曹志華，張子月，李小凱

1. 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院老年干部病房，四川 成都 610083；2. 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部一科一病區(qū)，四川 成都 610083；3. 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610083

糖尿病在臨床中有著患病率高、死亡率高、知曉率低的特點(diǎn)，目前我國(guó)糖尿病發(fā)病率逐漸增加，且糖尿病患者多數(shù)為老年患者，占比38%～50%［1］。 糖尿病患者常存在高血壓、血脂紊亂的情況，易并發(fā)心、腦血管疾病，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要因素，對(duì)患者生命健康有嚴(yán)重威脅［2］。 目前對(duì)糖尿病合并冠心病心律失常者治療重點(diǎn)在于改善心肌供血，故給予擴(kuò)血管藥物極為重要；臨床中以β 受體阻滯劑為主進(jìn)行治療，可有效阻斷過(guò)度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而延緩患者病情進(jìn)展，美托洛爾則是其中常見(jiàn)的1 種，對(duì)心肌缺血具有較好的改善作用［3］。 胺碘酮可用于治療心律失常、心衰合并心律失常，但其單獨(dú)使用效果欠佳，在臨床中常以美托洛爾聯(lián)合胺碘酮對(duì)心血管疾病患者進(jìn)行治療，尤其是冠心病出現(xiàn)心衰和心律失?？色@得較為理想的治療效果。 但有學(xué)者曾研究［4］證實(shí)，小劑量美托洛爾的治療效果最佳，然而尚有爭(zhēng)議。因而本文在以往研究的基礎(chǔ)上探討小、中、大劑量的美托洛爾聯(lián)合胺碘酮對(duì)糖尿病合并冠心病心律失?；颊哐鲃?dòng)力學(xué)指標(biāo)、心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年4月—2021年4西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的107例老年糖尿病合并冠心病心律失常患者的臨床資料，其中男66例，女41例，年齡 61～81歲，平均年齡（67.9 ±2.9）歲。 參考既往臨床實(shí)踐和臨床資料中的美托洛爾劑量，按美托洛爾不同的治療劑量分為小劑量組（12.5 mg／d 美托洛爾＋胺碘酮）（n＝38）、中劑量組（25 mg／d 美托洛爾 ＋ 胺碘酮）（n＝35）、大劑量組（50 mg／d 美托洛爾 ＋ 胺碘酮）（n＝34）。 小劑量組中男 22例，女 16例，年齡 61 ～81歲，平均（67.8 ±2.1）歲，糖尿病病程 1 ～12年，平均（6.1 ±1.3）年， NYHA： Ⅰ級(jí)6例， Ⅱ級(jí)8例， Ⅲ級(jí)24例；室性早搏21例，交界性早搏17例；平均空腹血糖（FPG）（9.2 ± 0.1） mmol／L，平均餐后 2 h 血糖（2 h PG）（13.8 ±1.2） mmol／L，平均糖化血紅蛋白（8.5 ±0.1）%，平均空腹胰島素（FIns）（14.6 ±1.2）mUl／L。中劑量組中男 21例，女 14例，年齡 61 ～80歲，平均（67.9 ±2.6）歲，糖尿病病程1～12年，平均（6.4 ±1.2）年， NYHA： Ⅰ級(jí) 4例， Ⅱ級(jí) 9例， Ⅲ級(jí) 20例，室性早搏20例，交界性早搏15例，平均 FPG（9.1 ±0.5） mmol／L，平均2 h PG（13.6 ±1.5） mmol／L，平均糖化血紅蛋白（8.6 ±0.3）%，平均 FIns（14.5 ±1.3） mUl／L；大劑量組中男 23例，女11例，年齡 61～80歲，平均（68.1 ±2.8）歲，糖尿病病程 1 ～11年，平均（5.9 ±1.7）年， NYHA： Ⅰ級(jí) 5例， Ⅱ級(jí) 110例， Ⅲ級(jí) 19例，室性早搏 18例，交界性早搏 16例，平均 FPG（9.2 ±0.3） mmol／L，平均2 h PG（13.7 ±1.6） mmol／L，平均糖化血紅蛋白（8.4 ±0.6）%，平均 FIns（14.7 ± 1.3） mUl／L。 3 組一般資料構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）糖尿病符合世界衛(wèi)生組織（WHO）［5］規(guī)定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，冠心病符合《實(shí)用心血管病學(xué)》［6］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)； （2）患者年齡＞60歲； （3）相關(guān)資料完善。 符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）相關(guān)治療藥物過(guò)敏者； （2）存在血液、免疫系統(tǒng)疾病者； （3）心、肝腎等器官嚴(yán)重疾病者； （4）治療前患者存在嚴(yán)重的心力衰竭癥狀或近期出現(xiàn)心血管事件。 具有上述任1 標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.3 方法3 組患者均進(jìn)行常規(guī)基礎(chǔ)治療，并給予低糖、低脂飲食干預(yù)。 使用二甲雙胍（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022377，規(guī)格0.25 g），500 ～1 000 mg／次， 1 次／d。 使用美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20100169， 規(guī)格： 50 mg×20 片），用法： 口服， 1 次／d ＋ 胺碘酮（廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H44021623，規(guī)格： 0.2 g）用法：口服， 100 mg／次， 1 次／d；其中美托洛爾小、中、大劑量分別為： 12.5、 25、 50 mg／d。 3 組均連續(xù)治療 12 周。治療過(guò)程中未使用其他藥物，且未出現(xiàn)冠脈PCI 等治療情況。

