曾戴情，王紹娟

1 遵義醫(yī)科大學珠海校區(qū)研究生院，廣東珠海 519000；2 深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

佩吉特病是發(fā)生在乳頭、乳暈的濕疹樣病變，在乳腺外如肛周、腋窩、外陰等處亦可發(fā)病，統(tǒng)稱為乳腺外佩吉特?。‥MPD）。發(fā)生在外陰的佩吉特病稱為外陰佩吉特?。╒PD），1901 年由Dubreuilh 首次報道，約占乳房外佩吉特病的5.7%［1］，好發(fā)于絕經(jīng)后女性，其病因尚不明確。VPD 主要臨床癥狀為外陰皮膚瘙癢、燒灼感和（或）疼痛，也可有觸痛、感覺缺失和排尿困難，也有少部分人沒有任何臨床癥狀，不易引起重視，因此容易被誤診，得不到及時的診斷及治療，病理學可幫助鑒別診斷。婦科檢查時常發(fā)現(xiàn)外陰病灶高出皮膚，局部皮膚增厚及皮膚表面脫屑，常伴有類似白斑樣色素減退等臨床體征［2］。手術治療仍是首選，藥物、光動力等治療，也可在一定程度上提高患者的生存年限、控制疾病進展。當VPD 侵入真皮層后可快速惡變甚至伴遠處轉(zhuǎn)移，即使手術治療后復發(fā)率仍高［3］?，F(xiàn)就VPD 的病因、分類及診治方法研究進展情況綜述如下。

1 VPD的病因與分類

1.1 病因 VPD 病因尚未完全闡明，目前較被認可的假設有兩種。一種假設是外陰佩吉特細胞起源于沒有附屬器結構的糖基化黏膜，比如陰唇間溝（大陰唇和小陰唇之間）、會陰或肛周區(qū)域的乳腺樣腺體［4］，這類假設理論在晚期VPD的病例中得到支持。另一種假設為Toker 細胞（細胞角蛋白7e 陽性透明細胞）是乳腺和EMPD 的前體，其可促進VPD 的發(fā)展［5-6］。也有研究［7］顯示，F(xiàn)OXA1 基因的高表達可能會促進VPD 的發(fā)展，有學者分析了59 例EMPD（包括VPD）與21 例正常皮膚組織，表明FOXA1 基因在EMPD 出現(xiàn)高表達，且當FOXA1-雌激素受體和FOXA1-雄激素受體出現(xiàn)共表達現(xiàn)象時，可激活類固酮受體及核受體信號通路，促進VPD發(fā)展。

1.2 分類 目前，將VPD 通過兩種不同的方法進行分類，通過疾病的分類可將VPD 進行歸納總結，為后續(xù)治療提供幫助。

1.2.1 VPD 的分類 根據(jù)是否存在浸潤可將VPD分為上皮內(nèi)（非浸潤性）及浸潤性VPD。根據(jù)組織細胞學來源可分為原發(fā)性病變及繼發(fā)性病變兩大類，原發(fā)性病變（即Ⅰ型）是指腫瘤來源于外陰上皮內(nèi)皮膚，也是最常見的分型（原發(fā)性病變又依據(jù)佩吉特細胞浸潤程度分為表皮型、真皮型、累及皮膚附屬器及腺體的腺癌型）；繼發(fā)性病變是指非外陰上皮皮膚腫瘤擴散引起，由周圍器官如泌尿系統(tǒng)、消化道等擴散而來（繼發(fā)性病變又分為原發(fā)肛門直腸腫瘤、原發(fā)尿道上皮腫瘤和其他部位腫瘤）。利用免疫組化染色可幫助區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性VPD，原發(fā)性VPD中表達癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白-7（CK-7）及巨囊性病液體蛋白-15；原發(fā)尿道上皮腫瘤中細胞角蛋白-20（CK-20）、CK-7、CEA 常表現(xiàn)為陽性；而原發(fā)肛門直腸腫瘤中常常會表達CK-20、CEA和粘蛋白2。

1.2.2 VPD 腺體分類 2014 年 WHO 女性生殖器官腫瘤分類（第4 版），對于是否應將非皮膚EMPD視為VPD 的一種形式提出質(zhì)疑，并將VPD 通過腺體的不同分為前庭大腺癌、腺癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌、囊腺癌及過度細胞癌，但此分類方式臨床運用較少。

