龔津南 楊卓儒 李 露 蔣宇超 董德波 邵俊明 堯德中 羅 程*

1(成都信息工程大學計算機學院，成都 610225)

2(電子科技大學成都腦科學研究院臨床醫(yī)院，成都 611731)

3(電子科技大學計算機科學與工程學院，成都 611731)

引言

精神分裂癥是一種涉及大腦多個回路病變的嚴重精神疾病，在中國的終生發(fā)病率為0.7%，極大影響患者及家屬的生活質量，并造成了巨大的社會影響[1]。針對精神分裂癥的研究與治療常常聚焦于其陽性癥狀，如幻聽幻視、妄想以及怪異行為等。但實際上慢性精神分裂癥患者常表現(xiàn)出嚴重的陰性癥狀表征，如思維貧乏、情感淡漠、無社會性快感以及意志活動缺乏等[2]，嚴重影響患者的日常生活，也因與醫(yī)生交流困難而造成治療阻礙。因此，對精神分裂癥陰性癥狀神經(jīng)機制的研究可以為精神類藥物的研發(fā)以及干預措施(如經(jīng)顱磁刺激等)的選取與定位提供依據(jù)，從而改善患者的日常生活水平，提高其生存質量。目前對精神分裂癥陰性癥狀產(chǎn)生的腦機制，特別是癥狀相關的關鍵大腦環(huán)路的定位和解析，仍有待研究。例如，廣泛的皮層下-皮層耦合異常的起源是何處；陰性癥狀相關的關鍵腦回路在何處；如何更高效地通過解析腦影像數(shù)據(jù)，建立切實可信的腦機制和癥狀學之間的橋梁。一般認為，精神分裂癥患者受影響腦回路主要包括以紋狀體丘腦為主的皮層下區(qū)域[3]，以及與認知功能相關的皮層區(qū)域等。皮層下和皮層區(qū)域的交互是人腦諸多認知過程的基石，腹前側丘腦以及腹外側核接收了來自紋狀體的信息，形成了基底節(jié)-丘腦-皮層回路(BG-thalamus-cortex，BTC)，并參與了包括動機或意志等高級功能[4]。既往的研究揭示，精神分裂癥患者紋狀體、丘腦以及前額葉等區(qū)域之間腦連接的改變可能是其核心認知功能損傷，特別是陰性癥狀產(chǎn)生的重要神經(jīng)基礎[5-7]。

近年來，磁共振成像(meganetic resonance imaging，MRI)廣泛應用于對精神分裂癥患者異常腦機制的研究。各類數(shù)據(jù)分析方法，例如灰質皮層厚度分析，白質纖維連通性分析，靜息態(tài)功能耦合分析以及磁共振波譜分析等，也從不同的角度對各模態(tài)MRI 數(shù)據(jù)進行挖掘，意在定位精神分裂癥患者的關鍵受累腦區(qū)、腦回路，進而增進對疾病發(fā)病機制的認識。對基于MRI 的精神分裂癥研究進展進行綜述，特別關注皮層下區(qū)域的疾病特異性改變，及其與陰性癥狀關系的研究，并結合數(shù)據(jù)挖掘手段的進展，探討未來可能的研究方向。

