鈀催化鹵代苯與DMF偶聯(lián)合成氨基甲酸苯酯；Kumar等[6]實(shí)現(xiàn)了銅催化甲酰胺的C-H鍵活化，并通過(guò)C-O偶聯(lián)反應(yīng)合成了氨基甲酸苯酯。本文以鄰取代酚為反應(yīng)物，銅為催化劑，TBHP(過(guò)氧叔丁醇)為氧化劑，一鍋法合成了氨基甲酸苯酯，具有條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、原子經(jīng)濟(jì)性的特點(diǎn)，為氨基甲酸酯的合成提供了一種全新思路和方法，反應(yīng)方程式如圖1。

圖1 銅催化C-O偶聯(lián)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

氣相色譜儀，天美科學(xué)儀器有限公司 GC7890Ⅱ;1H NMR、13C NMR核磁共振儀，Varian INOVA UNITY 400 M；氣-質(zhì)聯(lián)用儀，Agilent 6890N 氣相色譜儀、Agilent 5973質(zhì)譜檢測(cè)器。

鄰硝基苯酚、鄰氰基苯酚、對(duì)氯苯酚、DMF(阿拉丁試劑，分析純)，亞硝酸鈉、氯化亞銅、秀化亞銅、碘化亞銅、氯化鐵、氯化鎳、乙酸銅、三氟乙酸銅(安耐吉試劑，w>99%)，TBHP(過(guò)氧叔丁醇，70%水溶液，麥克林試劑)。

1.2 6-氯-2-羥基偶氮苯的制備

稱取 1.86 g 苯胺，放入 50 mL 小燒杯中，加入 10 g 冰水混合物，再加入 12 mL 2 mol/L 鹽酸溶液?？刂茻瓋?nèi)的溫度在0～5 ℃。若溫度過(guò)高，可加入少量碎冰。用玻璃棒不斷攪拌直至苯胺全部溶解變成苯胺鹽酸鹽。將亞酸鈉溶于少量水，冰水浴下緩慢滴加到燒杯中。玻璃棒不斷攪拌，并蘸取少量溶液至淀粉碘化鉀試紙。若試紙變藍(lán)，說(shuō)明亞硝酸鈉過(guò)量，反應(yīng)已完全發(fā)生。此時(shí)停止滴加亞硝酸鈉溶液，溶液中會(huì)出現(xiàn)絮狀物，為苯胺重氮鹽。

另取 100 mL 燒杯，加入 2.4 g 對(duì)氯苯酚，加入 10 mL 水及少量的氫氧化鈉，不斷攪拌使溶液pH控制在8～9之間。將第一步所得的苯胺重氮鹽溶液緩慢加入到酚溶液中，不斷攪拌，并控制反應(yīng)溫度在 0 ℃。隨著重氮鹽的加入，會(huì)出現(xiàn)大紅色固體。1.5 h 后滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH在3～4，直至沉淀完全。減壓抽濾得到粗品。將粗品用乙醇/水進(jìn)行重結(jié)晶，可以得到2-羥基-6-氯偶氮苯 3.2 g，原料收率為74%。

1.3 Cu催化C-O偶聯(lián)合成氨基甲酸苯酯

取 0.08 mmol(7.9 mg)氯化亞銅、0.4 mmol 鄰硝基苯酚、1.2 mmol TBHP(178 μL 70%過(guò)氧叔丁醇水溶液)、2 mL DMF(N,N-二甲基甲酸酯)，置于裝有磁子的 15 mL 密閉玻璃反應(yīng)器中。80 ℃ 加熱 3 h，反應(yīng)結(jié)束后加水淬滅反應(yīng)。將淬滅后的混合液倒入分液漏斗中，加入 20 mL 飽和NaCl溶液，水相用 30 mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液；有機(jī)相加入無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮有機(jī)相。所得粗產(chǎn)品用400目硅膠進(jìn)行柱層析，洗脫劑為m(石油醚)/m(乙酸乙酯)=4∶1。柱層析成分用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，所得純品置于真空干燥箱 50 ℃ 干燥 24 h，得到目標(biāo)產(chǎn)物：二甲氨基甲酸鄰硝基苯酯。采用同樣上述方法合成二甲氨基甲酸鄰氰基苯酯、二甲氨基甲酸-6-氯-2-羥基偶氮苯酯、二乙胺基甲酸-6-氯-2羥基偶氮苯酯。目標(biāo)化合物表征如下：

二甲氨基甲酸鄰硝基苯酯：白色固體，54%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd,J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (td,J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd,J=16.6, 12.5, 8.0 Hz, 2H), 3.08 (d,J=45.1 Hz, 6H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.49, 145.15, 142.23, 134.57, 125.99, 125.66, 37.04, 36.77。m/z=210 [M]+。

二甲氨基甲酸鄰氰基苯酯：白色固體，40%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (ddd,J=19.1, 8.1, 1.4 Hz, 2H), 7.39 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (td,J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.10 (d,J=53.8 Hz, 6H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.39 (d,J=15.7 Hz), 134.02, 133.13, 125.66, 123.52, 115.68, 106.96, 37.15, 36.95 (d,J=27.4 Hz)。m/z=190 [M]+。

二甲氨基甲酸-6-氯-2-羥基偶氮苯酯：紅色固體，61% yield；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88～7.80 (m, 2H), 7.78 (d,J=2.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.42 (dd,J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 3.14 (t,J=39.0 Hz, 6H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.92, 152.81, 148.59, 144.79, 132.13～131.28 (m), 129.30, 129.04, 128.11, 125.13 (d,J=13.5 Hz), 123.32, 120.95, 117.52, 37.07, 36.86。m/z=303 [M]+。

