劉宏超，尹忠誠

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇徐州221000

慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率逐年升高。我國CKD 約占成年人口的10.8%［1］。不同病因的CKD 隨病情進(jìn)展最終發(fā)展至終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是ESRD 患者最主要的治療方式。MHD 患者可表現(xiàn)為水、電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)及內(nèi)分泌功能紊亂等全身多系統(tǒng)癥狀。MHD 患者普遍存在25-羥維生素D 缺乏。MHD 患者維生素D 缺乏與血管鈣化［2］、中風(fēng)［3］、左心室肥厚［4］、心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。目前關(guān)于MHD 合并維生素D 缺乏的影響因素相關(guān)研究較少。我們收集260 例MHD 患者的臨床資料，分析MHD 合并25-羥維生素D 缺乏及預(yù)后不良的的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2017年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液凈化中心行MHD 的ESRD 患者260 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①規(guī)律MHD ＞3 個(gè)月，4 小時(shí)/次，每周3 次；②病例資料完整者；③ESRD 病情穩(wěn)定者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有嚴(yán)重感染及合并惡性腫瘤患者；②臨床資料不完整者；③近期有心腦血管事件者；④臨終關(guān)懷患者；⑤隨訪終點(diǎn)前3個(gè)月內(nèi)未復(fù)查25-羥維生素D。260例MHD患者中血清25-羥維生素D＜20 ng/mL［5］者179 例（觀察組）、血清25-羥維生素D≥20 ng/mL 者81 例（對(duì)照組）。觀察組中男72 例、女107 例；年齡33～88 歲，平均60.26 歲；透析32.0（22.0，43.0）個(gè)月；存在糖尿病史69例，吸煙史88例，飲酒史48例。對(duì)照組中男51例、女30 例；年齡30～81 歲，平均54.59 歲；透析36.0（22.0，45.4）個(gè)月；存在糖尿病史19 例，吸煙史48例，飲酒史21例。兩組年齡、性別、糖尿病史間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 資料收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 兩組患者均接受規(guī)律MHD治療。①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集：留取透析日清晨?jī)山M空腹靜脈血，檢測(cè)外周血25-羥維生素D、鉀、鈉、氯、鎂、鈣、磷、白蛋白、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿素、肌酐、血紅蛋白、PTH、尿素清除指數(shù)（Kt/V）等指標(biāo)。②隨訪：隨訪方法為電話隨訪、門診隨訪與透析隨訪并用。患者死亡或隨訪時(shí)間達(dá)12個(gè)月為隨訪終點(diǎn)1，若隨訪12個(gè)月后患者仍存活，繼續(xù)隨防至36個(gè)月或患者死亡為隨訪終點(diǎn)2。記錄兩組患者總生存期（Overall Surviva，OS）。OS 是指從開始隨訪至隨訪結(jié)束或死亡時(shí)間。隨訪終點(diǎn)25-羥維生素D水平定義為離隨訪終點(diǎn)3個(gè)月內(nèi)最近的數(shù)據(jù)。采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否正態(tài)分布，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（1/4，3/4）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；以MHD 患者是否發(fā)生25-羥維生素D 缺乏為因變量（否=0；是=1），在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，采用二元Logistic 回歸模型分析MHD 合并25-羥維生素D缺乏的危險(xiǎn)因素；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 及COX 模型法，COX 分析MHD 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHD 合并25-羥維生素D 缺乏的危險(xiǎn)因素 觀察組、對(duì)照組血清25-羥維生素分別為（14.3±3.3）、（31.0±4.1）ng/mL（P＜0.001）。觀察組血鉀4.62（3.91，5.24）mmol/L、鈉138.8（136.6，141.5）mmol/L、氯99.0（95.3，101.6）mmol/L、鎂1.23（0.98，2.11）mmol/L、鈣 2.05（1.22，2.25）mmol/L、磷1.46（1.13，2.08）mmol/L，對(duì)照組血鉀4.61（3.88，5.44）mmol/L、鈉138.4（135.3，140.8）mmol/L、氯99.3（95.3，102.8）mmol/L、鎂1.12（1.02，2.02）mmol/L、鈣 2.05（1.17，2.26）mmol/L、磷1.45（1.11，1.95）mmol/L。觀察組血清白蛋白39.6（35.0，43.3）g/L、CRP 8.1（6.3，10.6）mg/L、NLR 3.5（2.5，5.8）、尿素18.7（13.2，26.3）mmol/L、肌酐635（470，894）μmol/L、PTH 323（151，585）pg/mL、血紅蛋白（91.72 ± 18.56）g/L、HDL 1.24（1.01，1.66）mmol/L、LDL 2.44（2.15，2.90）mmol/L、Kt/V1.27（1.02，1.47），對(duì)照組血清白蛋白38.9（34.6，42.5）g/L、CRP 5.7（3.2，8.6）mg/L、NLR3.1（1.7，4.6）、尿素18.6（12.5，28.8）mmol/L、肌酐602（370，893）μmol/L、PTH 244（124，489）pg/mL、血紅蛋白（97.05 ± 17.81）g/L、HDL 1.39（1.16，2.35）mmol/L、LDL 2.41（1.94，3.69）mmol/L、Kt/V 1.19（0.89，1.38）。與對(duì)照組比較，觀察組血清CRP 水平高、NLR 高、HDL 及血紅蛋白水平低（P均＜0.05）。

