安興偉 周宇濤 狄 洋 劉 爽 明 東

1(天津大學醫(yī)學工程與轉化醫(yī)學研究院，天津 300072)

2(天津市腦科學中心，天津 300072)

3(天津大學精密儀器與光電子工程學院，天津 300072)

引言

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種不可逆的進行性神經退行性疾病[1]，主要影響老年人[2]，并且是癡呆癥最常見的形式。有研究認為，AD 患者的大腦中積累大量異常蛋白質淀粉樣斑塊和神經纖維纏結，最終導致神經元失活、細胞死亡[3]。Jie 等[4]指出，在AD 癥狀出現之前，大腦的功能和結構已經發(fā)生了改變?；颊叱跗谂R床表現為記憶力日漸衰退，語言表達出現困難，理解認知能力下降和情緒不穩(wěn)定等現象[5]，嚴重影響和限制了患者的日常生活，隨著病情的不斷加劇，甚至會危及患者的生命安全。Brookmeyer 等[6]在2007年指出，預計在2050年，隨著全球人口老齡化的不斷加劇，將會有1/85 的人受到AD 的影響，并且亞洲有大約6 285 萬人受到AD 的困擾。然而，基于當前的醫(yī)學技術水平，AD 的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，缺乏有效的治療方法，所以早期的及時診斷對臨床減緩或阻止疾病的發(fā)展具有重要的意義[5，7]。

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是正常老化和阿爾茨海默病的過渡階段[8-10]，因此及時診斷MCI 對于AD 的預防顯得十分重要。

近年來，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)憑借其具有非侵入性、無輻射、高空間分辨率，以及對于神經退行性疾病檢測的較高有效性等[11]，為科研人員研究人類腦疾病的基本機制和認知過程開辟了有效的途徑。許多研究將血氧依賴信號(blood-oxygen-level-dependent，BOLD)作為靜息狀態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)技術的神經生理指標，應用于神經退行性疾病尤其是MCI 和AD 的診斷。在MCI 的早期階段，大腦結構發(fā)生的變化并不顯著，只伴隨著一定程度的認知能力下降。fMRI 與結構磁共振成像技術(structural MRI，sMRI)相比，可以觀察到大腦特定區(qū)域的功能變化；與任務態(tài)的功能磁共振成像技術(task related fMRI)相比，不需要設計復雜的實驗[12]，減少了實驗時間，更容易獲得理想的數據。因此，很多學者采用rs-fMRI 來研究MCI患者大腦功能的變化[11]。

傳統的診斷方法是:通過醫(yī)生多年的行醫(yī)經驗對患者的病情進行判斷，即通過先驗知識選擇評價區(qū)域，進而進行診斷。該方式容易忽略研究區(qū)域之外的大腦變化，且由于強烈依賴醫(yī)生的臨床經驗及主觀判斷，容易產生一定幾率的誤診，這對于個體來說可能就是致命性的打擊。近幾年，隨著計算機技術的快速發(fā)展，機器學習、深度學習等方法逐漸被應用于疾病的智能診斷。計算機輔助診斷疾病所存在的必要性有4 點:一是醫(yī)學診斷過程的本身極具復雜性；二是存在大量與疾病相關的臨床數據[13]；三是豐富的診斷規(guī)律作為先驗知識；四是計算機存儲能力與計算能力快速提高。計算機輔助診斷借助功能像或結構像，可輔助醫(yī)生做出更精確的診斷結果，在一定程度上避免誤診。對MCI 做出精確的診斷，并為患者提供及時的人為干預和輔助治療，有助于緩解甚至避免患者發(fā)展為AD 的風險。

1 研究現狀

目前，很多研究將機器學習和深度學習方法應用于分析AD 和MCI 復雜的神經影像數據，以完成對AD/MCI 的分類檢測，其中涉及4 個部分[13]，分別是特征提取、特征選擇、數據降維和分類識別。本節(jié)將分別從這幾部分出發(fā)，介紹應用于AD/MCI檢測的研究現狀。

