林琳 馮云 傅瑤 高華 顧正宇 郭年波 洪佳旭 胡亮 黃曉丹 接英晉秀明 柯碧蓮0 李貴剛 李煒 陸成偉 潘志強 王輝 王林農 吳潔徐建江 張弘 張運江 周文天 曾慶延0
近年來,隨著人口的老齡化、生活環(huán)境的改變,尤其是視頻終端的大量使用,干眼患者的數(shù)量呈明顯增加的趨勢。據(jù)推測中國的干眼患者目前已超過3億,影響各個年齡層人群的眼健康,成為重要的社會公共衛(wèi)生問題[1]。2013年,中華醫(yī)學會眼科學分會角膜病學組制定了我國首個干眼臨床診療專家共識;2020年,中國干眼專家共識:定義與分類(2020年)[2]新版發(fā)布,進一步推動了我國干眼學科研究的進展。新版定義強調了淚膜不穩(wěn)定和眼表微環(huán)境失衡在干眼發(fā)病機制中的重要地位,并將視功能障礙作為干眼病情發(fā)展的重要結局之一。淚膜穩(wěn)態(tài)和眼表微環(huán)境異常造成的干眼視覺質量下降,成為臨床工作中不可忽視的問題。
為了加強對干眼患者視覺質量的認識,推動相關的基礎與臨床研究的開展及轉化,為廣大干眼患者提供更為細致的診療建議,國內干眼領域的部分專家于2021年3年26日在江西吉安召開討論會,對眼表微環(huán)境和淚膜穩(wěn)態(tài)這兩方面的研究現(xiàn)狀及存在的問題進行分析,主要圍繞干眼的這兩個核心機制的認識、與視覺質量的關系、臨床的評估和治療手段的建議和未來發(fā)展新方向,提出建議和推薦意見。
中國干眼專家共識:定義和分類(2020年)[2]首次將眼表微環(huán)境失衡的概念新增到了干眼的定義中。眼表微環(huán)境由不同的眼表組織及其細胞、細胞外基質等多個層面的復雜成分構成,包括眼臉、角膜、結膜、瞼板腺、淚腺等組織,以及淚膜、免疫體系、神經(jīng)支配體系、內分泌調控體系、血管及淋巴管體系、微生物群落等,這些成分相互聯(lián)系和影響,共同維持穩(wěn)定健康的眼表狀態(tài)。眼表微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持,需要多種因素綜合作用達到平衡狀態(tài)。不同的致病因素,包括淚液的質、量和動力學異常,一方面導致淚膜不穩(wěn)定,另一方面可能影響更大范疇的眼表組織微環(huán)境;當一種或多種組織及其細胞、細胞外基質等成分發(fā)生變化,往往引起連鎖反應,導致其他微環(huán)境成分改變。當改變程度超出機體的代償能力,最終將導致眼表微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡。覆蓋于眼表外層的淚膜,是維護眼表健康的重要部分,維護眼表光學特征,防御微生物侵襲。淚膜不穩(wěn)定和眼表微環(huán)境失衡之間互相推動,互相影響,牽一發(fā)動全身,最終導致不可逆的眼表損傷。
眼表微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡可以表現(xiàn)為兩個方面:第一,角膜、結膜、瞼板腺、淚腺以及神經(jīng)網(wǎng)絡組織層面的改變;第二,細胞外間質層面的微環(huán)境改變,包括免疫細胞、激素、生長因子、炎癥因子以及微生物群落的變化等[3-4]。例如免疫相關的干眼伴有免疫細胞的激活,干眼發(fā)病中可能出現(xiàn)的角膜鱗狀上皮化生,往往從角膜中央病變開始,繼而發(fā)生黏蛋白的表型改變和水平下降,上皮細胞微絨毛縮短,引起淚膜破裂時間縮短,嚴重者會出現(xiàn)角膜潰瘍。
