金香蘭

阿爾茨海默?。ˋD）是一種隱匿起病、持續(xù)進行性發(fā)展的神經變性病，主要特征是認知功能減退和非認知性神經精神癥狀，表現(xiàn)為記憶力、判斷力以及注意力等受損、人格異常、行為異常，日常生活和社會能力減退。AD是最常見的癡呆原因，占所有癡呆的60%～80%。在65歲以上老年人群中，AD患病率為4%～7%，在老年人致死原因中居于第5位。

引發(fā)AD的危險因素

雖然現(xiàn)在還不能完全揭示AD的發(fā)病機制，但科學家已經認識到AD的發(fā)生與許多因素相關。研究發(fā)現(xiàn)，以下危險因素雖不會直接誘發(fā)AD，但會增加患病風險。

1.年齡。年齡增長是AD已知的最大危險因素。AD不是正常衰老的表現(xiàn)，但隨著年齡的增長，每5歲使患AD的概率增加一倍。

2.陽性家族史。如果一級親屬（父母或兄弟姐妹）患有AD，則患病風險增加。有研究發(fā)現(xiàn)位于14號染色體的早老素1（PSEN1）基因、位于1號染色體上的早老素2 （PSEN2）基因和位于21號染色體上的B淀粉樣蛋白前體（APP）基因與早發(fā)型AD有關；而19號染色體上的載脂蛋白E（ApoE）基因與晚發(fā)型AD有關。

3.性別。男性和女性的患AD風險差異不明顯，但總體而言，女性患者更多，可能與女性壽命通常比男性較長，以及和閉經后激素水平的變化有關。

4.慢性病。有研究顯示，高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖等慢性病可能增加AD患病風險。糖尿病患者患AD的風險值較正常老年群體高出1倍；血脂異常通常會在患者患AD之前的10～15年出現(xiàn)，被認為是引發(fā)AD的獨立危險因素；高血壓使AD的患病率增加28.3%。

5.不良生活方式。缺乏鍛煉、吸煙或飲酒、睡眠不足、高脂飲食、久坐不動等不良生活習慣可能會增加AD患病風險。有研究顯示吸煙者患AD的風險是不吸煙者的2.72倍，重度飲酒者患AD的概率是不飲酒者的1.35倍。

6.既往頭部外傷。既往數(shù)據(jù)顯示，頭部受過嚴重創(chuàng)傷者患AD的風險更大，有頭部外傷者患AD的概率是無外傷者的3.9倍。

7.低教育水平。低教育水平（低于高中教育水平）是AD的一個危險因素。

8.唐氏綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，許多患有唐氏綜合征的人會同時罹患AD。AD的癥狀和體征在唐氏綜合征患者身上出現(xiàn)的時間往往比普通人群早10～20年。

AD的直接病因：β淀粉樣蛋白、tau蛋白、載脂蛋白等

AD是由基因、生活方式和環(huán)境因素共同作用的結果，確切病因尚未闡明。部分是由特定的基因變化引起的，如ApoE基因。研究發(fā)現(xiàn)，AD的典型組織病理學改變?yōu)槟X內的淀粉樣蛋白沉積和神經元纖維纏結。目前有多種學說試圖解釋這一改變，包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）學說、tau蛋白學說、神經血管假說等。這些病理學改變最終造成腦內的神經細胞“默默”萎縮甚至死亡，或細胞間信號傳遞出現(xiàn)異常，導致記憶、語言、執(zhí)行能力下降等認知功能障礙。目前Aβ42、tau蛋白和磷酸化tau蛋白（p-tau）等是AD中研究較多的經典生物標志物。

1.腦脊液中的淀粉樣前體蛋白（APP）是AD發(fā)生發(fā)展的一個關鍵分子，APP經β-和γ-分泌酶蛋白水解產生Aβ，Aβ最常見的亞型是Aβ40和Aβ42，其中Aβ42具有神經毒性，可誘導氧化應激，導致人體抗氧化功能改變、線粒體功能障礙、突觸可塑性下降等。血漿AB也是AD生物標志物研究的熱點，有研究發(fā)現(xiàn)AD患者外周血Aβ蛋白水平明顯低于正常人。