1.1 特征提取

選擇合適類型的神經影像數據和提取合適的特征，是有效提高模型分類識別能力的關鍵。由于MRI的廣泛應用，學者們提出一系列計算指標，用于研究大腦自發(fā)振蕩活動的BOLD 信號，如低頻振幅( amplitudeoflow-frequencyfluctuation，ALFF)[12，14-16]、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)[17]和功能連接(functional connectivity，FC)[18]等。

1.1.1 ALFF

ALFF 將體素的時間序列使用快速傅里葉變換轉化為頻域并計算得到功率譜，并將0.01 ～0.1 Hz功率譜的平方根的平均值作為每個體素的低頻振幅值。靜息狀態(tài)下的ALFF 來自大腦神經元的自發(fā)性活動，能夠代表大腦的不同生理狀態(tài)，具有較高的可靠性[19]和可重復性[20]，同時具有顯著的生理意義。對于選擇顯著的腦區(qū)和合適的頻帶進行分析，有助于深入研究大腦發(fā)病的機制，減少在掃描過程中生理噪聲和機器噪聲的影響。Wang 等[16]對MCI 的研究表明，整個大腦中的ALFF 值在默認模式網絡中下降，而在顳葉、額上區(qū)、枕葉和頂葉區(qū)域上升。Long 等[15]認為，MCI 患者在雙側海馬體、雙側梭狀回、雙側海馬旁回以及左側舌回提取出的ALFF 值明顯高于健康受試者的ALEF。Tian 等[12]將0.01～0.08 Hz 的頻帶進一步細分成多個不同的子頻帶，有助于特征選擇。Zuo 等[14]指出，頻帶范圍在0.027～0.073 Hz 獲得的重測可信度明顯高于其他頻帶的值，通過該頻帶提取出的ALFF 與其他頻帶獲得的ALFF 相比具有顯著性差異。

1.1.2 ReHo

ReHo 借助肯德爾和諧系數，反映指定體素與周圍體素的時間序列變化的相似程度。Zang 等[21]在2004年提出，大腦的活動是在一個團塊中而不是單個體素，驗證了ReHo 在測量腦活動方面有很高的可靠性，為研究相關的病理變化提供了可靠的理論依據。Marchitelli 等[17]指出，ReHo 在AD/MCI 與正常對照組(normal controls，NC)之間的一些腦區(qū)存在顯著性差異。ReHo 值的變化表明大腦活動以及功能的異常[22-23]，但是不同的變化具有不同的意義。基于MCI 患者的相關研究證實，ReHo 值的降低意味著大腦某一區(qū)域的血流量隨著區(qū)域代謝率的改變而降低，ReHo 值的增加表明患者可以利用額外的認知神經資源彌補疾病早期認知功能的損失。在0.01 ～0.04 Hz 的低頻ReHo 值對于大腦皮層的活動更加敏感，但是在不同頻帶獲得的ReHo確切生物學意義還有待進一步探索[20]。

1.1.3 FC

功能連接是描述兩個不同腦區(qū)BOLD fMRI 信號之間的相關程度。目前，針對FC 的研究一般通過3 種方法構建:一是基于皮爾森相關系數(Pearson correlation coefficient)的時間序列構建方法[24]；二是基于典型相關分析(canonical correlation analysis，CCA)的構建方法；三是基于距離相關分析(distance correlation analysis，DCA)的構建方法。

將FC 矩陣使用Fisher Z 變換得到標準化后的FC 矩陣[18，25]，以便于研究靜息態(tài)大腦功能的整體特性，測量大腦不同區(qū)域之間BOLD 信號的時間同步性[26]，進一步生成基于全腦的功能連接矩陣或者功能連接腦網絡圖。學者們對FC 的研究主要集中在兩個方面:基于靜態(tài)的功能連接(stationary FC，sFC)和基于動態(tài)的功能連接(dynamic FC，dFC)。靜態(tài)的功能連接往往只關注整個時間序列內腦區(qū)之間的信息，忽略在整個時間序列中不同腦網絡之間是如何變化的；而動態(tài)的功能連接通過使用滑動窗口策略，將整個時間序列劃分為若干個重疊、等長的時間片段，從而構建每個時間片段內感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)之間的FC，進一步分析在多個時間片段內大腦區(qū)域之間的ROI 是如何動態(tài)變化的[27]。圖1展示了單個早期輕度認知障礙(early MCI，eMCI)受試者在靜息態(tài)下靜態(tài)和動態(tài)的功能連接網絡，dFC 通過ROI 對之間的聯系可以發(fā)現大腦局部空間的依賴屬性，還可以從縱向分析特定腦區(qū)的局部動態(tài)時間屬性[28]。使用dFC 進行分類時，模型對滑動窗口的類型、大小以及調節(jié)步長等多個參數是敏感的[5，29-31]。