眼表微環(huán)境和淚膜穩(wěn)態(tài)的破壞是干眼發(fā)病的核心機制,眼表微環(huán)境的任何一項成分的異常,都可能引起整個微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡,誘發(fā)淚膜不穩(wěn)定,二者相互作用導致炎癥反應、組織損傷、神經(jīng)異常,造成不適癥狀的同時,有可能帶來視覺質量的下降,以及視功能障礙。
視功能所涵蓋范圍較為廣泛,一方面與雙眼視覺相關,如雙眼的協(xié)調和配合能力,改變和維持聚焦狀態(tài)的調節(jié)能力,跟隨功能,精確的掃視和追蹤功能等[5];另一方面又包含了感知方面的內容,包括光覺、色覺、形覺、立體覺和對比覺等,在本建議中所涉及內容較少。視覺質量,通常和屈光介質密切相關,包含視力、清晰度、舒適度、穩(wěn)定性等指標。視覺質量的判斷通過設備檢測客觀的成像質量和患者的主觀感受結合進行。目前評估的方法包括視力、客觀視覺質量評價、對比敏感度檢查和主觀感受評價等[6]。本建議主要探討干眼與視覺質量的相關影響內容。
角膜上皮損傷、角膜云翳、新生血管可能導致角膜表面形態(tài)不規(guī)則以及涂布于角膜上皮的淚膜分布不規(guī)則,將產(chǎn)生特定的淚膜破裂形態(tài);而且眼表損傷造成后向光散射增加,以及基線高階像差增加,導致視力模糊[7-8]。又如,眼表化學傷導致的結膜杯狀細胞密度下降,黏蛋白異常,從而導致不同的淚膜破裂形態(tài),繼而引起淚液動力學的改變,淚膜不穩(wěn)定造成前向光散射增加,患者可出現(xiàn)眩光不適以及眨眼后高階像差穩(wěn)定性下降,所導致的眨眼后視力波動[3,8]。再如瞼板腺導管阻塞,過度角化和慢性炎癥,導致瞼板腺功能障礙(Meibomian gland dysfunction,MGD)以及瞼緣炎相關角結膜病變;此時淚膜穩(wěn)定性下降,產(chǎn)生特定的淚膜破裂形態(tài),導致高階像差增加,對比敏感度異常,影響視覺質量[9]。
淚膜暴露在空氣中,角膜表面的淚膜是一層7~40 μm的淚液,由脂質層、水液層和黏蛋白層構成,易受到空氣及外界因素的變化而改變[2]。淚膜對眼球光學質量影響顯著,10%~30%的干眼患者會有視覺質量影響,典型表現(xiàn)為視力波動[10]。淚膜的動態(tài)變化包括整個淚膜厚度的變化,脂質層厚度的變化以及淚膜破裂現(xiàn)象,這三個方面的淚膜動態(tài)改變均對視覺質量造成影響。
干眼患者瞬目后的淚膜動態(tài)變化,及其引起的像差和散射增加、視覺質量的下降早于正常人。Monte's-Mico'等[11]在13名干眼患者和15名健康受試者中,進行瞬目后的波前像差檢查。發(fā)現(xiàn)干眼患者的淚膜異常在瞬目后(2.9±0.4)s開始增加,而正常人的波前像差在瞬目(6.1±0.5)s開始發(fā)生變化。最小均方根(Root mean square,RMS)像差發(fā)生的時間與淚膜破裂時間(Tear breakup time,TBUT)相關。因此,瞬目后異常短時間內出現(xiàn)高階像差變化的患者,很可能存在TBUT縮短型干眼。