2 VPD的診斷與鑒別診斷方法

由于VPD 早期癥狀的不典型，極易漏診，導致治療延誤危害女性生命健康，因此對于如何正確鑒別診斷及診斷出外陰佩吉特病至關重要。病理檢查是診斷VPD 的主要方法，其應與良性疾病如濕疹、接觸性皮炎、擦傷、脂溢性皮炎、念珠菌病、銀屑病等及惡性腫瘤疾病如黑色素瘤、上皮性外陰內(nèi)瘤變、皮脂腺癌、組織細胞增生癥、皮膚T 淋巴瘤、乳頭瘤狀病毒誘導高級別上皮內(nèi)瘤外陰病變、硬化萎縮性苔蘚等進行鑒別診斷。

2.1 診斷 病理學是診斷VPD 的主要方法。對所有長期出現(xiàn)外陰瘙癢、外陰隆起的、色素沉著的病灶，應積極行病灶活檢明確診斷，以免延誤病情［8］。VPD 主要病理特征表現(xiàn)為鏡下見表皮深層或附件結構中佩吉特細胞浸潤，細胞核大且多形，核仁突出，胞質(zhì)淡色、嗜堿性，胞質(zhì)內(nèi)粘液小滴偏移細胞使佩吉特細胞呈印戒細胞形態(tài)。佩吉特細胞通常小而簡單，以單細胞的形式散布于整個表皮或局限于表皮下層及中層，也可在基底層附近形成邊界清楚的圓形實心巢或腺狀結構［3，9-10］。VPD 常與直腸癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、子宮頸癌、乳腺癌和基底細胞癌相關，當疑似VPD 時應詳細詢問準確的病史，若患者存在胃腸道及泌尿系癥狀時均應排除消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)疾病。在臨床查體上應該包括外陰、陰道和直腸在內(nèi)的全面婦科檢查，以明確可見病灶具體部位，利于后期手術方式的選擇。通過高頻超聲檢測病灶部位呈現(xiàn)低回聲，形狀不規(guī)則，血管直徑增加和水腫，應高度懷疑VPD［11］。完善全身 PET/CT、皮膚鏡、膀胱鏡、直腸鏡也可幫助判斷疾病有無轉(zhuǎn)移，共聚焦顯微鏡成像技術評價細胞形態(tài)學，成為VPD 的輔助診斷方法。同時測定腫瘤標志物CEA、CK、CXC 族趨化因子受體4 等可預測侵襲、轉(zhuǎn)移風險。對于既往生殖器和乳腺疾病史的患者，需完善乳腺鉬靶、宮頸癌脫落細胞學檢查排除乳腺癌及宮頸癌的潛在風險。

2.2 鑒別診斷 VPD 診斷時應與良性疾病及惡性腫瘤疾病鑒別。良性疾病如濕疹、接觸性皮炎、擦傷、脂溢性皮炎、念珠菌病、銀屑病等，雖上訴疾病與VPD 具有同樣的皮損樣表現(xiàn)，但使用抗生素和（或）激素類藥物后均可控，且具有發(fā)病時間短、預后快的特點，較易鑒別。佩吉特細胞也可以在其他惡性腫瘤病學中檢測到，比如黑色素瘤、上皮性外陰內(nèi)瘤變、皮脂腺癌、組織細胞增生癥及皮膚T 淋巴瘤等。特殊染色可幫助鑒別佩吉特細胞，其細胞胞質(zhì)過碘酸—雪夫染色反應陽性。免疫組化更是幫助鑒別VPD 的常用方法。佩吉特細胞中可檢測到某些上皮和癌基因產(chǎn)物，例如低分子量細胞角蛋白、上皮膜抗原、CEA 和人乳脂肪球蛋白抗體（Ca15-3）等。黑色素瘤病理上表現(xiàn)雖為佩吉特細胞，但免疫組化染色表達抗黑素瘤特異性單抗-45 及S-100 陽性，以此可作為其與VPD 鑒別要點。而Ca15-3 可作為佩吉特病與Bowen 病鑒別診斷的關鍵抗體。另外，VPD應與乳頭瘤狀病毒誘導高級別上皮內(nèi)瘤外陰病變及硬化萎縮性苔蘚等惡性腫瘤進行鑒別，通常乳頭瘤狀病毒誘導高級別上皮內(nèi)瘤外陰病變HPV 分型測定及液基細胞學均為陽性，而VPD 目前病因?qū)W上未提及其與HPV 感染有相關性，因此可作為鑒別點。對于診斷不確定的情況下，必須結合臨床表現(xiàn)盡早進行深入完善的相關檢查，且盡早對于病變組織活檢，有利于早期發(fā)現(xiàn)，避免疾病的進展。

3 VPD的治療方法

3.1 手術治療 無論原發(fā)性或繼發(fā)性VPD，主要治療方法仍為手術。但因手術難度較大、患者復發(fā)率高等特點，手術方法也在不斷改進。手術治療后常有一些并發(fā)癥，如切口局部的感染、血腫、壞死。在淋巴結切除后也可能會出現(xiàn)下肢痛、丹毒、淋巴囊腫、淋巴源性水腫等并發(fā)癥。