1 丘腦、紋狀體與精神分裂癥

丘腦傳遞來自小腦和皮質下區(qū)域的信息到大腦皮質。同時，丘腦作為重要的門控中樞，濾除機體不需要的大量無關信息，以保證大腦信息處理能有條不紊地進行，在大腦信息處理中起關鍵作用[8]。針對精神分裂癥患者的行為學研究(如前脈沖抑制實驗)揭示患者存在顯著的門控異常特征，且此行為表現(xiàn)與陰性癥狀存在相關，提示了丘腦對信息的異常門控可能與陰性癥狀的產(chǎn)生存在相關關系[9]，進而由此提出了精神分裂癥發(fā)病機制的感覺門控理論假設。既往的研究表明，精神分裂癥患者丘腦本身存在顯著的解剖學變化。20年前，Gilbert 等[10]即通過MRI 手段，初步揭示出丘腦體積在精神分裂癥上的異常變化。2002年，Byne等[11]通過尸檢解剖分析，測量了14 個精神分裂癥患者以及8 個對照個體丘腦各個核團的相對體積以及神經(jīng)元數(shù)量。結果發(fā)現(xiàn)，丘腦中背核及丘腦枕核這兩個丘腦最主要的聯(lián)合核團(與全腦有廣泛的連接)呈現(xiàn)顯著地體積及神經(jīng)元數(shù)量的改變；而丘腦整體體積未發(fā)現(xiàn)顯著變化。雖然由于解剖研究的小樣本特性，此研究結果較難獲得高的統(tǒng)計力度，但其非常明確的定性了精神分裂癥丘腦的生理改變，為后期的基于MRI 的研究奠定了基礎。近年來，隨著腦結構影像技術逐步發(fā)展，使得無損測量大腦組織的解剖特征成為了可能。2005年，Preuss等[12]利用MRI 數(shù)據(jù)，無損測量了精神分裂癥患者丘腦體積，并通過相關分析，揭示了首發(fā)精神分裂癥患者陰性癥狀與丘腦體積的改變存在顯著的相關性。此研究提供了丘腦本身與陰性癥狀存在相關的初步證據(jù)。Hazlett 等[13]通過PET-MRI 的研究，探索了丘腦內部各核團代謝水平與精神分裂癥患者癥狀嚴重程度的關系，從而將從前以丘腦為整體的研究，推進到了核團級別。結果明確表明，丘腦內側背核葡萄糖代謝的降低越多，患者則體現(xiàn)出更嚴重的陰性癥狀。有研究揭示丘腦內側背核與大腦獎賞系統(tǒng)相連，參與了獎賞系統(tǒng)的部分工作，精神分裂癥患者中此核團代謝的異?？赡芊从沉饲鹉X對于多腦區(qū)參與的獎賞系統(tǒng)的信息整合異常，從而產(chǎn)生了包括情感淡漠、無社會性快感等的陰性癥狀[14]。同時，這也提示獎賞系統(tǒng)的異常，可能參與了陰性癥狀的產(chǎn)生過程。但是，內側背核作為丘腦內部重要的非特異性核團，與大腦皮層存在廣泛的構建功能耦合，從而參與眾多認知過程的處理，因此，其異常與陰性癥狀的關系仍不明確。此外，丘腦作為皮層下-皮層回路中的一部分，其對陰性癥狀的具體作用，需要結合回路本身進行探討。