淚膜、角膜及眼內屈光介質是影響視網(wǎng)膜成像的重要環(huán)節(jié),其中淚膜是眼表的第一道屈光介質。淚膜的穩(wěn)定是保證視網(wǎng)膜成像質量的重要因素。淚膜不穩(wěn)定,僅僅維持較短時間即破裂,造成淚膜的不規(guī)則、不完整,最終導致視覺質量下降。干眼影響視覺質量的機制主要分為兩方面,一是眨眼后高階像差的穩(wěn)定性降低,導致眨眼時的視力波動;二是中央角膜區(qū)域(即光學區(qū))的眼表損傷,引起高階像差和角膜后向光散射的增加,繼而產(chǎn)生視物模糊[8]。淚液的質、量和動力學改變,引起2 次瞬目間的淚膜不穩(wěn)定,暴露出角膜表面的不規(guī)則光學扭曲和散射,影響了人眼整個光學系統(tǒng),從而導致視網(wǎng)膜成像質量的下降。
2017年亞洲干眼協(xié)會專家共識[12]和2020年我國干眼專家共識[2]都把視力損傷或視功能障礙納入干眼的定義中,提示臨床醫(yī)師重視視力波動和淚膜穩(wěn)態(tài)、視覺質量的相關性。干眼患者視覺質量評估要重視動態(tài)的變化,若患者出現(xiàn)視力波動,需評判視力模糊是由屈光狀態(tài)引起的還是由干眼引起的。臨床中可在人工淚液滴眼或眨眼后再做檢查,如果由淚膜不穩(wěn)定引起,滴用高濃度玻璃酸鈉或眨眼后,視覺質量會有短暫改善。據(jù)此初步判斷是否為淚膜問題,可作為評估干眼相關淚膜質量的簡易方法??偟膩碚f,淚膜穩(wěn)態(tài)評估包括淚膜評估和視覺質量評估。
淚膜是光學成像質量非常重要的因素,近年來淚膜評估的手段層出不窮,非侵入性的干眼診斷儀器如眼表綜合分析儀、角膜地形圖、Lipiview眼表干涉儀等在臨床應用廣泛。眼表綜合分析儀能夠快速評估淚膜穩(wěn)定性,主要項目包含非侵入性淚膜破裂時間(Non-invasive breakup time,NITBUT)、非侵入性淚河高度(Non-invasive tear meniscus height,N1TMH)、結膜充血程度、淚膜脂質層質量評估等,動態(tài)記錄淚膜運動的流速,以評價淚液黏滯度。NIBUT與傳統(tǒng)方法測得的熒光素鈉TBUT結果具有一致性[13]。角膜地形圖可以評估干眼患者的角膜表面規(guī)則度,從而一定程度上反映淚膜的穩(wěn)定性[14]。劉祖國等[15]發(fā)現(xiàn),干眼患者的表面規(guī)則指數(shù)(Surface regularity index,SRI)和表面不規(guī)則指數(shù)(Surface asymmetry index,SAI)值較正常人顯著升高,角膜預測視力(Potential visual acuity,PVA)的值則顯著降低;其中SRI和SAI與角膜熒光染色呈正相關。其研究認為SRI和SAI可作為診斷干眼的客觀指標。干眼患者因淚膜穩(wěn)定性下降,或伴角膜上皮損傷,引起角膜表面規(guī)則度下降,可能導致視覺質量的下降。角膜地形圖具有高精確度、非創(chuàng)傷性和容易重復測量的特點,成為淚膜評估的一個重要手段。Lipiview眼表干涉儀采用干涉光原理,可動態(tài)測量眼表和淚膜的各項客觀指標。Jie等[16]回顧干眼患者58眼,經(jīng)Lipiview檢測發(fā)現(xiàn),不完全瞬目的次數(shù)與TBUT縮短有顯著的相關性。通過淚膜脂質層以及瞬目情況觀察,可以動態(tài)評估干眼患者,尤其是脂質異常型干眼患者的淚膜情況。
視覺質量的評估方法分為主觀和客觀兩大類,主觀包括視功能相關生命質量量表(National eye institute visual function questionnaire-25,NEIVFQ-25),功能性視敏度(Functional visual acuity,F(xiàn)VA)、對比度視力等檢查。FVA設備自動檢測瞬目后睜眼10 s內連續(xù)的視敏度,評估短TBUT干眼患者由于淚膜不穩(wěn)定造成的視力波動,以反映對主觀視覺質量的影響[17]。