3.1.1 普通手術方法 普通手術方法包括局部廣泛病灶切除術，外陰半切術或根治性外陰切除術。手術范圍應根據(jù)病變浸潤程度及病理分型來選擇。即使外陰半切除及根治性外陰切除術的切緣陰性仍不能避免疾病復發(fā)，因此不再主張行外陰切除術，反而認為當切除深度達4～6 mm，且切緣至少大于病灶邊緣2 cm 及切除淺層皮下脂肪的局部廣泛病灶切除術是恰當?shù)模?2］。術中需快速冰凍病理學檢查以明確切緣狀態(tài)，如仍為陽性，則應再切1 cm 的手術切緣。原位癌和病變侵犯真皮乳頭層者，若臨床或病理活檢中未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移，則無需行淋巴結清掃，如病變侵犯真皮網(wǎng)狀層和皮下組織，即使臨床或病理活檢中并未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移，也需根據(jù)病變侵犯的深度進行選擇性淋巴結切除。另外，大部分繼發(fā)性VPD 存在淋巴結轉(zhuǎn)移，因此建議繼發(fā)性病例切除病變范圍的同時均應切除同側或雙側腹股溝—股淋巴結，以減少腫瘤復發(fā)的風險。

3.1.2 莫氏顯微手術（MMS） 有研究通過對2 602例VPD 病例進行分析，發(fā)現(xiàn)由于真皮細胞微觀延伸很難清楚地定義切除后的正常組織邊緣，使53.6%的患者手術后病灶切緣活檢仍為佩吉特細胞陽性［13］。為解決病灶切緣陽性問題，有學者進行了“莫氏顯微手術”，其可在手術進行中通過顯微鏡逐層分析去除癌組織。莫氏顯微手術不僅實時分析病灶邊緣情況盡可能術中切除病灶，而且在一定程度上降低疾病術后復發(fā)［14-15］。但是一些研究表明，邊緣陽性切除不是疾病預后的相關因素。有學者比較了接受莫氏顯微手術的25例患者與接受局部切除的158例患者，其5 年總生存率沒有統(tǒng)計學差異［16］。即使莫氏顯微手術對預后沒有影響，但該技術嚴格的切除邊緣區(qū)陽性病灶，這種技術在形態(tài)美學和會陰舒適度方面會引起人們的研究興趣。

3.2 非手術治療 外陰陰道切除病史的女性與絕經(jīng)后健康女性相比其性功能和生活質(zhì)量明顯降低，且抑郁分數(shù)增高，甚至常出現(xiàn)性厭惡障礙及身體形象自卑。由此引發(fā)了手術的替代治療。

3.2.1 咪喹莫特 VPD 常用非手術方法是局部涂抹5%咪喹莫特。咪喹莫特是一種Toll 樣受體7 激動劑，除了可激活T細胞參與炎性反應，還能激活抗原呈遞細胞—朗格漢斯細胞，從而增強機體免疫。另外，咪喹莫特具有直接抗腫瘤活性作用，通過誘導癌細胞自噬和凋亡對癌細胞增殖發(fā)揮抑制作用［17-18］。有學者發(fā)現(xiàn)，21例接受咪喹莫特治療的VPD患者中，52.4%的患者達到完全緩解，28.6%的患者達到部分緩解，并且沒有出現(xiàn)疾病繼續(xù)進展，咪喹莫特在治療上存在一定效果。目前，咪喹莫特治療VPD 的劑量沒有明確的國際共識，有學者表明咪喹莫特劑量和持續(xù)時間因患者而異，達到完全緩解的平均治療時間超過16周。主張每周涂抹3次，持續(xù)16周，且治療后至少隨訪1 a［19］。咪喹莫特最常見的不良反應是皮膚紅斑、出血、糜爛、疼痛及燒灼感［17］。

3.2.2 放射性治療 放療作為VPD 非手術治療方式之一，可作為一種挽救性治療，主要針對不適合手術、拒絕手術或存在與局部復發(fā)相關的危險因素的患者。VPD 放射治療的總劑量取決于不同學者和其醫(yī)療背景。通過設定放射量范圍在45～70.2 Gy對22 例VPD 患者在治療后8 個月～11 年隨訪記錄中，除3例患者復發(fā)惡變外，剩下所有患者放射腫瘤均得到控制。針對VPD 存在盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移患者通過設定放射量范圍在45～61.2 Gy 并持續(xù)治療25～34次，結果表明除1例患者惡變以外，剩下所有患者均隨訪22 個月內(nèi)無惡性進展，所有患者的2 年內(nèi)局部控制復發(fā)率均為86%［20］。表明放療對于VPD是安全有效的，除可控制腫瘤進展外它似乎有助于延長患者生存期。40 Gy 低劑量放射對VPD 治療效果欠佳，且有較高的復發(fā)率。因此，不建議VPD 進行低劑量放射。