2.腦脊液中的tau蛋白是一種微管相關的蛋白質，生理情況下，tau蛋白可維持細胞結構和功能，tau蛋白過度磷酸化是AD發(fā)生的關鍵病理事件。從微管上脫落的過度p-tau蛋白，聚集為成對螺旋絲，并纏繞形成神經元纖維纏結。有研究證明，AD患者腦內總tau蛋白與p-tau水平均明顯升高。近年來關于血漿中tau蛋白的研究也有展開，如對人體血漿標本中的tau蛋白水平進行檢測后發(fā)現(xiàn)，AD患者、輕度認知功能障礙患者的血漿tau蛋白水平顯著升高。但由于血漿中tau蛋白含量低且特異性不高、檢測難度較大等原因，血漿tau蛋白檢測作為AD早期診斷的生物標志物推廣具有一定難度。

除了上述經典生物學標志物以外，近年來亦有不少潛力較大的存在于腦脊液中的潛在生物標志物被挖掘出來，如神經絲輕鏈（NFL）、神經顆粒素（Ng）、可溶性血小板衍生生長因子受體β（s PDCFR β）等。對這些潛在生物標志物進行研究驗證并正確應用予臨床上，對AD的診斷及治療有重要意義。

3.基因方面，ApoE基因中的ApoEε4是易感基因，與AD相關，也是輕度認知障礙向AD轉化的危險因素。ApoEε4基因雜合子攜帶者的AD患病風險增加2～4倍，而純合子攜帶者的AD患病風險更高，可以增加8～16倍。但ApoE ε4純合子及雜合子并不代表AD，僅能提示AD發(fā)病風險較高，有助于提高AD檢出率。

AD的發(fā)病機制

目前AD的發(fā)病機制尚不明確，AD患者的組織病理學檢查可見明顯的以Aβ為主要成分的斑塊和以tau蛋白為主要成分的細胞內神經原纖維纏結，所以主流學說是Aβ和tau蛋白假說。Aβ是AD診斷的關鍵性指標，其異常沉積可導致患者腦功能失調。當?shù)矸蹣忧绑w蛋白（APP）的代謝發(fā)生異常時，會在γ分泌酶的催化作用下剪切生成Aβ。2000年首次鑒定出了γ分泌酶，2020年揭示了神經炎癥調節(jié)γ分泌酶活性及其影響Aβ產生的機制，提示減少Aβ是延緩或減輕AD的關鍵。

tau蛋白假說指患者腦組織中tau蛋白過度磷酸化，聚集形成細胞內神經原纖維纏結，導致神經元變性與死亡，最終造成嚴重認知障礙。

其他比較常見的機制假說還有炎性機制、氧化應激、膽堿能假說、線粒體機制、腦血管機制等。

AD的分期與臨床表現(xiàn)

AD有三個臨床表型，即典型AD、非典型AD和混合型AD，其中典型AD是主要表型，占86%～94%。AD是一個從無癥狀、輕度認知障礙（MCI）到癡呆的連續(xù)譜。

1.無癥狀期。主要是指MCI之前的階段，常見人群：①癥狀前期的常染色體顯性遺傳突變攜帶者；②無相關癥狀，但生物標志物顯示陽性的老年人，他們有進展為MCI和AD的風險；③生物標志物陽性的個體，其與自身基線比較已有輕微的認知功能下降，且下降水平顯著高于正常老齡化個體，但尚未達到MCI診斷標準。無癥狀期CDR=0分。

2.MCI期。是正常老化過程與早期老年性癡呆之間的一種過渡階段，表現(xiàn)為輕度的記憶障礙，時空定向、圖形定向、判斷力和解決問題等能力也可能伴有輕度下降。但不影響基本日常生活。MCI期CDR=0.5分。

3.輕度癡呆期。表現(xiàn)為記憶減退，對近事遺忘突出。進行精細動作時（如寫作、畫圖或是穿衣），可能會出現(xiàn)輕微的動作不協(xié)調（失用癥）。言語少、找詞困難等?；颊咄ǔＨ阅塥毩⑼瓿稍S多事情，但是大部分需要認知功能的活動可能需要協(xié)助或是監(jiān)督。輕度癡呆期CDR=1.0分。