客觀評估視覺質量主要有2 種方法:第一,波前像差儀測量高階像差。高階像差可以反映干眼患者淚膜改變和成像質量下降,從而評價干眼嚴重程度和視覺質量。眼內像差的影響因素包括年齡、性別、瞳孔直徑、淚膜穩(wěn)定性以及屈光狀態(tài)等等,干眼患者淚膜不穩(wěn)定會誘發(fā)高階像差的增加,導致夜間視力下降,這往往多見于屈光術后的視覺質量下降[18]。第二,視覺質量分析系統(tǒng)測量散射指數(shù),如雙通道視覺質量分析儀(Optical quality analysis system,OQAS-Ⅱ)可以評估客觀散射指數(shù)(Object scatter index,OSI)。眼內散射包括前向散射和后向散射。前向散射是指光線經(jīng)眼屈光介質向視網(wǎng)膜方向散射的部分,為影響視覺質量的主要部分。測量前向散射的OSI值可以敏感地反映干眼程度和使用人工淚液前后干眼的變化。Kobashi等[19]研究結果顯示,干眼患者在瞬目后4.5~10 s內,OSI明顯升高,與健康人OSI相比有顯著性差異。干眼導致的淚膜不穩(wěn)定使得前向光散射增加,瞬目視力波動。OSI值可用于判斷患者眼內散射的變化,同時比較干眼患者與健康人的差異。盡管干眼診斷或分級在視覺質量上尚無統(tǒng)一的臨床標準,但客觀的光學儀器已經(jīng)可以量化視覺質量的動態(tài)變化。淚膜不穩(wěn)定相關的視覺質量下降這一問題,已經(jīng)逐漸引起臨床醫(yī)師的重視。
總之,視覺質量動態(tài)監(jiān)測可以反映淚膜動態(tài)變化,視覺質量的檢測將來是否會成為干眼診斷早期指標值得關注。
眼手術相關性干眼是影響術后視覺質量的重要因素。無論屈光手術[20-21]、白內障手術[22-23]、眼瞼手術[24]或其他累及角膜眼表的手術[25],都有報道不同程度的術后干眼情況持續(xù)存在,其中以角膜屈光手術后干眼較為明顯,主要與手術切斷部分角膜神經(jīng)有關。不同類型的角膜屈光手術后往往存在不同程度的1~6個月干眼。有文獻報道準分子激光原位角膜磨鑲術(LASIK)術后第1天干眼發(fā)生率超過90.0%,術后1個月發(fā)生率59.4%[20],這些患者角膜神經(jīng)切斷后,角膜知覺未完全恢復,因此干眼自覺癥狀往往不明顯。術后干眼發(fā)病原因有機械性因素、手術操作、圍手術期用藥和術后炎癥環(huán)境等多因素所致。屈光手術切斷角膜神經(jīng),使角膜敏感性下降,有研究表明,屈光術后1個月完全瞬目比率明顯減少,淚膜涂布異常[21];手術還會導致杯狀細胞損傷,黏蛋白表達改變。術后角膜曲率變化導致淚膜動力學狀態(tài)不穩(wěn)定而發(fā)生干眼。圍手術期用藥,包括滴眼液中所含防腐劑和術中表面麻醉劑對淚膜均有損傷。此外,術后炎癥使角結膜上皮和杯狀細胞損傷,黏蛋白分泌下降,也容易造成干眼和視覺功能不穩(wěn)定。
