劉西芳 ，戴立英 ，趙鈺瑋

1 安徽醫(yī)科大學附屬省兒童醫(yī)院新生兒科，合肥 230000；2 安徽省立醫(yī)院渦陽分院新生兒科

先天性腎上腺皮質增生癥（CAH）是一種常染色體隱性遺傳病。由于腎上腺皮質激素合成過程中所必須的酶存在不同程度的缺乏，導致皮質醇缺乏、醛固酮減少及雄激素過多。該病臨床上較為少見，在國際上的發(fā)病率1∶20 000～1∶10 000，且因種族、城市和地理區(qū)域不同而各異。亞洲嬰兒和白種人嬰兒CAH的發(fā)病率較高，分別約為1/15 250和1/15 610，非洲嬰兒的發(fā)病率較低，約為1/24 840［1］。隨著足底血篩查的推廣，該病診斷的年齡逐漸提前。但足底血篩查結果普遍在孩子足月后明確，而在新生兒期出現(xiàn)上述部分臨床表現(xiàn)就診時容易誤診為感染、消化系統(tǒng)疾病等而延誤病情。本文回顧性分析43例CAH 患兒的臨床資料，并總結其診斷方法，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認識，避免延誤治療。

1 資料分析

收集2015年1月—2021年4月安徽省兒童醫(yī)院新生兒科收治的CAH患兒43例，男32例，女11例；4例患兒社會性別為男性，生物學染色體顯示為46，XX；有15 例（34.88%）因納差、嘔吐就診，入院后實際有25例（58.14%）出現(xiàn)上述消化道癥狀，其中6例伴有腹瀉、4 例出現(xiàn)腎上腺危象需要搶救；因皮膚色素沉著就診的有3 例（6.98%），而查體發(fā)現(xiàn)有33 例（76.74%）患兒出現(xiàn)皮膚色素沉著，色素沉著的部位主要表現(xiàn)在乳暈、陰囊、腋下、口唇等皮膚皺褶處；有3 例（6.98%）患兒因外生殖器畸形就診，而實際有7例（16.28%）患兒存在兩性畸形。

化驗室檢查：血鉀（7.14 ± 1.03）mmol/L，血鈉（122.78 ± 3.24）mmol/L，17- 羥 孕 酮 263.01（178.23，320.02）nmol/L，總睪酮（nmol/L）34.32（25.23，65.23），促 腎 上 腺 皮 質 激 素（ACTH）（163.34 ± 45.56）pmol/L，皮質醇（24.34 ± 3.56）nmol/L。影像學檢查：出現(xiàn)腎上腺增生14 例（32.56%）。根據(jù)《諸福棠實用兒科學》及《實用新生兒學》的研究資料，CAH 的臨床診斷標準：①臨床表現(xiàn)：患兒出現(xiàn)外生殖器模糊不清，女性外生殖器男性化，男性陰莖增大或尿道下裂，皮膚有色素沉著，有嘔吐、納差、腹瀉、體重不增等失鹽癥狀。②輔助檢查：血17-羥孕酮明顯升高，皮質醇正常、偏低或明顯升高，總睪酮升高，醛固酮增高或降低，ACTH 明顯升高，高鉀低鈉、酸中毒。③有CAH 家族史的患兒。腎上腺危象（AC）主要表現(xiàn)為：①發(fā)熱。②消化道癥狀：納差、惡心、嘔吐、腹瀉。③神經系統(tǒng)癥狀：嗜睡、煩躁不安甚至昏迷。④循環(huán)系統(tǒng)癥狀：心率增快、脫水、低血壓甚至休克等。43 例根據(jù)臨床表現(xiàn)及化驗室檢查均診斷為CAH；11 例進行基因檢測患兒中，基因檢測分型為腎上腺腦白質發(fā)育不良1 例、XP21綜合征1例、CYP21A2型9例。