圖1 單個eMCI 受試者在靜息態(tài)下靜態(tài)和動態(tài)的功能連接網絡[28]。(a)靜態(tài)網絡；(b)～(g)表示使用滑動窗口方法構建的動態(tài)網絡Fig. 1 The static and dynamic functional connectivity networks of single individual eMCI subject in the resting state fMRI. ( a)Static network； (b)～(g)Dynamic networks generated by sliding window approach

此外，近幾年的研究表明，dFC 中包含更豐富的、復雜的、高階的認知功能的信息[32-33]，這些信息可以彌補傳統sFC 的缺陷[34]，解釋腦網絡之間的動態(tài)變化。dFC 中所存在的最大缺點就是含有較多的特征信息，增加了特征提取的難度，基于dFC 的loworder 特征對于MCI 的診斷精度不夠高[28]。為了解決這一局限性，Chen 等[28]提出了采用一種基于dFC的high-order 方法，使用聚類算法將不同的ROI pairs 按照一定閾值的相似性劃入不同的cluster 中，降低了特征維度，便于提取出具有區(qū)分性的特征，且對于MCI 和AD 具有較高的區(qū)分性。通過在FC的基礎上進行轉化，將復雜的大腦網絡進行抽象化，轉變?yōu)楹唵蔚木W絡。研究表明，腦認知功能障礙是由一系列異常腦網絡所引起，與腦功能節(jié)點的異常連接有關[35]。由于大腦網絡本身是一個復雜的系統，且具有Hub(Hub 是指中心節(jié)點，即某些大腦區(qū)域具有較高的聚類系數、介數中心性以及較短的路徑)的分布與連接、層次性、中心性和模塊性等多種網絡屬性。從宏觀上描述不同大腦區(qū)域之間組織排列的聯系情況，可以提取的特征包括最短路徑、介數中心性，局部聚類系數等。Wang 等[10]通過dFC 對應到大腦信息流動過程中最重要的Hub 節(jié)點，這些節(jié)點可以有效地反映不同腦區(qū)之間信息交流的整合過程。同時，Jie 等[4]在將MCI 與NC 的腦網絡轉換為拓撲結構之后，設置連接強度的閾值分別為0.3 與0.5，并進行閾值化處理，最后比較發(fā)現，MCI 患者的大腦中總是有一對腦區(qū)之間的功能連接是損壞的。

1.2 特征優(yōu)化

特征優(yōu)化過程是對特征選擇與數據降維的概括，特征選擇的質量和數據降維的程度能夠影響分類結果的精度[36]，并對最終的識別效果起到明顯的作用。

在特征優(yōu)化中，通過去除小樣本高維數據中噪聲、冗余和不相關的特征來優(yōu)選特征子集，避免模型產生過擬合，從而進行高效的分類[37]。之前的研究主要是通過3 個方面進行特征選擇:基于ROI 的特征選擇[18]、基于腦圖譜(atlas)的特征選擇[38]和基于機器學習的特征選擇[18]。其中，基于ROI 和Atlas 的特征選擇在一定程度上可以近似地認為是實現了數據降維，因為這兩種方法都是從眾多的大腦區(qū)域中選擇特定的腦區(qū)進行分析。