紋狀體是基底節(jié)-丘腦-皮層回路的重要組成部分，與新皮質具有廣泛的連接，為大腦中信息處理的一個整合中心?；坠?jié)皮層回路主要由3 條通路組成[15]。根據(jù)這3 條通路的連接特性，及其在紋狀體內部的效應區(qū)域，可將紋狀體分割為邊緣、聯(lián)合和感覺運動功能亞區(qū)[16]，其中邊緣亞區(qū)主要投射到杏仁核、海馬、腹中側、眶額葉皮層，聯(lián)合亞區(qū)主要投射到背外側前額葉皮層，感覺運動亞區(qū)主要投射到感知覺皮層。更新的研究表明，除了上述基底節(jié)-皮層之間的通路，還存在紋狀體內的相互投射，使得信息可在腹側紋狀體和背側紋狀體之間傳遞[17]。既往的研究表明，腹側紋狀體和背側紋狀體部分的多巴胺對大腦功能的調控有著特異作用。例如，在基于獎賞的刺激任務中，腹側紋狀體的多巴胺濃度與獎賞的價值密切相關，而背側區(qū)域的多巴胺濃度更多是與刺激的強度和新奇性呈顯著相關[18]。據(jù)推測，紋狀體多巴胺分泌的增多可能會減弱多巴胺能獎勵預測錯誤信號的產(chǎn)生，導致精神癥狀的產(chǎn)生[19]。近年的一個薈萃分析[20]發(fā)現(xiàn)，獎賞異常顯著的與精神分裂癥紋狀體的改變存在關系。除了獎賞系統(tǒng)之外，由于基底節(jié)-皮層連接的廣泛性，以及紋狀體參與大腦功能的復雜性，紋狀體異常也被認為是精神分裂癥發(fā)病的原因之一，即所謂的精神分裂癥發(fā)病機制的多巴胺假說。近年來，基于精神分裂癥患者的腦影像研究展示了患者紋狀體影像特征相較于健康對照存在顯著的異常，也對此假說提供了支持。有研究者建立了紋狀體的基礎神經(jīng)活動與精神分裂癥各個癥狀維度的映射關系，發(fā)現(xiàn)陽性癥狀和背側紋狀體的活性強度呈正相關，而陰性癥狀與腹側紋狀體的活動相關[21，22]。此外，一個聚焦于精神分裂癥患者獎賞任務下紋狀體活動的元分析發(fā)現(xiàn)，患者在執(zhí)行獎賞任務時腹側紋狀體激活降低，提供了患者動機減弱神經(jīng)生理機制的影像學證據(jù)，加深了對紋狀體異常與陰性癥狀關系的了解[23]。

但是，上述研究基于小樣本數(shù)據(jù)集的分析，較難獲得可重復性高的病理特征定位。隨著近年來MRI 成像技術的成熟，以及數(shù)據(jù)共享的興起，帶來了通過大樣本MRI 數(shù)據(jù)研究疾病腦網(wǎng)絡機制的風潮。2016年，先后有兩個研究團隊使用了上千例患者MRI 的大數(shù)據(jù)，考察了精神分裂癥患者大腦各區(qū)域解剖特征的變化，為精神分裂癥大腦的改變提供更為詳實的證據(jù)[24-25]。他們的研究表明，相比于健康對照，精神分裂癥患者的雙側海馬，杏仁核，丘腦和伏隔核體積較小，但雙側尾狀殼，殼核，蒼白質和側腦室體積較大，而且此種疾病特異的組織改變與患者陰性和陽性癥狀的嚴重程度呈顯著相關。依托于大數(shù)據(jù)的優(yōu)勢，上述研究結果通過大樣本量提高了統(tǒng)計檢驗的效能，明確了紋狀體區(qū)域的異常改變，提供了更令人信服的精神分裂癥陰性癥狀機理的腦影像證據(jù)。