患兒給予糖皮質激素替代治療：采用氫化可的松治療，用量 10～20 mg/（m2·d），分 2～3 次服用。出現(xiàn)感染、外傷等應激情況時需增加糖皮質激素劑量至上述劑量的2～3 倍。有明顯低鈉高鉀癥狀的患兒除使用糖皮質激素治療外，還需加用鹽皮質激素聯(lián)合治療，如9α-氟氫可的松，推薦劑量為0.05～0.1 mg/d，失鹽不易糾正的患兒應加大劑量至0.2～0.3 mg/d。4 例出現(xiàn)腎上腺危象患兒需行腎上腺危象的處理，即糾正水電解質紊亂及酸堿平衡，口服0.05～0.1 mg/d的9α-氟氫可的松，并分3次口服100～200 mg/（m2·d）氫化可的松；同時需監(jiān)測血電解質水平予對癥處理。43例患兒中，41例患兒均好轉出院，2 例因腎上腺危象死亡（其中腎上腺危象合并嚴重敗血癥1例）。

2 討論

CAH 是一系列常染色體隱性遺傳病，通過破壞腎上腺類固醇的生成而致病，引起皮質醇缺乏、醛固酮減少及雄激素過多。CAH 最多見的形式是21-羥化酶缺乏，占90%～95%。21-羥化酶可催化17-羥孕酮轉化為11-去氧皮質醇，該酶缺乏導致17-OHP堆積，故17-OHP 明顯升高是診斷CAH 的可靠依據(jù)。21-羥化酶缺乏的主要發(fā)生機制是位于6p21.3 的基因CYP21A2 的缺失和轉換，其中基因轉換約占90%，主要是CYP21A2（真基因）與CYP21A1（假基因）之間的轉換，兩者基因同源性高達95%［2］?；蛲蛔兊奈稽c及片段的長短決定了21-羥化酶缺乏的程度，進而表現(xiàn)出臨床癥狀的不同，故21-羥化酶缺乏又可分為完全型和非完全型［3-5］。完全型表現(xiàn)形式一般為嘔吐、納差、腹瀉，伴有高鉀低鈉的水電解質紊亂及酸中毒，嚴重者可出現(xiàn)脫水、低血容量、休克等腎上腺危象而危及生命；非完全型時酶的功能保持在一定水平，醛固酮的產生足以達到保鈉排鉀維持水電解質穩(wěn)定的水平，皮質醇較正常減少［6］。CAH 屬常染色體隱性遺傳病，男女發(fā)病概率理應相等。本研究顯示，男性發(fā)病率明顯高于女性，與《實用新生兒學》研究資料相符。這種現(xiàn)象可能與生物學性別為女性的患兒因外生殖器畸形而在就診時被統(tǒng)計為男性有關。本研究還顯示，25 例患兒主要表現(xiàn)為納差、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱及脫水，其中有4例出現(xiàn)腎上腺危象。當21-羥化酶完全缺乏時，皮質醇與醛固酮均分泌不足，當皮質醇分泌不足時胃蛋白酶與胃酸分泌減少，出現(xiàn)消化道癥狀，與本研究相符［7］；醛固酮促進遠端腎小管保鈉保水排鉀，當醛固酮分泌不足時，即會出現(xiàn)水電解質紊亂，而實際上醛固酮的統(tǒng)計結果則與理論相悖，32例（74.42%）高于正常水平，僅僅有3 例（6.98%）低于正常水平，這與統(tǒng)計出的化驗室檢查結果高鉀、低鈉不符，考慮與樣本年齡小，可能出現(xiàn)生理性醛固酮抵抗，及存在消化道失水致低血容量有關，故醛固酮水平對樣本處在新生兒期及存在低血容量時參考價值不大［8］。7 例外陰畸形患兒中，有6例陰蒂肥大，1例尿道下裂，且均無其他臨床癥狀，當皮質醇分泌不足時，負反饋作用使垂體分泌過多的ACTH，導致腎上腺皮質增生并產生過多的雄激素，致女性患兒陰蒂肥大、男性患兒陰莖過長。有33 例CAH 患兒有不同程度的皮膚色素沉著，而因皮膚色素沉著就診的患兒僅有6.98%，可見患兒僅有色素沉著而無其他臨床癥狀的CAH 極易被漏診，從而可能延誤治療。ACTH 與黑色細胞刺激素（MSH）有7 個相同的氨基酸鏈，糖皮質激素分泌減少，使機體對黑色素細胞刺激素和ACTH 分泌的負反饋作用減弱，ACTH 伴隨著黑色素細胞刺激素分泌的增加而過度分泌，導致皮膚黏膜色素沉著，以乳暈、腋下、陰囊、口唇為著［9-10］。當臨床出現(xiàn)外陰畸形、皮膚色素沉著時，應考慮CAH 可能，染色體核型分析可確定患兒的生物學性別。