二乙胺基甲酸-6-氯-2羥基偶氮苯酯：紅色固體，60% yield；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94～7.67 (m, 2H), 7.59～7.32 (m, 3H), 7.27 (dd,J=16.0, 7.4 Hz, 1H), 3.45 (dd,J=46.9, 7.0 Hz, 4H), 1.24 (dt,J=36.8, 6.8 Hz, 6H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.26, 152.74, 148.70, 144.96, 132.08～131.18 (m), 129.18, 125.20, 123.42, 120.90, 117.28, 42.60, 42.37, 14.42, 13.50。m/z=331[M]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 銅催化C-O偶聯(lián)合成氨基甲酸苯酯反應(yīng)條件優(yōu)化

取 0.2 mmol 鄰硝基苯酚為反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)條件的摸索。首先對(duì)催化劑進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)只要催化量達(dá)10%(醋酸銅)就能使該反應(yīng)得到35%的氣相收率(表1，序號(hào)1)。緊接著對(duì)其他催化劑進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)鐵、鎳都不能很好的催化該反應(yīng)(表1，序號(hào)2、3)，且一價(jià)的銅鹽催化效果要強(qiáng)于二價(jià)銅鹽，氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅都能取得較好的催化效果，氣相收率保持在46%左右(表1，序號(hào)5-7)。所以最終確定以氯化亞銅為最優(yōu)催化劑。接下來(lái)對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了探究，當(dāng)溫度升高到 70 ℃ 時(shí)，反應(yīng)收率略有提高，產(chǎn)物收率有50%；當(dāng)溫度提高到 90 ℃ 時(shí)，副產(chǎn)物變多氣相收率下降到43%，所以確定了最優(yōu)反應(yīng)溫度為 80 ℃。為了能夠取得更高反應(yīng)收率對(duì)氧化劑進(jìn)行的篩選，發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鉀均為檢測(cè)到產(chǎn)物的存在(表1，序號(hào)12、13)，最終還是選擇HBHP為氧化劑，并提高氧化劑的量為3倍當(dāng)量時(shí)，氣相收率為65%，分離收率為54%(表1序號(hào)14)。增加反應(yīng)時(shí)間到 24 h，氣相收率并未顯著提高(表1，序號(hào)15)，所以最終確定反應(yīng)時(shí)間為 3 h。

表1 銅催化合成氨基甲酸苯酯的條件

最終，我們選定的最優(yōu)條件為：10%的CuCl為催化劑，3 equiv的HBHP為氧化劑，DMF為溶劑，反應(yīng)溫度為 80 ℃，反應(yīng)時(shí)間為 3 h。

2.2 Cu催化C-O偶聯(lián)合成氨基甲酸苯酯底物擴(kuò)展

在確定最優(yōu)反應(yīng)條件之后，選擇 0.4 mmol 鄰取代苯酚為底物，2 mL DMF為溶劑，80 ℃，反應(yīng) 3 h (圖2)。鄰位是吸電子基-NO2、-CN時(shí)，分離收率分別為54%和40%(表2)，其他取代基反應(yīng)幾乎得不到產(chǎn)品(表中2未列出)，同樣是吸電子基只有鄰位能夠取得中等收率，對(duì)位氣相產(chǎn)物復(fù)雜，未能分的產(chǎn)品。鄰位的吸電子基收率更高，可能是與催化劑銅形成了環(huán)狀的中間體，因此設(shè)計(jì)了鄰羥基偶氮化合物為反應(yīng)物發(fā)現(xiàn)6-氯-2-羥基偶氮苯與DMF反應(yīng)取得了61%的分離收率，與N,N-二乙基反應(yīng)的收率也有60%。

圖2 Cu催化C-O偶聯(lián)合成氨基甲酸苯酯

表2 Cu催化C-O偶聯(lián)合成氨基甲酸苯酯

2.3 Cu催化C-O偶聯(lián)合成氨基甲酸苯酯的可能反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)表2發(fā)現(xiàn)，鄰取代苯酚參與反應(yīng)取得了較高的收率，而對(duì)位取代產(chǎn)率較低。由此推測(cè)，反應(yīng)機(jī)理如圖3。以鄰氰基苯酚為例，鄰位吸電子基可以使得酚A的酸性增強(qiáng)，更容易的失去一個(gè)質(zhì)子，與銅形成環(huán)狀中間體結(jié)構(gòu)B，N,N-二甲基甲酰胺在氧化劑過(guò)氧叔丁醇作用下生成自由D，自由基D與羥基自由基結(jié)合生成相應(yīng)的二胺甲氨基甲酸E，E與中間體B反應(yīng)脫去一份子氫氧化亞銅，生成目標(biāo)產(chǎn)物F，其他底物的反應(yīng)機(jī)理與之類似。

圖3 銅催化C-O偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

本文以廉價(jià)易得的金屬銅鹽為催化劑，通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)一鍋法成功合成了氨基甲酸苯酯類化合物，該反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性的特點(diǎn)，通過(guò)對(duì)反應(yīng)底物的探究發(fā)現(xiàn)鄰位取代產(chǎn)物的收率較高，推測(cè)反應(yīng)機(jī)理為反應(yīng)物作為自配體，與催化劑銅鹽形成環(huán)狀配合物。運(yùn)用該方法成功合成了四種產(chǎn)物，并取得了中等以上的收率，為氨基甲酸酯的合成提供了一種全新的思路和方法。