1.4 觀察指標(biāo)與方法（1）臨床療效：治療6 個(gè)月后評(píng)估并比較3 組臨床療效。 根據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)NYHA 制定的心功能分級(jí)［7］及 FPG、 2 h PG、血脂水平改善情況評(píng)價(jià)療效，顯效：患者心前區(qū)或胸骨后疼痛、胸悶等癥狀消失，心率穩(wěn)定在正常范圍，血糖、血脂控制良好，心功能可達(dá)Ⅰ級(jí)或心功能提高2 級(jí)；有效：患者心前區(qū)或胸骨后疼痛、胸悶等癥狀消失，心率下降趨近于正常范圍，血糖、血脂水平有所下降，心功能提高1 級(jí)，但未達(dá)到2 級(jí)；無(wú)效：患者心前區(qū)或胸骨后疼痛、胸悶等癥狀好轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)惡化，早搏及心動(dòng)過(guò)速無(wú)明顯減少，心功能惡化1 級(jí)及以上。 總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)×100%。 （2）血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)值：在患者治療前、治療后12 周、治療后6 個(gè)月使用丹麥Innocor 無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀檢測(cè)患者血漿纖維蛋白原、血漿比黏度及血細(xì)胞比容等。（3）心功能指標(biāo)值檢測(cè)：治療前、治療后12 周、治療后6 個(gè)月檢測(cè)患者心率、早搏及定 QT 間期離散度（QT-dispersion， QTd），采用超聲心電圖檢測(cè)儀［（國(guó)械注準(zhǔn)20132210081，康泰醫(yī)學(xué)系統(tǒng)（秦皇島）股份有限公司）］進(jìn)行檢測(cè)，將導(dǎo)聯(lián)連續(xù)測(cè)量3 個(gè) QT。 （4）預(yù)后：觀察隨訪期間患者是否出現(xiàn)不良心性事件，如因心力衰竭而再次入院、死亡（猝死、心性死亡等）。 （5）不良反應(yīng)：在治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行6 個(gè)月跟蹤隨訪，記錄并觀察患者隨訪期間所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如心力衰竭、低血壓、腸胃道反應(yīng)、竇性心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)阻滯等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用t檢驗(yàn)，3 組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，比較采用Fisher 檢驗(yàn)。xP＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組臨床療效比較3 組患者間臨床療效比較，大、中劑量組總有效率明顯高于小劑量組（P＜0.05），但中、大劑量組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3 組患者臨床療效比較

2.2 3 組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)值比較治療前， 3 組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療 12 周、 6 個(gè)月后， 3 組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)值均明顯降低，而小劑量組纖維蛋白原、血漿黏度、血細(xì)胞比容均明顯高于中、大劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但中、大劑量組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 2。

