房書汀 王東梅

（1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科，山東 濟南 250014）

復發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA）是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3 次及3 次以上的自然流產(chǎn)[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為RSA的病因包括染色體異常、解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌因素、生殖道感染、自身免疫異常、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等[2]。有研究證明血栓前狀態(tài)（Prethrombolicstate，PTS）是RSA的病因之一。積極預防復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生對于保護育齡期女性身心健康具有重要的意義。

血栓前狀態(tài)也稱為易栓癥（Thrombophilia），是指因血液系統(tǒng)持續(xù)高血凝狀態(tài)而導致的機體處于易栓狀態(tài)[3]，其引起自然流產(chǎn)的具體機制尚未完全明確，目前多認為PTS 導致流產(chǎn)的機制是妊娠期血液高凝狀態(tài)易形成局部微血管血栓，使子宮胎盤循環(huán)障礙、胎盤組織的血液供應下降，從而導致胚胎發(fā)育不良進而流產(chǎn)[4]。PTS 導致的RSA的發(fā)病率在我國呈上升趨勢，但由于PTS 的診斷標準尚未明確，存在PTS 的婦女臨床表現(xiàn)不明顯，故該病亦是國內(nèi)外治療的難點和研究的熱點。

復發(fā)性流產(chǎn)屬于中醫(yī)學中的“滑胎”，歷代醫(yī)家積累了很多寶貴的經(jīng)驗，清代王清任于《醫(yī)林改錯》記載“常有連傷數(shù)胎者……血既不入胎胞，胎無血養(yǎng)，故小產(chǎn)”指出瘀血導致滑胎的機制。本文就PTS 與RSA的相關(guān)中西醫(yī)研究做以下綜述。

1 西醫(yī)研究

1.1 病因

1.1.1 先天性PTS

1.1.1.1 活化蛋白C 抵抗（Activated protein C resistance，APCR）90%的APCR是由于谷氨酰胺取代了FV氨基酸序列第506 位精氨酸，產(chǎn)生FV Leiden，進一步導致活化蛋白C無法通過蛋白水解作用滅活凝血因子V，并且影響凝血因子Ⅱ的形成，逐步造成體內(nèi)的高凝狀態(tài)[5]。

1.1.1.2 凝血因子V基因突變（Factor VLeiden，F(xiàn)VLeiden）FV在鈣離子和磷脂的參與下，加速對活化凝血因子X凝血酶原的激活，防止高凝狀態(tài)的發(fā)生。不同種族及地域FVL突變的攜帶率不同，歐洲人口及美國人口的攜帶率約為3%～7%，在中國漢族人群中Lei den 突變發(fā)生率低，在部分中國少數(shù)民族中發(fā)現(xiàn)Leiden 雜合子基因。

1.1.1.3 蛋白C 和蛋白S 缺乏 蛋白C和蛋白S 是維生素K依賴性糖蛋白，兩者在血漿中作為APC的輔助因子，功能異常均可以導致APC下降[6]，從而導致凝血抗凝失去平衡，凝血功能亢進從而形成血栓。缺乏蛋白C的患者形成靜脈血栓的相對危險性是正常人群的10～15 倍。

1.1.2 獲得性PTS

1.1.2.1 抗磷脂抗體綜合征（Anti-phospholipid syndrome，APS）APS 是導致復發(fā)性流產(chǎn)的主要免疫因素之一。最常見的3 種抗磷脂抗體為抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白1 抗體。APS 患者的抗磷脂抗體可通過結(jié)合β2糖化蛋白1、抑制蛋白C活性、阻止前列環(huán)素合成、干擾纖溶酶原激活劑釋放等方式激活血液高凝狀態(tài)[7]，導致胎盤功能不足從而流產(chǎn)。此外，抗磷脂抗體可攻擊胎盤使細胞滋養(yǎng)細胞分化形成絨毛外滋養(yǎng)細胞并侵蝕子宮內(nèi)膜[8]。

1.1.2.2 獲得性高半胱氨酸血癥 獲得性高半胱氨酸血癥最常見的原因是缺乏維生素B6、維生素B12或葉酸等同型半胱氨酸代謝所必需的輔助因子。HHcy 可導致血管內(nèi)皮細胞損傷，引起子宮螺旋動脈血栓形成，并促進環(huán)氧合酶-2 和前列腺素E2的分泌，使子宮收縮而誘發(fā)早產(chǎn)。惡性腫瘤、甲狀腺功能減退等疾病，吸煙、過度飲用咖啡等不良生活習慣也是導致HHcy 的部分原因[9]。