2 皮層下－皮層回路異常與精神分裂癥陰性癥狀

既往的研究表明，精神分裂癥患者不光皮層下核團的體積、自發(fā)/任務誘發(fā)功能震蕩相對于正常對照有顯著改變，在腦網(wǎng)絡層面，精神分裂癥患者皮層和皮層下耦合相比于對照組也體現(xiàn)出明顯病理改變。這種改變更多的是體現(xiàn)出“失連接”的特征，因此，精神分裂癥也被認為是一種失連接綜合征[26-27]。Barch 等[28]的研究表明，前額葉-紋狀體功能耦合的失衡，可能是精神分裂癥患者目標表達以及動機驅動性行為異常的根源。與此類似，有研究結果展示了精神分裂癥患者的“享樂回路”相對完整，但是在強化學習，獎勵預測和錯誤處理等方面認知障礙癥狀相關的腦連接存在異常中斷。而這幾方面的陰性癥狀分別與基底節(jié)(獎賞系統(tǒng))的異常、前額葉(價值及努力系統(tǒng)，特別是前扣帶和眶額葉)的異常有關；同時，基底節(jié)(獎賞系統(tǒng))對背外側前額葉皮層(認知控制系統(tǒng))調控的失衡可能是精神分裂癥動機性和目標性行為障礙的病理機制[29-30]。由于丘腦是皮層下-皮層信息溝通的重要橋梁，所以眾多精神分裂癥陰性癥狀與腦影像關聯(lián)的證據(jù)，是以丘腦-皮層回路為焦點進行研究得出的。Welsh 等[31]對丘腦皮層功能連接進行分析，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中丘腦(內側背核)和前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)之間的功能連接有所喪失，提示此回路中興奮性谷氨酸能功能的失調，有可能是陰性精神癥狀產(chǎn)生的基礎。Woodward等[32]采用了皮層各區(qū)域為ROI，建立了新皮質到丘腦內部的靜息態(tài)功能映射，發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者(以陰性癥狀為主要表現(xiàn)的患者)前額葉皮質-丘腦和軀體運動-丘腦連接的改變，初步定位了陰性癥狀相關的丘腦區(qū)域以及相應的皮層回路。Tu1等[27]通過以雙側丘腦為種子區(qū)，構建其與全腦的靜息態(tài)功能耦合，并考察了這一耦合在精神疾病中的異常。結果發(fā)現(xiàn)，多種精神疾病患者均具有類似的丘腦-皮層失連接的模式，其特征是丘腦與背側前扣帶，前額葉皮層和頂下皮質的功能連接降低，及與中央后回，中央前回，顳上葉皮質和側枕葉區(qū)域的連接增加。尤其是丘腦與左側顳上回的功能連接改變程度與精神分裂癥陰性癥狀的嚴重程度呈顯著相關。Sui 等[33]，使用典型相關分析融合了腦結構、靜息態(tài)腦功能以及彌散腦成像數(shù)據(jù)，定位了精神分裂癥患者紋狀體-丘腦-皮層網(wǎng)絡的腦連接異常，并建立了此異常與疾病相關認知障礙的關系。隨后，Gong 等[6]采用了數(shù)據(jù)驅動的方法，基于精神分裂癥患者和相匹配的對照組的MRI 數(shù)據(jù)，通過結合結構和功能連接的信息，將丘腦進行分割。隨后基于每個丘腦子區(qū)構建了功能連接，并探討了丘腦子區(qū)-皮層連接在患者組的異常。結果發(fā)現(xiàn)，上前丘腦亞區(qū)-感覺運動，腹側丘腦亞區(qū)-ACC，以及前上丘腦亞區(qū)-小腦的功能連接存在顯著改變。而不同丘腦亞區(qū)功能連接的異常在空間上呈現(xiàn)漸變趨勢，提示丘腦亞區(qū)對皮層調控的改變存在特定的空間分布模式。更為重要的是，此研究發(fā)現(xiàn)特定丘腦分區(qū)對顳上回以及舌回的調控異常與陰性癥狀存在顯著的正相關關系，而皮層下區(qū)域(包括丘腦、紋狀體等)的整合與陰性癥狀呈負相關關系。目前仍不清楚精神分裂癥患者的病理性改變具體出現(xiàn)在丘腦皮層回路的哪一部分。因此，對丘腦連接的系統(tǒng)性研究，特別是對丘腦細分的考察，有助于探索精神分裂癥的病理生理學機制。

但上述研究均無法表明精神分裂癥腦網(wǎng)絡異常的起始點。也就是說，基于上述研究成果，很難得到精神分裂癥患者中，癥狀的產(chǎn)生是由于回路的調控端，如紋狀體發(fā)生異常，導致了皮層下-皮層回路連接的廣泛異常；抑或是丘腦的中繼功能先發(fā)生異常，從而將錯誤信息傳導到全腦，導致了一系列的精神癥狀。Jiang 等[34]調查了精神分裂癥患者大腦結構特征隨時間的變化趨勢，并結合使用Granger 因果關系分析，通過結構協(xié)方差的因果網(wǎng)絡評估了精神分裂癥患者結構變化的因果關系。研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病持續(xù)時間的延長，灰質體積減少開始于丘腦并進展至額葉，然后進入顳葉和枕葉皮質，最后影響到小腦。此研究提供了較為有力的證據(jù)，表明精神分裂癥癥狀可能是起源于丘腦對信息中繼的異常，發(fā)展于未受合理中繼的信息在皮層的廣泛傳播。這一結論具有揭示精神癥狀產(chǎn)生機制的潛力，不過目前仍需要后期更為深入的研究進行支持。

