湯平平

南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院，天津 300071

手性是指物體與其鏡像不能重疊的現(xiàn)象，如同人的左右手。構(gòu)成生命體的基本物質(zhì)如蛋白質(zhì)、DNA、糖等都具有手性，所以能夠識(shí)別客體手性分子的對(duì)映異構(gòu)體，這是手性化合物對(duì)映異構(gòu)體具有不同生理活性的根本原因[1]。

手性直接關(guān)系到藥物的藥理作用，由于藥物和其受體之間的這種立體選擇性作用，使得藥物的一對(duì)對(duì)映體不論是在作用性質(zhì)還是作用強(qiáng)度上都會(huì)有差別。在20世紀(jì)60年代，歐洲曾以消旋體的反應(yīng)停(Thalidomide)作為抗妊娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜劑，一些妊娠婦女服用此藥后，出現(xiàn)多例畸變胎兒。后經(jīng)研究證實(shí)(R)-構(gòu)型才真正起鎮(zhèn)靜作用，而(S)-構(gòu)型則有強(qiáng)致畸作用。因此，通過不對(duì)稱合成的方法高效獲得具有手性的化合物，對(duì)于醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細(xì)化工等領(lǐng)域都有重要的意義[2]。

不對(duì)稱催化方法(asymmetric catalysis)，是通過使用手性催化劑來實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成反應(yīng)的方法，一般指利用手性金屬配合物作為手性模板控制反應(yīng)物的對(duì)映面，將大量前手性底物選擇性地轉(zhuǎn)化成特定構(gòu)型的產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)手性放大和手性增殖。簡單地說，就是通過使用催化劑量級(jí)的手性原始物質(zhì)來立體選擇性地生產(chǎn)大量手性特征的產(chǎn)物。它的反應(yīng)條件溫和，立體選擇性好，(R)-異構(gòu)體或(S)-異構(gòu)體同樣易于生產(chǎn)，且潛手性底物來源廣泛，對(duì)于生產(chǎn)大量手性化合物來講是最經(jīng)濟(jì)和最實(shí)用的技術(shù)。2001年、2021年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)兩次授予給從事“不對(duì)稱有機(jī)催化發(fā)展”相關(guān)科學(xué)家[3-5]。

1 出題依據(jù)

不對(duì)稱催化是南開大學(xué)化學(xué)學(xué)科的重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一，在周其林院士的帶領(lǐng)下，該團(tuán)隊(duì)經(jīng)過20年探索，發(fā)現(xiàn)了一類全新的手性螺環(huán)配體骨架結(jié)構(gòu)[6]。在此基礎(chǔ)上，發(fā)展了一系列手性螺環(huán)催化劑，這些手性螺環(huán)催化劑具有廣譜性，在許多不對(duì)稱催化反應(yīng)中都表現(xiàn)出優(yōu)于其他手性催化劑的催化活性和對(duì)映選擇性[7]。比如在酮化合物的不對(duì)稱氫化中，手性螺環(huán)銥催化劑的催化轉(zhuǎn)化數(shù)達(dá)到了455萬[8]，是目前“最高效的手性分子催化劑”。周其林教授團(tuán)隊(duì)獲得2019年度唯一國家自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，相關(guān)的研究成果發(fā)表在Science、Nat. Catal.、JACS、Angew. Chem.、Chem. Sci.、CCS Chem.等頂級(jí)期刊上，受到學(xué)界的廣泛關(guān)注。

第54屆國際化學(xué)奧林匹克試題中第8題中[9]，我們以周其林院士發(fā)展的手性螺環(huán)催化劑Ir-SpiroPAP為主要內(nèi)容，逐次展開，考查了手性螺環(huán)配體SpiroPAP的合成路線，手性螺環(huán)催化劑Ir-SpiroPAP的制備以及手性螺環(huán)催化劑在合成中的應(yīng)用。