4.中度癡呆期。進行性認知障礙和精神行為改變，記憶問題惡化，之前仍完整的遠期記憶也受到影響。無法進行大部分日?；顒?，不能獨立生活，經常需要幫助?；颊叩恼Z言障礙逐漸變得明顯，無法想起的詞匯會用錯誤的詞匯來替換，同時也漸漸失去讀寫能力?；颊咴趫?zhí)行復雜的動作時會變得不協(xié)調，增加跌倒的風險。中度癡呆期CDR=2.0分。

5.重度癡呆期。日常生活能力受到嚴重影響，完全依賴照護者。嚴重者記憶力喪失，僅存片段的記憶；大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見錐體束征陽性，有強握、摸索和吸吮等原始反射。常可并發(fā)全身系統(tǒng)疾病，如肺部感染、泌尿系感染、壓瘡等，多因并發(fā)癥而死亡。重度癡呆期CDR=3.0分。

AD的診斷、治療和預后

1.診斷。

根據(jù)美國國家衰老研究所（NIA）和阿爾茨海默病學會（AA）制訂的AD癡呆核心臨床標準[NIA-AA標準（2011）]，AD臨床診斷首先應符合癡呆的診斷標準，并具備隱襲起病、明確的認知惡化病史和檢查證實早期的顯著認知損害。

2.治療。

（1）膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）?？稍黾油挥|間隙乙酰膽堿含量，是現(xiàn)今治療輕中度AD的一線藥物，主要包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲。應用某一ChEIs治療無效或因不良反應不能耐受時，可根據(jù)患者病情及出現(xiàn)不良反應程度，調換其他ChEIs或換作貼劑進行治療，治療過程中嚴密觀察患者可能出現(xiàn)的不良反應。ChEIs存在劑量效應關系，中重度AD患者可選用高劑量的ChEIs作為治療藥物，但應遵循低劑量開始逐漸滴定的給藥原則，并注意藥物可能出現(xiàn)的不良反應。

（2）興奮性氨基酸受體拮抗劑。鹽酸美金剛是另一類AD治療一線藥物，是FDA批準的第一個用于治療中重度癡呆的藥物。研究證明美金剛對中重度AD的認知改善有療效，聯(lián)合ChEIs治療對中重度AD患者認知、行為改善方面有協(xié)同效應，對出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，推薦美金剛與ChEIs聯(lián)合使用。

（3）精神行為癥狀的治療。非典型抗精神病藥中的奧氮平緩解AD精神和行為癥狀較突出，利培酮次之，喹硫平再次之。非典型抗精神病藥雖然可緩解AD引起的精神和行為癥狀，但都有加重認知損害等風險。因此，使用時應遵循單藥、小劑量滴定、短期原則，并監(jiān)測認知變化。此外，5-羥色胺類藥中的匹莫范色林對AD精神癥狀有短期效益。

（4）中醫(yī)藥治療。研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可改善AD患者認知功能和日常生活能力。

（5）其他藥物治療。奧拉西坦、吡拉西坦、腦活素等可作為AD患者的協(xié)同輔助治療藥物。對臨床醫(yī)生廣泛使用的尼麥角林、尼莫地平、司來吉蘭等藥物進行的薈萃分析研究顯示，沒有足夠的循證醫(yī)學證據(jù)證實上述藥物對改善AD臨床癥狀有效，但作為ChEIs、興奮性氨基酸受體拮抗劑的協(xié)同輔助用藥治療AD可能有益。

預后

AD后期多因肺部感染、泌尿系感染、壓瘡等并發(fā)癥而死亡，所以科學的護理對患者記憶恢復、行為矯正有著至關重要的作用。對長期臥床者，避免身體突出的部位長時間受壓，可在其下方墊軟枕或氣墊；對于不能自主翻身的患者，應定期翻身，防止壓瘡發(fā)生。對興奮不安患者，應有家屬陪護，以免發(fā)生意外。注意患者的飲食起居，不能進食或進食困難者給予協(xié)助或鼻飼。另外，應加強對患者的生活能力及記憶力的訓練。