3.2.3 化學性治療及免疫治療 目前，針對外陰佩吉特病其聯(lián)合化療方案為第1天表柔比星4 mg/m2、絲裂霉素C3.5 mg/m2、長春新堿0.7 mg/m2，第2天卡鉑300 mg/m2，第 2、6 天服用 5-氟尿嘧啶 350 mg/m2［21］。當存在晚期外陰佩吉特病、人表皮生長因子受體2（HER2）陽性并伴有遠處轉(zhuǎn)移時，每周接受一次曲妥珠單抗（負荷劑量4 mg/kg，維持劑量2 mg/kg）和紫杉醇（80 mg/m2）治療，隨后再接受3 周曲妥珠單抗維持治療（6 mg/kg）。該治療方案使得1 例表現(xiàn)為HER2 陽性并伴有肺部淋巴結轉(zhuǎn)移的患者，在接受24次化療后，持續(xù)36個月疾病無惡性進展。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇對于HER2 陽性的佩吉特病患者有一定療效［22］。

3.2.4 激光及光動力療法 單獨使用CO2激光治療52 例VPD 患者，復發(fā)率高達63%，即使聯(lián)合手術治療復發(fā)率仍為33%［23］。研究表明，激光消融深度可在40 mm左右，當深度在80～120 mm時細胞易發(fā)生不可逆損傷。因此，對于激光治療VPD 時需要全面評估病灶大小、病灶深度、疾病分類等，若其病灶表淺、較小、單發(fā)及繼發(fā)性病變可視醫(yī)療單元中人員經(jīng)驗和設備情況進行激光治療，以期完整切除病灶、減少復發(fā)率。另外，激光消融術后病灶消除無法確定病理診斷，給臨床后續(xù)治療帶來問題，尤其是對于單病灶、原發(fā)性VPD 十分棘手。光動力療法是在病變處使用五氨基酮戊酸或甲基-5-氨基戊酸酯等光敏劑幾小時后清洗，通過紅光照射導致氧化衍生物和細胞毒性自由基的形成，從而破壞腫瘤的增殖部分［24］。但光動力療法部分可導致部分患者病灶部位劇烈疼痛無法完成治療，且對不易暴露于光下的部位效果欠佳。在一項對17例原位病變的患者進行3次治療的研究中發(fā)現(xiàn)，每間隔1 周將濃度為20%的五氨基酮戊酸與紅光PDT（113 J/cm 2）照射6 h，前6個月的完全有效率52.4%，但后來在24 個月后降為33.3%，最終治療后6 至12 個月隨訪期間病變總體復發(fā)率為50%，且病灶直徑大于4cm 患者其復發(fā)率升高明顯［25-26］。另外，在11 例術后或激光消融術后復發(fā)患者及2 例外陰損傷嚴重的患者中局部使用濃度為16%甲基-5-氨基戊酸酯及紅光PDT（37 J/cm2）照射3 h，持續(xù)3 周治療后5 個月隨訪表明完全有效率約為73%［27］。甲基-5-氨基戊酸酯是臨床上常用光敏劑，但與五氨基酮戊酸相比，其完全治愈率較低。這結果不一定是由于藥物差異，可能與繼發(fā)性和原發(fā)性VPD 不同有關。光動力療法可以減少病灶大小和緩解臨床癥狀，可在一定程度上提高治愈率。

總之，VPD 是一類慢性頑固性疾病，好發(fā)于絕經(jīng)后老年女性，病因尚不明確。根據(jù)是否存在浸潤VPD 可分為上皮內(nèi)（非浸潤性）及浸潤性VPD；也可根據(jù)組織細胞學來源分為原發(fā)性病變及繼發(fā)性病變兩大類，病理檢查可明確診斷。目前，手術治療仍是首選，藥物、光動力等治療也可在一定程度上控制疾病進展、提高患者的生存年限。VPD 易被誤診，且術后易復發(fā)，除了有效的治療方式外，如何有效的進行早期診斷及術后隨訪監(jiān)測也逐漸成為人們關注的重點，尋找可靠的腫瘤標志物可以幫助鑒別診斷，也可做為術后隨訪的監(jiān)測指標，為VPD 早期發(fā)現(xiàn)和后期治療提供幫助，有利于提高VPD 患者的生存時間及生活質(zhì)量。