梁忠平，彭曉飛，唐超明，成光輝

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院<清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院>胃腸外科 廣東 清遠(yuǎn) 511500）

胃癌是我國常見消化道腫瘤疾病，雖然現(xiàn)階段治療方式有極大進(jìn)步，但患者長期生存率依然較低，疾病5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率可達(dá)40%左右，病死率可達(dá)50%。主要原因和腫瘤局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，術(shù)中腫瘤細(xì)胞脫落、微小轉(zhuǎn)移灶殘留有重要關(guān)系。如何防止腫瘤腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，改善胃癌患者預(yù)后效果，提升生存率是當(dāng)前研究的重要方向。有學(xué)者提出可采用腹腔化療干預(yù)，可有效降低消化道腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率，但在長期治療效果上卻有一定局限性[1]。腹腔熱灌注化療，此種方式結(jié)合區(qū)域性化療和熱療，可充分協(xié)調(diào)兩種治療方式效果，提升患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存率[2]。本研究旨在探討術(shù)中腹腔熱灌注化療在胃癌中的應(yīng)用效果，以期提升胃癌的疾病治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6 月—2016年12 月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院收治的189 例胃癌患者，根據(jù)治療方式不同分為對照組（n= 92）和觀察組（n= 97）。對照組男42 例，女5 0例；年齡4 1～7 4歲，平均年齡（54.28±2.27）歲。觀察組男45 例，女52 例；年齡42 ～78 歲，平均年齡（56.31±2.34）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。符合《赫爾辛基宣言》要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)者[3]；②身體狀態(tài)穩(wěn)定，無化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重傳染性疾病者；②語言功能障礙者；③合并免疫缺陷型疾病者。

1.2 方法

對照組患者為手術(shù)方式治療。手術(shù)方式為開腹或腹腔鏡D2 胃癌根治性切除。觀察組患者為對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合腹腔熱灌注化療干預(yù)。0.9%氯化鈉溶液2 000 mL+順鉑（Hospira Australia Pty Ltd；注冊證號(hào)H20140372）60 ～70 mg，使用腹腔熱灌注裝置進(jìn)行腹腔循環(huán)熱灌注（40 ℃）化療1 h。兩組分別于術(shù)前、手術(shù)結(jié)束、腹腔熱灌注化療結(jié)束時(shí)留取200 mL 腹腔沖洗液進(jìn)行游離細(xì)胞學(xué)檢查。術(shù)后根據(jù)NCCN 指南進(jìn)行全身化療。

1.3 觀察指標(biāo)

①對比兩組患者術(shù)后并發(fā)癥率，主要并發(fā)癥為肺部感染、切口感染或開裂、吻合口漏、粘連性腸梗阻。②對比兩組患者治療后2 年復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率狀況。主要分析失訪、其他疾病致死、腹腔內(nèi)腫大淋巴結(jié)或肝肺轉(zhuǎn)移。③對比治療后兩組患者生存率，主要分析2 年后、3 年后生存率。④對比兩組患者治療前后腹腔沖洗液游離細(xì)胞陽性率狀況。⑤分析患者質(zhì)量過程中各生命指標(biāo)、血常規(guī)、肝腎功能變化狀況。⑥血清指標(biāo)：分別于治療前、治療后，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（± s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率對比

兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥[n（%）]

2.2 兩組患者治療后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、失訪等狀況

兩組患者失訪、死于其他疾病例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者2 年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組胃癌患者疾病復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移狀況[n（%）]

2.3 兩組患者治療后生存率比較

排除失訪及其他疾病致死患者，觀察組患者治療后2 年、3年生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組胃癌患者生存率比較[n（%）]

2.4 兩組不同治療方式下患者腹腔沖洗液游離細(xì)胞陽性率比較

兩組患者治療前腹腔沖洗液游離細(xì)胞陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組胃癌患者腹腔沖洗液游離細(xì)胞陽性率狀況[n（%）]

2.5 兩組患者生命體征指標(biāo)變化比較

對照組：血常規(guī)異常0 例、肝腎功能異常0 例、呼吸異常0 例、體溫異常0 例；觀察組患者：血常規(guī)異常0 例、肝腎功能異常0 例、呼吸異常0 例、體溫異常0 例。兩組患者生命指標(biāo)和肝腎、血常規(guī)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 兩組血清指標(biāo)比較

治療前，兩組IGF-1、VEGF、EGFR 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組IGF-1、VEGF、EGFR 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組胃癌患者血清指標(biāo)比較（ ± s）

表5 兩組胃癌患者血清指標(biāo)比較（ ± s）

VEGF/（pg?mL-1）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 97 312.96±10.44 206.78±10.50 365.15±11.30 307.45±10.44對照組 92 313.25±10.25 228.66±10.17 364.25±11.29 315.58±10.30 t 0.193 14.539 0.548 5.386 P 0.848 ＜0.001 0.585 ＜0.001組別 例數(shù)IGF-1/（μg?L-1）EGFR/（ng?mL-1）治療前 治療后觀察組 97 533.78±12.50 329.74±11.40對照組 92 534.58±12.74 387.58±11.55 t 0.436 34.641 P 0.664 ＜0.001組別 例數(shù)