1.2.1 ROI

基于ROI 的方法是將臨床診斷經驗和現存文獻研究作為特征選擇的依據。Wang 等[18]在研究自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)時，結合文獻提供的MNI 空間坐標，分別將每個MNI 空間坐標作為球心，指定球體的半徑生成ROI 區(qū)域。這種方法較為便捷且具有生理學意義，可以充分解釋ROI 所對應的生理學與行為學意義。因為ROI是基于先驗假設、根據現存的研究進行特征選擇的，但往往忽略了ROI 之外的信息，所以特征選擇時不能夠進行更全面的評估。由于AD/MCI 患者有喪失記憶、認知與視覺等表現，并且這些功能與默認模式網絡(default mode network，DMN)和視覺網絡(visual network，VN)[39]等多種網絡相關。研究證明，通過選取顳極、眶額皮層、顳回、海馬、后扣帶回和舌回等[39-40]多種與認知相關的腦區(qū)特征進行訓練，所得到的模型性能更穩(wěn)定，從而驗證了這些大腦區(qū)域與AD/MCI 存在著聯系。

1.2.2 Atlas

基于atlas 的方法是將根據預先定義的解剖標記，如自動解剖標記(automated anatomical labeling，AAL)atlas 和神經成像實驗室(laboratory of neuroimaging，LONI)atlas 以及Brodmann 分區(qū)，將大腦圖像分割成幾個解剖區(qū)域，然后從這些特定區(qū)域選擇特征?；赼tlas 分析的研究表明[38]，特征選擇中采用不同的atlas 模板，對于分類性能的提升有著重要的意義；通過比較3 種atlas 得出結論:經過LONI 模板獲得的特征在分類器模型上有更好的表現。

1.2.3 機器學習

基于機器學習算法的特征選擇主要可以分為3類[26]:過濾式(filter)、包裹式(wrapper)和嵌入式(embedding)。使用統計學檢驗選擇特征屬于過濾式，通過選擇低于指定閾值的體素塊作為特征。例如，選擇具有統計顯著性(P＜0.05)的特征，Salas-Gonzalez 等[41]通過使用雙樣本t檢驗的方法選擇感興趣區(qū)域的體素作為輸入數據，使用分類模型進行預測。

Wang 等[18]使用的是支持向量機遞歸特征冗余消除 ( support vector machine-recursive feature elimination，SVM-RFE)，該方法基于包裹式的后向消除的特征選擇算法，通過將分類器的性能作為選擇特征子集的評價標準，反復構建模型，去除最不相關的特征。最后，按照特征重要性排名，最重要的特征往往是最后去除的。由SVM-RFE 篩選出的特征子集包含有豐富的信息，可以將選擇的特征推廣至其他非同源數據集中，分類精確率可以達到90.86%，因此該特征選擇方法具有很好的魯棒性和泛化性。Jie 等[4]采用嵌入式特征選擇算法LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)最小化懲罰目標函數，即使用L1范數正則化稀疏化特征空間，將目標函數中大多數不相關和冗余的特征權重分配為零，通過選擇非零權重的特征來實現特征選擇，并不斷調整LASSO 的正則化參數λ來平衡模型的復雜度和擬合優(yōu)度。研究表明，LASSO 適用于存在大量無關特征的小樣本數據集。

Bi 等[24]使用集成學習將隨機森林與聚類進行結合，得到改進的聚類隨機森林(clustering evolutionary random forest，CERF)，通過對隨機森林的決策樹按照層次聚類，將決策樹之間的相似性作為聚類準則實現優(yōu)化，動態(tài)減少無關和冗余的決策樹，逐步從高維特征中篩選出AD 與NC 之間最容易識別的特征。相比于使用未改進的隨機森林、支持向量機分類和統計學檢驗等方法，該方法能成功推廣至帕金森綜合癥(Parkinson′s disease，PD)的分類檢測中，表明其對特征選擇具有很強的一致性與魯棒性。Chen 等[28]使用聚類的方法，將FC 中的ROI pairs 按照相似性劃入不同的cluster，然后使用稀疏學習，從新構建的FC 中選擇具有代表性的特征子集輸入分類器進行決策。除了上述提到的方法外，Liang 等[42]使用梯度提升決策樹(gradient boosting decision tree，GBDT)進行特征選擇，GBDT通過集成一組基學習器(決策樹)構建預測模型，利用已有的樹的殘差依次建立每棵樹。GBDT 對基本梯度增強算法進行了細微的改進:將回歸樹擬合為負梯度后，對樹葉的參數進行重新估計，使損失最小化。