3 新方法應用展望-拓撲連接的應用

前文所述的研究均是基于傳統(tǒng)的腦連接分析實現(xiàn)的，即，使用由“節(jié)點”和“邊”(功能上不同的大腦區(qū)域以及它們之間的連接)組成的網(wǎng)絡來描述大腦介觀連接，并探察其與精神分裂癥的關系。這種分析方式忽略了大腦連接的拓撲特征，即連接的空間分布模式。而實際上，人腦大部分區(qū)域間的解剖連接并不是呈現(xiàn)“全或無”的性質。反之，解剖學的研究表明，腦連接之間常是拓撲組織的，即區(qū)域之間的信息投射是存在特定的空間分布模式的。無損的腦影像研究也對這種拓撲連接進行了考查，發(fā)現(xiàn)不管在功能還是結構連接層面，皮層下區(qū)域(如基底節(jié)和丘腦)和皮層間的回路是呈拓撲結構[35-36]。人腦連接的這一特征在信息的表征上起著重要作用，同時也是人腦復雜認知功能的生理基礎[37]。由此，人腦連接組的拓撲信息分析成為學術熱點[38-40]。研究者們認為，腦區(qū)間連接的拓撲信息對疾病或者認知過程的理解具有重要意義[41]。近兩年，大腦結構和功能連接的梯度信息受到了越來越多的關注[42]。最近，Dong 等[43]通過小腦功能連接梯度分析，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者表現(xiàn)出運動-超模態(tài)區(qū)域連接梯度的壓縮，而這一異?？赡苁蔷穹至寻Y患者體感運動等低級功能和認知加工等高級功能異常的共同基礎。

特別的，近年深度學習[44]的提出和興起為基于腦影像的分析注入了新的活力，也成為了拓撲信息的提取的潛在解決之道。通過使用連續(xù)的非線性變換將原始輸入數(shù)據(jù)應用于“隱藏的”神經(jīng)網(wǎng)絡層中，以自動學習更高級別的抽象表示。這一特性使該方法非常適合檢測復雜，分散和細微的大腦模式，因此也非常適合于應用在神經(jīng)影像上進行拓撲信息挖掘[45-46]?？紤]到精神分裂癥是一典型的失連接綜合征，而且其陰性癥狀也與腦連接的喪失相關。此外，最新的觀點認為，精神分裂癥的陰性癥狀是由多種亞型癥狀組成，并呈譜系分布，即各個亞型癥狀之間存在明顯的彼此交疊和漸變。陰性癥狀的這一特性與大腦各區(qū)域之間耦合的梯度漸變(拓撲特征)存在天然的映射。因此，使用新的基于深度學習的方法考查精神分裂癥皮層下-皮層回路連接拓撲特征的改變，并建立其與癥狀的對應關系，對陰性癥狀病理學機制的認識有著積極的作用。

4 總結

通過綜述近年來國內外針對精神分裂癥陰性癥狀產(chǎn)生機制的研究成果，闡述了陰性癥狀主要來源于大腦皮層下(主要位于紋狀體和丘腦)-皮層(主要是前額葉)耦合異常這一理論假說。結合腦成像分析方法的最新進展指出，基于大數(shù)據(jù)，構建紋狀體-丘腦-前額葉連接，并結合使用基于深度學習的腦連接拓撲分析方法，可能是探索陰性癥狀產(chǎn)生機制的有效手段，具有科學價值。