術前的干眼癥狀和淚膜穩(wěn)態(tài)的波動會影響光學生物測量結果的準確性,增加術后屈光度數(shù)出現(xiàn)誤差的可能。對于已有淚膜明顯異常,僅使用人工淚液替代治療可能不足以短時間內改善淚膜功能者,建議先遵照《中國干眼專家共識:治療(2020年)》[26]先行干眼治療,改善淚膜,再行手術,既可以減小屈光度數(shù)的誤差,又能提高患者的術后滿意度。高端人工晶狀體植入的患者建議多次檢測,若發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)波動,可用人工淚液滴眼后再行重復檢測,以減少誤差。另外,注意術前識別可能導致術后干眼的高危因素,例如應特別注意自身免疫相關性疾病、糖尿病、50歲以上女性患者、既往過敏性眼病史等,此類患者可能存在淚膜不穩(wěn)定因素,白內障手術后建議常規(guī)應用人工淚液,以補充黏蛋白。根據(jù)國際淚膜與眼表協(xié)會和亞洲干眼協(xié)會對干眼的定義,淚膜不穩(wěn)定是干眼發(fā)病核心機制[12]。黏蛋白具有保水、錨定、潤滑光學表面的重要作用,是維系淚膜穩(wěn)定的必要條件。白內障手術和角膜屈光手術直接造成黏蛋白減少[25],合并其他因素影響淚膜穩(wěn)態(tài)和視覺質量。術后視覺質量和手術滿意度密切相關,臨床醫(yī)師應該密切關注眼手術相關性干眼的治療。
首先,辨別眼表微環(huán)境的不同成分變化,選擇針對性的修復方案。①伴有角膜損傷的干眼患者,上皮細胞的增殖、遷移,胞間連接等均可能產(chǎn)生變化,使用自體血清或含有表皮生長因子的滴眼液,改善干眼患者的角膜損傷;配戴治療性角膜接觸鏡,可延長淚液在眼表的停留時間,減輕瞼緣對角膜的機械性損傷。②結膜損傷、杯狀細胞減少,黏蛋白水平降低的干眼患者,可使用維生素A凝膠以及誘導黏蛋白分泌的P2Y2激動劑。積極治療翼狀胬肉、結膜松弛,有利于改善淚膜穩(wěn)定性。③淚腺腺泡細胞分泌功能異常的患者可使用免疫抑制劑抑制B細胞活化改善淚液分泌;④瞼板腺導管阻塞、過度角化,應注重瞼緣清潔、瞼板腺按摩等物理治療,強脈沖光通過改善微循環(huán)提高瞼板腺的分泌功能,緩解瞼板腺開口的阻塞;⑤眼表神經(jīng)敏感性異常導致的神經(jīng)痛引發(fā)干眼患者不適,局部補充神經(jīng)生長因子,以及抗炎治療可改善干眼神經(jīng)痛。⑥高滲透壓和眼表炎癥是干眼發(fā)病機制的惡性循環(huán)中兩個關鍵因素,抗炎能阻斷對淚膜和細胞的進一步損害,因此中重度干眼需要考慮聯(lián)合抗炎治療。一項多中心、隨機開放的臨床對照研究提示普拉洛芬具有抑制干眼炎癥的作用,0.1%普拉洛芬滴眼液與0.1%玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合應用能有效改善干眼癥狀及體征,對有眼表炎癥及上皮細胞損傷的輕中度干眼患者作用更明顯[27]。
淚膜穩(wěn)態(tài)失衡可分為兩類,一類是淚膜本身質或量的異常引起的,黏蛋白、脂質層、水液和淚液動力學等原因引起的穩(wěn)態(tài)失衡;另一類是上皮病變,如上皮細胞表型改變,膜結合型黏蛋白減少,引起了繼發(fā)的淚膜穩(wěn)態(tài)失衡。對于淚膜穩(wěn)態(tài)失衡的評價,首先應辨別起始因素是淚膜本身原因或是角結膜上皮因素。例如,防腐劑引起的干眼,防腐劑主要作用于上皮細胞,引起細胞凋亡和表型改變,治療方面應關注上皮細胞;若是由于水液、脂質異常或黏蛋白缺乏引起的淚膜穩(wěn)態(tài)失衡,治療側重點則在于修復淚膜。中國干眼專家共識:治療(2020年)指出,人工淚液是干眼治療一線用藥,對癥改善各種類型的淚膜穩(wěn)態(tài)失衡[26]。脂質異常引發(fā)的淚膜不穩(wěn)定多見于MGD及瞼緣炎等。