1.3 識別算法

目前，在對神經影像數據進行分析的研究中，主要使用支持向量機(support vector machine，SVM)、線性判別分析(linear discriminant analysis，LDA)、隨機森林(random forest，RF)、極限學習機(extreme learning machine，ELM)以及集成學習(ensemble learning)等多種機器學習算法，其中SVM被認為是目前在處理AD/MCI 的神經影像數據時具有良好學習能力的機器學習算法[18，38，43-44]。

SVM 適用于處理小樣本量數據，且算法實現簡單。Ahmad 等[40]把海馬體、顳中回、內嗅皮層和后扣帶皮層的激活體素作為特征，將SVM 與常用的算法進行比較，得出SVM 在分類AD/MCI 時是最適合的。同時，選擇不同的核函數導致SVM 的分類性能具有顯著性差異，但也會導致分類結果具有顯著性的差異。一般來說，相比于多項式核函數，線性核和高斯核的分類效果好且精準度高。研究人員通過使用多核學習(multikernel learning，MKL)[4]，分別為局部連接和全局拓撲結構屬性構建向量核函數和圖核函數，使用網格搜索(grid search)決定最優(yōu)加權參數β 的取值。研究表明，相比傳統的SVM，基于MKL 的SVM 不僅可以提高精確率，而且在特征可解釋性方面更強，通過核函數的權重可以直接反映所對應的特征重要性[45-46]。集成式學習通過訓練多個弱分類器的方法，最終形成一個具有較強分類能力的分類器，使得模型具有穩(wěn)定的精度和強大的泛化能力。Pei 等[25]提出，使用fMRI 與基因數據進行聯合判斷:第一階段基于fMRI 數據和大腦的先驗知識劃分出14 個ROI，并為每個ROI 分別構建線性核SVM 的基分類器，輸出第一階段的決策值；第二階段將從基因數據中獲得的特征和第一階段的決策值作為輸入特征，再次構建集成學習模型。最終結果顯示，相比于一階的集成學習性能，二階的集成學習性能提高了大約25%。

20 世紀末，French 等[47]通過使用相同的數據集分別比較了使用人工神經網絡(artificial neural network，ANN)和LDA 的分類性能，兩個模型都能夠有效區(qū)分正常人和患者，但是ANN 對于實際數據擬合得更好。從最近幾年開始，深度神經網絡在多個領域有著出色的表現。越來越多的研究者[5，10，27，48-49]使用深度學習算法進行AD/MCI 分類識別，可以大幅度提升分類性能。有研究證明[50]，通過構建兩個學習階段，能夠有效提高模型對于AD 的識別能力；第一階段構建卷積層和循環(huán)層，提取區(qū)域連通性和鄰近位置的特征；第二階段建立ELM，提高模型的學習能力。Li 等[5]采用基于自適應dFC 的時空深度神經網絡模型，通過自適應窗口實現對dFC 變化的及時追蹤，提取fMRI 與DTI 的時空特征，在分類MCI 得到的準確率高達87.7%，同時敏感性、特異性和ROC 曲線也有不錯的結果，分別為88.9%、86.5%和0.889。Wang 等[10]構建時空聯合的深度神經網絡模型，通過使用卷積層與循環(huán)層，分別實現了動態(tài)分割fMRI 時間序列與提取時空特性。該模型不僅二分類正確率高，而且在多分類數據上也有出色的表現，其中值得關注的是還指出有一些顯著的特征存在于小腦。有研究證實，小腦會參與認知處理等過程，且與阿爾茨海默病等常見神經系統疾病存在著一定的聯系[51]，進一步闡釋小腦某些區(qū)域的特征可以作為檢測AD/MCI 的生物標志物。

有關AD/MCI 的深度學習研究結果也在一定程度上表明，利用時空信息的方法，比傳統的機器學習更高效和充分。特征選擇和分類識別不局限于這些算法，但是復雜的算法并不一定是性能最好的，同時模型的復雜程度會降低在其他數據集上特征選擇和分類識別的泛化能力和實用性[24]。