2 題目及解析

手性化合物對(duì)人類健康至關(guān)重要，例如，目前臨床使用的藥物有50%以上是手性分子的單一對(duì)映體。然而，合成富含對(duì)映體形式的手性分子仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。南開大學(xué)周其林教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一系列高活性的手性螺旋催化劑，將不對(duì)稱合成的效率提高到一個(gè)新的高度，在醫(yī)藥行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。這些催化劑催化獲得的手性化合物的ee可達(dá)99.9%，催化劑用量可降至0.00002 mol% (摩爾百分比)[8]。該系列研究成果獲得2019年中國國家自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。圖1示出一種基于過渡金屬銥的手性螺環(huán)催化劑及其在酮的不對(duì)稱催化氫化中的應(yīng)用。

圖1 手性螺環(huán)金屬銥催化劑及其在酮的不對(duì)稱催化氫化中的應(yīng)用(Ar = 3,5-(tBu)2C6H3)

2.1 手性配體SpiroPAP的合成

2.1.1 題目

手性配體SpiroPAP的合成路線如圖2所示[10]。

圖2 手性螺環(huán)配體SpiroPAP (+)-9的合成

8-1 (16分) 請(qǐng)畫出化合物1，2，4，5的結(jié)構(gòu)式(不考慮立體化學(xué)構(gòu)型)。

8-2 (2分) 在下列試劑中，哪種試劑A不能用于化合物8到9的轉(zhuǎn)化？

(a) NaBH(OAc)3；(b) NaBH3CN；(c) NH2NH2, NaOH；(d) NaBH4

外消旋螺環(huán)化合物6與(-)-氯甲酸薄荷酯(10)反應(yīng)生成柱層析可分離的化合物11a和11b，再經(jīng)肼解得到光學(xué)純的(+)-6和(-)-6，如圖3所示。

圖3 外消旋螺環(huán)化合物6的動(dòng)力學(xué)拆分

8-3 (2分) 以下說法正確的是。

(a) 化合物11a和11b是一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體

(b) 化合物11a和11b是一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體

(c) 化合物11a和11b是一對(duì)順反異構(gòu)體

(d) 化合物11a和11b是一對(duì)構(gòu)象異構(gòu)體

2.1.2 答案與解析

這一部分主要涉及手性螺環(huán)配體SpiroPAP的合成路線。本題為經(jīng)典的有機(jī)化學(xué)推斷題，根據(jù)反應(yīng)條件推測合成過程中缺失結(jié)構(gòu)或者填寫所需條件。而該類型的題目我們?cè)谟袡C(jī)的預(yù)備題第13題中也有體現(xiàn)。本題給出的合成路線中，從間甲氧基苯甲醛出發(fā)，在堿性條件NaOH下，與0.5當(dāng)量的丙酮發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)，由于分子式已經(jīng)給出，因此可以很方便地判斷出得到了不飽和酮化合物1，接著在Raney Ni的催化下利用H2將不飽和雙鍵氫化，生成化合物2，再在Br2和吡啶的條件下在芳環(huán)上引入兩個(gè)Br原子，得到化合物3。從3的結(jié)構(gòu)逆推也能驗(yàn)證1和2的結(jié)構(gòu)?；衔?在TiCl4的條件下發(fā)生傅氏?；磻?yīng)，生成螺環(huán)化合物4，緊接著在nBuLi的條件下發(fā)生鋰溴交換，隨后在EtOH的條件下水解得到化合物5，再在BBr3的條件下脫除甲基得到消旋的螺環(huán)配體(±)-6。

8-1小題的答案為：

經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化得到化合物8，隨后考察了一個(gè)還原胺化的條件A，得到化合物9，從8-2的選項(xiàng)中我們不難發(fā)現(xiàn)a、b、d都可以實(shí)現(xiàn)還原胺化反應(yīng)，因此8-2的答案為c。