1.2 血栓前狀態(tài)的檢測

1.2.1 常見原發(fā)病及有關(guān)病征 原發(fā)性高血壓、高脂血癥、糖尿病、腎病綜合征、腎小球腎病、肝臟疾病等可導致PTS。

1.2.2 檢測方式 目前醫(yī)學界對PTS 導致的RSA的檢測指標和診斷標準尚未統(tǒng)一，現(xiàn)列舉檢測方式如下：

1.2.2.1 血栓前狀態(tài)標志物 D－二聚體是繼發(fā)性纖溶亢進的特異性標志物t-PA、PAI-1 均是纖溶系統(tǒng)中調(diào)節(jié)纖溶活性的重要指標[10]，t-PA使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，進而溶解血栓；PAI-1 是t-PA的抑制物，可以通過和t-PA特異性結(jié)合，抑制t-PA對纖溶酶原的激活作用，其水平升高導致纖溶活性降低、凝血過程增強，導致血栓形成。

馬玉祥[11]研究并指出RSA孕婦，t-PA、PAI-1 水平高于健康對照組，而AT-Ⅲ低于健康對照組的RSA孕婦，且隨著流產(chǎn)次數(shù)增多，D-Di mer、t-PA、PAI-1 水平逐漸增高。汪艷麗等[12]研究結(jié)論與其一致并指出血漿D-Di mer、AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1 診斷RSA血栓前狀態(tài)的最佳臨界值分別為1.51 mg/L、92.62%、11.72 ng/mL、35.55 ng/mL。

F1+2 是體內(nèi)處于高凝狀態(tài)較靈敏的早期分子標志物，其水平可隨流產(chǎn)次數(shù)多而增高。祝麗瓊等[13]研究發(fā)現(xiàn)RSA未孕患者存在血栓前狀態(tài)的F1+2 最佳篩查界值為55.11 nmol/L，其靈敏度為89.4%，特異度為65.8% 。李曉丹等[14]研究發(fā)現(xiàn)URSA患者Fbg 高于健康對照組，并且Fbg 亦隨流產(chǎn)次數(shù)增加而升高。

1.2.2.2 血栓彈力圖（Thromboela-stogram，TEG）TEG是一種能采用微量全血檢測凝血和纖溶發(fā)生發(fā)展動態(tài)過程的方法。MA值能評估血凝塊的最大強度和穩(wěn)定性，體現(xiàn)為描記圖上的最大振幅，其正常范圍50～70 mm[15]，若血小板聚集功能增強，MA值增大。有研究結(jié)果顯示，孕前MA≥64mm時，其預測流產(chǎn)的敏感性為68%，特異性為82%[16]。非妊娠狀態(tài)時，RSA組MA值較正常組增高，并且在RSA患者孕前糾正MA異常后，可降低妊娠丟失率。

1.2.2.3 多普勒超聲監(jiān)測子宮動脈血流圖 其可反映血流狀態(tài)并評價子宮胎盤間的血液灌注狀況故已在臨床廣泛運用。正常妊娠婦女子宮動脈收縮期峰值流速/ 舒張末期流速（S/D）值范圍在1.634～7.401，子宮動脈阻力指數(shù)（RI）值范圍在0.529～0.828[17]，RSA患者子宮動脈血流參數(shù)值可能增高。林濤等[18]發(fā)現(xiàn)有RSA病史的早孕女性子宮動脈血流動力學參數(shù)均高于無RSA病史的早孕女性，經(jīng)過抗凝治療后子宮動脈搏動指數(shù)（PI）、S/D均可下降。

1.3 西醫(yī)治療 目前對于PTS 導致的RSA，臨床多以低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）聯(lián)合小劑量阿司匹林（Aspirin，ASA）聯(lián)合治療[19]。

阿司匹林是臨床中療效較好的抗凝藥物，主要通過抑制前列腺素和血栓素花生四烯酸合成進而抑制血小板聚集。阿司匹林一般自25 mg/d 小劑量起始，常用劑量在75～100 mg/d。潑尼松可通過降低APA陽性患者的滴度，來提高妊娠成功率。低分子肝素不僅具有抗凝和抗炎作用，還可抑制抗心磷脂抗體并影響滋養(yǎng)細胞的侵襲力和發(fā)育能力，用量為5000～10 000 U/d，皮下注射。LMWH可降低孕婦的血液黏滯度、改善胎盤微循環(huán)障礙使胎盤血流灌注量增加，且LMWH不易透過胎盤，對胎兒較安全。陳欣等[20]回顧性分析RSA患者203 例，發(fā)現(xiàn)低分子肝素治療RSA后，足月活產(chǎn)率為81.4%，早產(chǎn)活產(chǎn)率為9.0%，流產(chǎn)率僅為9.6%。崔英等[21]研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素鈣聯(lián)合絨促性素治療復發(fā)性流產(chǎn)，可降低子宮動脈RI，提高保胎成功率。梁榮麗等[22]發(fā)現(xiàn)ASA聯(lián)合LMWH能明顯降低D二聚體含量，升高AT-Ⅲ含量，改善血栓前狀態(tài)，進而改善不良妊娠結(jié)局。