3.討論

胃癌晚期患者手術(shù)治療時(shí)腫瘤切緣癌細(xì)胞可持續(xù)脫離，手術(shù)切斷淋巴管、血管后也會(huì)隨著癌栓進(jìn)入腹腔，進(jìn)而引發(fā)腹腔種植轉(zhuǎn)移[4]。加之手術(shù)所引發(fā)的腹膜缺損、機(jī)體免疫降低，也會(huì)使得腹腔為癌細(xì)胞游離提供機(jī)會(huì)，進(jìn)而可引發(fā)術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移。

有研究表明，腹腔化療也可有效進(jìn)行疾病控制?；煏r(shí)藥物有較高區(qū)域選擇性，同時(shí)腹腔內(nèi)藥物濃度可達(dá)400 倍，肝、腹膜表面濃度最高其次為腸道[5]。化療藥物注入腹腔之后患者腹腔臟器接觸藥物濃度可顯著更高，同時(shí)多數(shù)抗癌藥物也會(huì)被毛細(xì)血管、淋巴管吸收，通過門靜脈進(jìn)入肝臟，更加便于疾病預(yù)防以及門靜脈內(nèi)癌細(xì)胞、肝內(nèi)微小病癥轉(zhuǎn)移。進(jìn)行灌注治療時(shí)多數(shù)藥物可通過肝代謝無毒方式于患者體內(nèi)進(jìn)行血液循環(huán)，通過此種方式可有效提升患者對藥物耐受度。腹膜自身對藥物輪廓清力也較緩，可使得癌細(xì)胞可較長時(shí)間接觸高濃度抗癌藥物，進(jìn)而有效提升癌細(xì)胞殺傷效果[6]。腹腔熱灌注化療的治療對象主要是轉(zhuǎn)移腫瘤、原發(fā)腫瘤，該治療方式具有自身獨(dú)特藥物動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢、溫?zé)嵝?yīng)優(yōu)勢。其主要原理為：大量腹腔持續(xù)灌注通過機(jī)械沖刷作用可有效清除胃腸原發(fā)性癌灶、區(qū)域淋巴結(jié)腹腔殘留癌細(xì)胞。在化療時(shí)藥物溫度達(dá)43 ～45 ℃，在持續(xù)性高溫化療藥物沖洗下，術(shù)野內(nèi)滲出纖維蛋白較難使得癌細(xì)胞纖維素隔離層被隔離，同時(shí)也更佳便于機(jī)體免疫細(xì)胞進(jìn)行癌細(xì)胞吞噬[7-8]。進(jìn)行熱灌注治療時(shí)也會(huì)似的癌細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)蛋白出現(xiàn)變性，進(jìn)而提升細(xì)胞膜自身通透性，也會(huì)使得藥物更加便于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，使得病灶位置保持較高藥物濃度，進(jìn)而便于有效殺死殘余癌細(xì)胞。

腫瘤細(xì)胞處于42 ℃之上溫度時(shí)會(huì)引發(fā)不可逆損害，其中主要為處于S、M時(shí)期癌細(xì)胞。當(dāng)溫?zé)?、化療藥物在相互作用影響下可相互協(xié)同，當(dāng)藥物溫度處于42 ～43 ℃時(shí)順鉑化療敏感度可由5%提升至32%。同時(shí)腹腔化療也可提升殺瘤效果，有效提升生存期，且并無嚴(yán)重全身性毒副效果[9-11]。本文結(jié)果顯示，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分析原因?yàn)?，為患者進(jìn)行治療時(shí)手術(shù)治療自身安全性較高，同時(shí)熱灌注干預(yù)時(shí)嚴(yán)格遵循執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，降低了肺部感染、切口感染或開裂以及吻合口漏的發(fā)生率，因此治療過程十分安全。觀察組患者2 年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。排除失訪及其他疾病致死患者，觀察組患者治療后2 年、3 年生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前、治療后腹腔沖洗液游離細(xì)胞陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后與治療前對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者生命指標(biāo)和肝腎、血常規(guī)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與沈愛忠等[12]研究結(jié)果基本一致。提示熱灌注時(shí)通過提升藥物溫度，不僅可提升患者疾病治療效果，同時(shí)對疾病轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)也有良好效果。

IGF-1 主要分泌器官為肝臟，能參與調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的增殖、分化，促進(jìn)疾病進(jìn)展；VEGF 作為特異性生長因子，可促進(jìn)血管生成，降低細(xì)胞凋亡；EGFR 水平過高，會(huì)使腫瘤細(xì)胞生長調(diào)節(jié)失控[13]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生胃癌后，IGF-1、VEGF、EGFR 水平會(huì)異常升高。本文結(jié)果顯示，治療后，觀察組IGF-1、VEGF、EGFR 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明手術(shù)和腹腔熱灌注化療治療可改善胃癌患者的血清指標(biāo)。手術(shù)和腹腔熱灌注化療可增強(qiáng)抗腫瘤藥物的活血，減少胃癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，且還能抑制新生血管產(chǎn)生，阻斷腫瘤因子和受體之間的重要，改善IGF-1、VEGF、EGFR 水平[14]。

綜上所述，胃癌患者采用手術(shù)和腹腔熱灌注化療治療時(shí)可有效長期生存率以及疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，治療過程安全，值得臨床應(yīng)用。