表2 3 組患者血流動(dòng)力學(xué)比較（ ）

表2 3 組患者血流動(dòng)力學(xué)比較（ ）

注： 與小劑量組同時(shí)間點(diǎn)比較， *P ＜0.05；與同組治療前比較， ＃P ＜0.05。

纖維蛋白原（g／L） 血漿比黏度（mPa·s） 血細(xì)胞比容（%）組別治療前 治療12 周 治療6 個(gè)月 治療前 治療12 周 治療6 個(gè)月 治療前 治療12 周 治療6 個(gè)月小劑量組（n ＝38） 386.2 ±0.1 381.3 ±0.5＃ 344.0 ±0.1＃ 3.8 ±1.2 2.7 ±0.9＃ 1.9 ±0.5＃ 54.6 ±1.2 49.0 ±1.2＃ 43.1 ±1.0＃中劑量組 （n ＝35） 386.1 ±0.5 341.0 ±0.6＃* 306.4 ±0.3＃* 3.6 ±1.5 2.0 ±0.6＃* 1.2 ±0.3＃* 54.5 ±1.3 46.8 ±1.1＃* 35.7 ±0.9＃*大劑量組 （n ＝34） 386.2 ±0.3 342.8 ±0.8＃* 308.7 ±0.2＃* 3.7 ±1.6 2.5 ±0.9＃* 1.3 ±0.5＃* 54.7 ±1.3 48.2 ±1.2＃* 40.6 ±0.8＃*F 1.03 36 396.18 357 737.92 0.18 7.06 32.63 0.22 32.86 621.11 P 0.359 ＜0.001 ＜0.001 0.838 0.001 ＜0.001 0.806 ＜0.001 ＜0.001

2.3 3 組心功能指標(biāo)值比較治療前，3 組心功能指標(biāo)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，大劑量組心率、 QTd、早搏均明顯低于中、小劑量組（P＜0.05），但中、大劑量組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 3。

表3 3 組患者心功能指標(biāo)值（ ）

表3 3 組患者心功能指標(biāo)值（ ）

注： 與小劑量組比較， *P ＜0.05；與同組治療前比較， ＃P ＜0.05。

心率（次／min） QTd（ms） 早搏（次）組別治療前 治療12 周 治療6 個(gè)月 治療前 治療12 周 治療6 個(gè)月 治療前 治療12 周后 治療6 個(gè)月小劑量組 （n ＝38） 99.4 ±9.2 86.2 ±7.5＃ 84.2 ±6.3＃ 61.5 ±16.8 48.9 ±16.7＃ 45.3 ±15.7＃ 1 005.7 ±121.3 213.9 ±56.4＃ 198.6 ±51.2＃中劑量組 （n ＝35） 98.8 ±9.3 77.5 ±6.8*＃ 70.1 ±5.4*＃ 60.9 ±16.7 42.1 ±14.0*＃ 40.2 ±13.1*＃ 1 036.5 ±121.0 168.2 ±42.0*＃ 160.8 ±40.2*＃大劑量組 （n ＝34） 99.0 ±8.9 74.1 ±6.4*＃ 63.0 ±5.1*＃ 61.2 ±16.4 40.5 ±13.6*＃ 37.2 ±12.5*＃ 1 151.6 ±121.4 142.1 ±40.5*＃ 138.6 ±38.5*＃F 0.04 29.48 132.55 0.01 3.26 3.13 1.35 21.43 17.23 P 0.961 ＜0.001 ＜0.001 0.988 0 .042 0.047 0.263 ＜0.001 ＜0.001

2.4 3 組預(yù)后比較隨訪期間死亡4例，其中猝死1例，發(fā)生在小劑量組；心性死亡3例，小劑量組2例，中劑量組1例。 因心力衰竭而再次入院6例，其中小劑量組3例，中劑量組2例，大劑量組1例。 3 組心性事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.533，P＝0.170）。

2.5 3 組不良反應(yīng)比較大劑量組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于小、中劑量組（P＜0.05），但小、中劑量組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 4。