在評估分類模型的性能時，通常采用K折交叉驗證(K=5 或者K=10)。該方法不僅可以評估分類算法的性能，還可以在一定程度上減少過擬合的風險。一個模型的好壞并不限于評估分類準確率(accuracy)，而是應該將精確率(precision)和召回率(recall)或者靈敏度( sensitive)和特異性(specificity)、F1-score 和ROC 曲線等多個指標納入考慮。當數據集分布不平衡時[4]，通過計算精確率與召回率的算術平均數進行評估，實現對分類模型性能的客觀全面評估。

2 挑戰(zhàn)

隨著智能醫(yī)學診斷的發(fā)展，機器學習、深度學習與神經影像技術的不斷融合，能夠越來越多地為臨床醫(yī)生提供一些有針對性的輔助診斷意見，進而給予患者有效的治療。但是，目前有關AD/MCI 與NC 的二分類智能診斷仍然面臨著以下挑戰(zhàn)。

1)難以獲得大量數據樣本。相比于其他醫(yī)學檢測，fMRI 的成本較高，能夠獲得相關疾病的數據樣本很少，導致大多數文獻中的樣本量小、數據分布不平衡。一般認為，小樣本數據集中提取的特征不能清晰地反映不同類別之間的差異，容易產生過擬合現象，同時對于未知數據泛化能力較差；而對于樣本量較大的數據集，情況與之相反。在提取特征的時候，缺乏互補的時空特征信息可能會影響腦疾病分類模型的性能[5]。

2)模型復雜度與成本開銷之間的平衡。相較其他傳統模型來說，深度學習模型識別率有顯著的提高，約有10%；但計算機本身開銷過大，訓練模型時間過長，過于復雜的模型，對于分類結果的可解釋性也增加了一定的難度。同時，很少有研究會將所提出的方法應用在其他非同源數據集或者其他退行性神經疾病數據集中，測試驗證模型的穩(wěn)定性以及泛化能力。所以，如何使模型在特征提取與選擇的階段選擇關鍵性的特征是實現精確診斷的突破口。

3)研究中的數據模態(tài)過于單一。多模態(tài)數據融合分析是目前腦研究的一個新興領域，現在大多數有關AD/MCI 的研究主要使用的是fMRI 數據或者簡單地與人口學信息進行融合，少量的研究會結合其他的神經影像數據，極少的研究會采用與基因信息進行融合分析，進一步探討NC 轉化為AD/MCI有關大腦內源性和本質性的問題。由于不同模態(tài)之間異質性的數據可以進行信息相互補充，所以多模態(tài)融合分析能夠大幅度提升分類結果，因此充分融合多種模態(tài)的數據是一個關鍵性的問題。

3 展望

為了降低及預防未來老齡化人口轉化為AD/MCI 的風險，除了借鑒數學和計算機領域中的知識構建新模型來提高AD 及其早期階段(即MCI)的識別之外，未來可以考慮從以下兩個方面著手進行研究。一方面，將fMRI 與其他神經影像數據融合。不同的影像數據反映了大腦的不同變化指標，例如:結構磁共振成像(structural MRI，sMRI)表征皮層厚度、體積、表面積以及區(qū)域組織密度，彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)表征白質纖維束的走向和分布氟脫氧葡萄糖- 正電子體層掃描( fluorodeoxyglucose positron-emission tomography，FDG-PET)則表征大腦區(qū)域葡萄糖的代謝能力等。另一方面，將MCI 的檢查關口繼續(xù)前移，加強對MCI 的前期臨床診斷(preclinical stage of cognitive impairment，PCI)。對PCI 的臨床研究是一個發(fā)展趨勢，以尋求在輕度認知障礙前期階段的預診和干預。例如，有研究表明，小血管病轉化為輕度認知障礙的風險較高。已有研究[52]嘗試，從磁共振影像來探索小血管病相對于正常對照以及輕度認知障礙的異常。例如，NC、PCI 和MCI 之間存在相關以及顯著性差異的指標，因此對PCI 等的判斷有可能是重要的研究趨勢。另外，生物學意義上的特征選擇和AD/MCI 異質性的表征也可能是未來研究的重要方向，可為實現對AD/MCI 的早診斷、早干預提供行之有效的辦法。