其中，光學(xué)純的手性螺環(huán)配體6，需要通過對(duì)消旋的螺環(huán)配體(±)-6進(jìn)行拆分才能得到。通過與手性化合物10反應(yīng)，得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體11a和11b (8-3的答案為b)，通過柱層析純化分離后再肼解得到光學(xué)純的手性螺環(huán)配體(+)-6和(-)-6。這里主要考查學(xué)生對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體概念的理解。

2.2 手性配體和Ir-SpiroPAP的制備、性質(zhì)和應(yīng)用

2.2.1 題目

用SpiroPAP與[Ir(cod)Cl]2(cod為環(huán)己烷-1,5-二烯)在甲醇中與氫氣反應(yīng)制備Ir-SpiroPAP，如圖4所示。

圖4 催化劑Ir-SpiroPAP的制備(Ar = 3,5-(tBu)2C6H3)

8-4 (2分) 請(qǐng)寫出催化劑Ir-SpiroPAP中Ir的氧化態(tài)。

8-5 (2分) 請(qǐng)寫出催化劑Ir-SpiroPAP中Ir的d軌道價(jià)電子數(shù)。

在二萜類化合物Mulinane (22)全合成中，采用手性螺旋催化劑Ir-SpiroPAP催化的不對(duì)稱反應(yīng)，如圖5所示[11]。

圖5 手性螺環(huán)催化劑Ir-SpiroPAP在二萜類化合物Mulinane (22)全合成中的應(yīng)用(Ar = 3,5-(tBu)2C6H3)

8-6 (8分) 請(qǐng)畫出化合物15和16的結(jié)構(gòu)式，包括其立體構(gòu)型。

8-7 (2分) 從以下試劑中，選擇出最佳條件B。

(a) MeLi/CeCl3；(b) MeLi/CuI；(c) MePh3P+I-,nBuLi；(d) Me3S+I-, NaH

8-8 (2分) 從以下試劑中，選擇出最佳條件C。

(a) MeLi/CeCl3；(b) MeLi/CuI；(c) MePh3P+I-,nBuLi；(d) Me3S+I-, NaH

2.2.2 答案與解析

這一部分主要涉及手性螺環(huán)催化劑Ir-SpiroPAP的制備、性質(zhì)與應(yīng)用。首先考查學(xué)生對(duì)于絡(luò)合物中Ir金屬的氧化態(tài)和外層d軌道價(jià)電子的認(rèn)知。從Ir-SpiroPAP結(jié)構(gòu)中我們不難發(fā)現(xiàn)，Ir與六個(gè)配位原子結(jié)合，其中三個(gè)是電中性的，分別是兩個(gè)N原子和一個(gè)P原子，而另外的三個(gè)分別是Cl-離子和兩個(gè)H-離子，因此Ir的氧化態(tài)為+3，考慮到基態(tài)Ir原子的價(jià)層電子組態(tài)為5d76s2，失去3個(gè)電子后，Ir3+外層d軌道價(jià)電子為6。