CAH 能早期診斷，預后較佳。部分患兒癥狀不明顯，易被漏診誤診，導致患兒出現(xiàn)腎上腺危象危及生命。女性患兒的男性行為、性關系、生育、身高等對其生理及心理造成巨大影響。故當臨床上出現(xiàn)消化道癥狀伴隨水電解質紊亂（高鉀低鈉、酸中毒）、皮膚有色素沉著、外生殖器模糊等表現(xiàn)時，均應考慮該??；結合17-羥孕酮、總睪酮、ACTH、皮質醇、醛固酮及基因檢測等相關檢查，可明確診斷此病。本研究顯示，32 例患兒根據(jù)臨床表現(xiàn)及化驗室檢查結果均考慮21 羥化酶缺乏導致的CAH?；驒z測能進一步明確診斷及分型，可以協(xié)助臨床治療及判斷預后，對患兒父母再生育進行遺傳咨詢及指導，也為CAH患者產前診斷提供有力依據(jù)，產前診斷與及時的皮質激素干預，為維持妊娠和胎兒的正常發(fā)育提供保障［11-12］。本組資料中有11 例完善基因檢測，其中9例患兒基因均為CYP21A2，其余2 例誤診，1 例腎上腺腦白質發(fā)育不良及1 例XP21 綜合征患兒被誤診為CAH，至基因檢測結果歸來才明確診斷，及時告知家長得到積極救治；這兩例病例采取CAH 治療措施臨床上有一定療效，但后者臨床表型更復雜。

CAH 的治療主要依賴糖皮質激素與鹽皮質激素的替代治療，預防及控制腎上腺危象的發(fā)生，同時抑制ACTH 的產生，降低雄激素水平，避免性早熟，以達到遺傳身高［13-14］。CAH 首選的糖皮質激素是氫化可的松，其生長抑制作用是現(xiàn)有糖皮質激素中最低的，潴鈉作用較輕，且半衰期短［15-16］。頑固性低鈉血癥患兒飲食中需長期補充氯化鈉。而替代和抑制激素之間的平衡點，需要臨床醫(yī)生在工作中不斷的摸索。43 例CAH 中，有2 例因腎上腺危象死亡（其中1例腎上腺危象合并嚴重敗血癥），余41例均好轉出院，出院后至我院內分泌科追蹤隨訪。出生后1周的CAH 患兒已有發(fā)生腎上腺危象可能，早期診斷可減少AC 發(fā)生［17］。目前，多數(shù)地區(qū)已實行新生兒CAH 足底血篩查，可減少CAH 患兒因無特殊臨床表現(xiàn)而易誤診和漏診的發(fā)生率［18-19］。新生兒CAH篩查對21-OHD 的診斷率較高，而其他類型的CAH 難以通過篩查發(fā)現(xiàn)。本研究有5例患兒因出生后足底血篩查發(fā)現(xiàn)異常，僅占CAH 總數(shù)的11.63%，這可能與部分患兒因其他癥狀提前就診有關，也可能與患兒或患兒母親因某種原因而采用易導致篩查假陰性的糖皮質激素治療有關［20］。

總之，CAH 的臨床特征是皮膚有色素沉著、納差和（或）嘔吐合并電解質紊亂、外陰畸形等，診斷需完善17-羥孕酮、總睪酮、ACTH、皮質醇、醛固酮及基因檢測等相關檢查，進一步明確分型需行基因檢測。