表4 3 組不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

胺碘酮屬于苯并呋喃類衍生物，是β 腎上腺素受體阻滯劑，其通過(guò)延長(zhǎng)K＋來(lái)阻斷心肌各個(gè)部位的有效不應(yīng)期以及動(dòng)作點(diǎn)位，對(duì)竇房結(jié)自理性消除則反激動(dòng)有抑制作用，進(jìn)而在心房顫動(dòng)及心律控制中有良好的應(yīng)用效果［8］。 近年來(lái)臨床藥理研究證實(shí)，使用胺碘酮治療冠心病合并心律失常者可不影響患者室內(nèi)傳導(dǎo)，具有頻率依賴性，對(duì)扭轉(zhuǎn)型室速作用極小，不會(huì)加重患者心衰［9］。 但在治療過(guò)程中需要使用心電圖檢測(cè)，以便于劑量調(diào)整，保證治療的安全性。 有研究提出，糖尿病合并冠心病心律失常患者應(yīng)用胺碘酮聯(lián)合美托洛爾，可有效改善血壓、心率等［10］。 美托洛爾則屬于Ⅱ類抗心律失常藥物，對(duì)于心臟具有選擇作用，可阻斷腎上腺素受體，減少交感神經(jīng)活性，調(diào)動(dòng)迷走神經(jīng)興奮張力，降低竇性、異位興奮灶的自律性，刺激抗兒茶酚胺過(guò)度釋放，從而減輕心率，同時(shí)美托洛爾具有一定膜穩(wěn)定性，縮短動(dòng)作電位有效不應(yīng)期和時(shí)程，減輕房室傳導(dǎo)，從而降低心率［11-12］。 此外，美托洛爾還可使交感神經(jīng)活性降低，降低心肌耗氧量，改善患者心肌缺血癥狀［13］。 有研究14］顯示，美托洛爾 ＋ 胺碘酮治療冠心病，相比胺碘酮單獨(dú)使用可獲得更好的治療效果。 但是美托洛爾的使用量仍無(wú)確切的標(biāo)準(zhǔn)。

在本研究中發(fā)現(xiàn)，相比小劑量組，中劑量與大劑量組治療糖尿病合并冠心病心律失常臨床療效更好，分別為85.71%、 94.12%，提示以25 mg／d 或50 mg／d的美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療糖尿病合并冠心病心律失常效果更佳，與以往研究結(jié)果相符［15］。 針對(duì)冠心病合并心律失常患者會(huì)引發(fā)心肌供血不足，會(huì)使器官缺血、缺氧發(fā)生變化，從而增加腎臟促紅細(xì)胞生成素，最終使血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定［16-17］。 血細(xì)胞比容作為影響血液黏度的重要因素，其濃度越高，血液黏度越大，會(huì)進(jìn)一步影響心血管的有效灌注，是心肌缺氧、缺血。 治療12 周、6 個(gè)月后各指標(biāo)值均明顯降低，而小劑量組治療后維蛋白原、血漿黏度、血細(xì)胞比容均明顯高于中、大劑量組，但中、大劑量組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明美托洛爾聯(lián)合胺碘酮可改善血流動(dòng)力學(xué)變化，但中、大劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療糖尿病合并冠心病心律失?？刂蒲鲃?dòng)力學(xué)作用更好。 研究認(rèn)為美托洛爾在達(dá)到最大耐受劑量的前提下，高劑量與低劑量相比，前者更能改善心功能，且對(duì)不良事件的發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)用美托洛爾應(yīng)盡可能達(dá)到最大劑量或最大耐受劑量，從而改善心功能［18］。 本研究在心功能比較中，中、大劑量組患者心功能改善情況也明顯優(yōu)于小劑量組，與以往研究結(jié)果相符［19］，提示劑量增加后可進(jìn)一步改善患者心功能。 但在3 組不良反應(yīng)比較中可知，大劑量組不良反應(yīng)明顯增加，高于中和小劑量組，提示劑量增加雖然可進(jìn)一步提高治療效果，但不良反應(yīng)也隨之增加，建議在臨床中根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整劑量［20］。

綜上所述，相比小劑量美托洛爾，中、大劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療糖尿病合并冠心病心律失常治療效果更佳，可有效穩(wěn)定患者血流動(dòng)力學(xué)，改善患者心功能，但中劑量與大劑量美托洛爾，前者安全性更佳。 本研究通過(guò)分析不同劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮對(duì)糖尿病合并冠心病心律失常的臨床療效，為臨床診療方案選擇提供了理論參考依據(jù)，但由于樣本量偏小，還需要大樣本、前瞻性、綜合對(duì)照的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估此治療方案的臨床應(yīng)用價(jià)值。