8-4小題的答案為：+3；8-5小題的答案為：6。

隨后是考查手性螺環(huán)催化劑Ir-SpiroPAP在Mulinane型二萜天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用。本題仍為經(jīng)典的有機(jī)化學(xué)推斷題，根據(jù)反應(yīng)條件推測合成過程中缺失結(jié)構(gòu)或者填寫所需條件。依據(jù)所給出的合成路線，從化合物12出發(fā)，在手性螺環(huán)催化劑Ir-SpiroPAP的不對(duì)稱催化氫化下，可以以高產(chǎn)率、高ee值一步構(gòu)建三個(gè)連續(xù)手性中心，得到化合物13，隨后在PCC (氯鉻酸吡啶，Pyridinium Chlorochromate)的條件下將羥基氧化成羰基，獲得化合物14，緊接著在堿性條件下，化合物14與烷基碘代物發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到化合物15。這里需要注意的是新生成的手性中心的判斷，因?yàn)榉肿又挟惐浅嫔系模捎诿嫦驴臻g位阻較小，生成的烯醇負(fù)離子面下進(jìn)攻烷基碘代物，因此引入的烷基是朝面下的結(jié)構(gòu)，該手性中心也可以從后面的結(jié)構(gòu)17中得到驗(yàn)證。在MsOH的作用下，化合物15發(fā)生分子內(nèi)傅氏?；森h(huán)，并消除得到化合物16，隨后在Pd/C氫化的條件下將雙鍵還原，得到化合物17。接下來在Na和NH3的條件下將苯環(huán)進(jìn)行還原，生成化合物18，接下來是發(fā)生甲基對(duì)不飽和酮的1,4-加成，這里考查的是甲基對(duì)不飽和酮發(fā)生1,4-加成的最佳條件。從8-7的選項(xiàng)中我們不難判斷在CuI/MeLi存在下，甲基對(duì)不飽和酮發(fā)生1,4-加成得到正確的產(chǎn)物19?；衔?0發(fā)生甲基對(duì)不飽和酮的1,2-加成，生成化合物21。這里考查的是甲基對(duì)不飽和酮發(fā)生1,2-加成的最佳條件。從8-8的選項(xiàng)中我們不難判斷在CeCl3/MeLi存在下，甲基對(duì)不飽和酮發(fā)生1,2-加成得到正確的產(chǎn)物21。最后經(jīng)過多步反應(yīng)得到化合物22。

8-6小題的答案為：

8-7小題的答案為b；8-8小題的答案為a。

Mulinane型二萜是1990年Rodriguez等從智利北部一種當(dāng)?shù)厝擞糜谥委熖悄虿?、支氣管炎、腸胃不適等疾病的傳統(tǒng)民間藥物傘形灌木Mulinium crassifolium中首次分離得到的。迄今為止，已分離得到的該家族成員達(dá)到30多個(gè)，生物活性測定表明其具有腸胃保護(hù)、抗瘧原蟲和抗菌等活性。2017年，南開大學(xué)周其林團(tuán)隊(duì)利用所發(fā)展的手性螺環(huán)銥催化劑Ir-SpiroPAP催化的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)(關(guān)鍵步驟)，完成了7個(gè)Mulinane型二萜和2個(gè)類似物的不對(duì)稱全合成[11]。

3 結(jié)語

周期林院士團(tuán)隊(duì)發(fā)展的手性螺環(huán)催化劑在許多不對(duì)稱催化反應(yīng)中都表現(xiàn)出優(yōu)異的催化效率和對(duì)映選擇性，成為為數(shù)不多的一類“優(yōu)勢(shì)手性骨架”。手性螺環(huán)催化劑已經(jīng)被國際同行成功應(yīng)用于150余種有機(jī)合成反應(yīng)中。國際知名制藥公司，如羅氏制藥和九州制藥等已經(jīng)將手性螺環(huán)催化劑用于Aleglitazar和Rivastigmine等手性藥物的生產(chǎn)。國際著名試劑公司Aldrich、Strem、J&K等已將這些手性螺環(huán)配體和催化劑進(jìn)行商品化生產(chǎn)和銷售。

本題結(jié)合南開大學(xué)周其林院士團(tuán)隊(duì)在手性螺環(huán)催化劑的前沿研究，考查了手性螺環(huán)配體SpiroPAP的合成路線，手性螺環(huán)催化劑Ir-SpiroPAP的制備及其在合成中的應(yīng)用。主要涉及的知識(shí)點(diǎn)包括羥醛縮合、雙鍵氫化、傅氏?；?、醚的脫保護(hù)、還原胺化反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、不飽和酮的1,2-加成，1,4-加成反應(yīng)，以及金屬絡(luò)合物中Ir金屬的氧化態(tài)和外層d軌道價(jià)電子的判斷等。該題所涉及到的大部分知識(shí)點(diǎn)，都包含在預(yù)備題聯(lián)烯以及天然產(chǎn)物全合成的題目中。