2 中醫(yī)研究

2.1 病因病機 復發(fā)性流產(chǎn)根據(jù)其證候特點，屬于“滑胎”“胎動不安”“屢孕屢墮”“數(shù)墮胎”等范疇。武穎等[23]調(diào)查的150 例復發(fā)性流產(chǎn)患者中，血瘀證和腎虛證共占66.7%，可見本病中醫(yī)證型多為腎虛證及血瘀證。腎虛血瘀是貫穿血栓前狀態(tài)所致的復發(fā)性流產(chǎn)的基本病機，且腎虛為本，血瘀為標?，F(xiàn)代醫(yī)學也表明微循環(huán)障礙為血瘀證的病理基礎，血栓前狀態(tài)與中醫(yī)血瘀證的關(guān)系更為密切。

2.2 中藥治法 對于PTS 導致的RSA主要治法是補腎活血，固沖安胎。中醫(yī)認為胞宮“養(yǎng)胎、系胎、載胎”的妊娠生理功能正常需要腎、肝、脾三臟協(xié)同發(fā)揮功能。在臨床實踐中，必須利用中醫(yī)整體觀念以辨證論治，故在補腎活血，固沖安胎基礎上，還需兼顧調(diào)理肝脾等臟器的功能。

2.2.1 補腎活血化瘀法 中醫(yī)學認為，腎氣虛則無力推動血液運行，故血行不暢而成瘀血；腎陰虛，陰虛則火偏旺，虛火煎熬血液，日久成瘀；腎中元陽溫煦鼓動氣血運行，若腎陽虛，則氣血運行遲滯、脈絡閉塞進而導致瘀血生成；胞宮素有癥瘕，損傷沖任，則胎元失養(yǎng)，進而滑胎。反復流產(chǎn)會傷及胞宮血脈，屢孕屢墮之女子難免傷及胞臟，有損沖任，加重瘀血形成。孕后精血下聚于子宮以滋養(yǎng)胞胎，若瘀血內(nèi)阻，沖任不通，故胞宮難得精血濡養(yǎng)。并且隨著胎元生長則氣血運行阻力增加，又加劇瘀血留滯胞中，阻礙新血歸經(jīng)，最終不能養(yǎng)胎致胎元不固。

肖承悰教授用“補腎氣，通胞脈”的治法提高妊娠率，預防流產(chǎn)，取得了較滿意的臨床療效[24]。楊璇等[25]通過臨床研究證實了補腎活血祛瘀法可改善血液的濃、黏、聚狀態(tài)，改善胎盤微血栓狀態(tài)，從而維持胚胎的正常發(fā)育并提高患者妊娠成功率。羅丹峰等[26]利用活血滋腎法治療PTS 所致RSA的臨床研究證實了活血滋腎法能改善血液高凝狀態(tài)，改善胎盤微循環(huán)，從而降低流產(chǎn)率。

2.2.2 補腎活血疏肝法 《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰“脈道以通，血氣乃行”“疏其血氣，令其條達”，指出血液運行有賴于氣機調(diào)暢，這是中醫(yī)學對血液循環(huán)的早期探索。肝藏血，主疏泄，肝氣調(diào)達則血脈通暢，血海平和，下至胞宮，滋養(yǎng)胎兒?！盎ァ逼湓虿煌庥谀I損，而肝氣疏達失司、氣血失調(diào)，甚則氣滯血瘀，亦可致沖任受損而滑胎，并且RSA患者精神長期處于焦慮緊張狀態(tài)，肝郁不舒、氣機不暢日漸加重，故患者屢孕屢墜，如期而墜。葉利群等[27]觀察滋腎疏肝、活血祛瘀法干預滑胎患者血栓前狀態(tài)的臨床療效，并發(fā)現(xiàn)該法可以通過調(diào)節(jié)纖溶功能、胎盤血液循環(huán)等方面來進一步提高胚胎存活率。羅納新[28]研究并指出滋養(yǎng)肝腎、活血祛瘀法可調(diào)節(jié)孕婦血栓前狀態(tài)，改善胎盤功能，值得臨床推廣應用。談勇教授針對RSA兼肝郁氣滯病機的患者常加柴胡、香附、枳殼疏肝理氣，并進一步提出“安心神”在本病治療中的作用，因為心為五臟六腑之大主，故常在方中加入炒酸棗仁、茯神等藥物使心神安則胎安[29]。