瞼板腺脂質成分中游離脂肪酸過量增加,通過皂化作用形成泡沫樣分泌物,降低淚膜穩(wěn)定性[2],治療上可補充含有脂質成分的人工淚液和改善瞼板腺功能[28-29],如脂質體噴劑、乳劑滴眼液和其他含脂質的配方藥物。McCann等[30]報道,在輕度至中度脂質缺乏型干眼患者中,脂質類滴眼液比含有透明質酸鈉和羥丙基甲基纖維素的水基滴眼液能更有效地降低淚膜滲透壓,改善淚膜穩(wěn)定性和角膜染色。黏蛋白是保持淚膜穩(wěn)定的關鍵因素:分泌型黏蛋白固攝水分,潤滑眼表,并作為介質有利于脂質均勻涂布??缒ば宛さ鞍讓I膜錨定在角結膜上皮細胞表面,也是保護眼表的一道屏障[31]。有研究表明P2Y2受體激動劑(如地夸磷索鈉滴眼液)促進黏蛋白分泌,是各種原因導致杯狀細胞或角結膜上皮損傷,進而引起水液和黏蛋白缺乏的這類干眼問題的有效治療對策,對脂質分泌也有一定的促進作用[32-34]。一些前瞻性、隨機對照研究[19,35-36]表明,應用P2Y2受體激動劑,不僅能延長TBUT,促進眼表上皮修復,而且減輕高階像差波動,降低淚膜客觀散射指數(shù),提高患者的視覺質量。亞太白內障和屈光外科醫(yī)師協(xié)會在2017 年發(fā)表了白內障及屈光手術眼表管理實踐指南,指出了地夸磷索鈉和玻璃酸鈉聯(lián)合治療LASIK術后干眼,具有早期穩(wěn)定視覺功能的作用。
眼表微環(huán)境失衡,淚膜穩(wěn)態(tài)異常容易導致干眼。干眼治療的目標是努力達到和維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡,穩(wěn)定淚膜。治療前應首先分析微環(huán)境失衡的成分和狀態(tài),然后查明原因,并能針對失衡原因進行病因治療,從而達到恢復穩(wěn)態(tài)的目標。眼表疾病引起眼表微環(huán)境不同程度的破壞,分析整個眼表微環(huán)境成分的改變對臨床治療有較大的指導意義。針對眼表微環(huán)境的研究剛剛起步,認識尚不充分,對微環(huán)境的不同成分及其對干眼等眼表疾病的作用有待深入研究。評估眼表微環(huán)境改變的檢查、診斷和療效的手段,例如用于淚液中炎癥因子檢測的臨床快速診斷試劑盒等,亟需進一步研發(fā)完善。
總之,干眼導致眼表微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞,對微環(huán)境因素的分析有助于我們發(fā)現(xiàn)干眼病因,評估干眼的病理改變程度,并針對具體微環(huán)境的成分進行個體化治療。干眼治療最終目的是恢復正常眼表微環(huán)境,從而維護淚膜穩(wěn)態(tài)。淚膜穩(wěn)態(tài)影響視覺質量,圍術期淚膜穩(wěn)態(tài)與患者術后視覺功能和手術滿意度密切相關。視覺質量的評估反映淚膜的動態(tài)變化,人工淚液、黏蛋白促泌劑及必要的脂質補充和抗炎治療可以提高淚膜穩(wěn)態(tài),改善視覺質量。干眼患者的視覺質量檢測和相關治療,未來可能成為干眼評估和管理的一個新方向。
利益沖突申明本研究無任何利益沖突
作者貢獻聲明林琳:收集數(shù)據(jù),資料分析及解釋,參與起草論文并主要參與編輯部修改意見的修改。晉秀明:內容設計,收集數(shù)據(jù),資料分析,參與起草論文,參與對編輯部的修改意見進行修改。馮云、傅瑤、高華、顧正宇、郭年波、洪佳旭、胡亮、黃曉丹、接英、柯碧蓮、李貴剛、李煒、陸成偉、潘志強、王輝、王林農、吳潔、徐建江、張弘、張運江、周文天、曾慶延:參與修改、審閱文中知識性內容