2.2.3 補腎活血健脾法 脾胃為后天之本、生化之源，水谷精微的生成皆有賴脾氣運化功能正常，并且脾腎為相互資助關(guān)系，腎氣充盛有賴于后天之脾胃健運氣血。若脾氣虛弱，化源不足，終使沖任虛衰，自然不能固胎。婦女以血為本，血旺則胎自保，血虛則胎失養(yǎng)，如婦女素體脾氣虛加之孕后惡阻，脾氣受損，則水谷精微難以進一步化生精血，導致沖任血虧，故胎元滑動不安。故固護脾胃是整個保胎療程中必不可少的環(huán)節(jié)，保胎患者均需加入適當健脾和胃之品以旺后天、補先天，臨床常加用健脾和胃藥物如黃芪、白術(shù)、黨參、茯苓、佛手。林寒梅等[30]發(fā)現(xiàn)使用國醫(yī)大師班秀文教授的補腎益氣活血化瘀法治療證屬脾腎氣虛，瘀血內(nèi)阻的先兆流產(chǎn)患者，可降低PAI-l、Fi b、D-二聚體，升高t-PA數(shù)值，這可能是其改善妊娠結(jié)局的機制之一。

2.3 外治法 《針灸甲乙經(jīng)》提到“女子絕子，衃血在內(nèi)不下”指出了瘀血阻滯沖任，氣血留滯于胞宮而導致婦人不孕?！鹅`樞·九針十二原》也提出：“宛陳則除之”即指針刺出血可以祛除瘀血。有研究顯示針灸對改善血瘀證呈正相關(guān)。馮曉玲等[31]報道了孕前針刺腎俞、關(guān)元、膈俞穴治療ACA陽性的RSA患者可明顯提高患者的妊娠成功率。錢婧[32]總結(jié)趙榮教授“沖為血?！钡姆制卺樉寞煼?，提出以公孫、內(nèi)關(guān)、三陰交、足三里、血海、膈俞為主穴，并根據(jù)女性生理周期配以相應的腧穴，以達到補腎活血、調(diào)理沖任的治療目的。何田田等[33]研究發(fā)現(xiàn)孕前以補腎通絡的針灸療法聯(lián)合西藥治療ACA陽性的RSA患者，能有效調(diào)節(jié)機體免疫功能，改善患者的妊娠結(jié)局。

2.4 中西醫(yī)結(jié)合治法 崔英等[34]將復發(fā)性流產(chǎn)的患者隨機分為治療組和對照組各80 例。對照組采用低分子肝素鈣合絨促性素、黃體酮治療，治療組在對照組的基礎上加用中藥湯劑，發(fā)現(xiàn)治療組療效優(yōu)于對照組（92.5%比81.5%）。劉昱磊等[35]用補腎健脾活血化瘀中藥治療22 例D－ 二聚體增高的先兆流產(chǎn)患者，總有效率達81.8%。李久現(xiàn)等[36]對90 例血栓前狀態(tài)所致RSA患者進行研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血方藥聯(lián)合低分子肝素治療早期復發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)可顯著改善患者的血栓前狀態(tài)，提高保胎成功率?？梢娍鼓齽┞?lián)合補腎活血中藥治療PTS 所致的RSA，可明顯改善患者臨床指標，提高保胎成功率，值得進一步在臨床研究推廣。

3 結(jié)語

綜上所述，PTS 導致的復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病率高，嚴重損害患者的身心健康，是目前生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的熱點與難點?，F(xiàn)代學對PTS 所致的RSA的發(fā)病機制有待進一步研究。中醫(yī)學認為該病病機為腎、脾、肝臟腑功能失調(diào)導致氣血瘀滯、沖任失養(yǎng)、胎元不固。通過辨證施治對腎-天癸-沖任-胞宮軸進行調(diào)整，佐以疏肝理氣、健脾和血，最終胞胎健固。并且和單純給予西藥相對比，中醫(yī)藥參與的治療效果在遠期觀察中更好，中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學，其優(yōu)勢正在逐漸體現(xiàn)，今后應加強該病的中醫(yī)辨證論治系統(tǒng)和規(guī)范化研究，以進一步提高臨床療效。