性別、CRP、HDL、糖尿病是MHD 合并25-羥維生素D 缺乏的影響因素（OR分別為0.457、1.159、0.514、2.267；95%CI分別為0.253～0.825、1.063～1.264、0.327～0.808、1.167～4.404；P均＜0.05）。

2.2 MHD 預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素 隨訪1 年時(shí)觀察組死亡27例、存活152例，對(duì)照組分別為4、77例，隨訪3 年時(shí)，觀察組死亡54 例、存活125 例，對(duì)照組分別為19、62 例。觀察組、對(duì)照組隨訪1 年OS 分別為11.0、11.8 個(gè)月，隨訪3 年OS 分別為30.6、32.2 個(gè)月，與對(duì)照組比較，觀察組隨訪1 年時(shí)OS 低（P＜0.05）。COX 單因素分析結(jié)果顯示，25-羥維生素D缺乏、合并糖尿病、白蛋白≥40 g/L 是隨訪1 年MHD患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（HR分別為3.206、2.160、0.295；95%CI分別為1.122～9.164、1.068～4.369、0.146～0.598；P均＜0.05）。合并糖尿病、血清CRP 水平升高、年齡≥70 歲、白蛋白≥40 g/L、血紅蛋白≥100 g/L 是隨訪3 年MHD 患者預(yù)后不良的影響因素（HR分別為1.701、1.691、2.042、0.349、、0.512；95%CI分別為1.071～2.702、1.061～2.696、1.278～3.264、0.220～0.555、0.290～0.903；P均＜0.05）。

COX 多因素分析結(jié)果顯示，25-羥維生素D 缺乏、合并糖尿病是MHD 患者1 年不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR分別為3.067、1.629；95%CI 分別為1.066～8.822、1.018～2.605；P均＜0.05），白蛋白≥40 g/L 是MHD 患者1 年預(yù)后不良的獨(dú)立保護(hù)因素（HR=0.287；95%CI：0.142～0.582；P＜0.05）。

3 討論

MHD 患者戶外活動(dòng)缺乏、飲食中維生素D 攝入量少及皮膚紫外線光解作用減弱，可導(dǎo)致維生素D缺乏［5-6］。人體內(nèi)維生素D 沒有生物活性，需要在1α羥化酶的作用下轉(zhuǎn)換為有活性的25 羥基維生素D發(fā)揮作用。1α 羥化酶主要分布在腎臟近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)。因此，隨腎功能減退，CKD 患者腎臟1α羥化酶的活性逐漸下降，維生素D 缺乏發(fā)生率高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，女性MHD患者維生素D 缺乏發(fā)生率更高［7］。本研究中260 例MHD 患者中179 例患者出現(xiàn)維生素D 缺乏（68.9%）。與男性患者相比，女性MHD 患者維生素D 缺乏的發(fā)生率更高，考慮原因可能為此次納入多為中老年女性患者，處于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期，體內(nèi)雌激素水平降低，人體骨量丟失加速有關(guān)。女性在日常生活中常因防曬，我刻意遮蔽陽光，導(dǎo)致日曬時(shí)間不足，人體維生素D合成量減少等［8］。血液透析患者并發(fā)糖尿病與維生素D 缺乏癥有關(guān)，維生素D 缺乏與血液透析患者并發(fā)糖尿病高發(fā)病率呈正相關(guān)［9］。本研究中，觀察組糖尿病發(fā)病率明顯高于對(duì)照組，25-羥維生素D 可抑制人體炎癥反應(yīng)，增加人體對(duì)胰島素的敏感性，血清25-羥維生素D水平與患者空腹血糖水平、空腹胰島素水平、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)（HOMA）胰島素抵抗指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)［10］。進(jìn)一步危險(xiǎn)因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病是MHD患者死亡的危險(xiǎn)因素。本研究中，觀察組和對(duì)照組血清CRP 之間存在顯著差異，CRP 每升高1單位，患者發(fā)生25-羥維生素D 缺乏的風(fēng)險(xiǎn)升高0.159 倍。但目前維生素D 和炎癥之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，一些研究認(rèn)為炎癥可降低MHD患者血清維生素D 水平，而另一些研究［11］則認(rèn)為，血清25-羥維生素D水平與MHD患者血清CRP水平呈負(fù)相關(guān)，血清維生素D 水平升高可抑制MHD 患者體內(nèi)炎癥水平。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組血清HDL 水平顯著低于對(duì)照組，說明25-羥維生素D 缺乏的MHD 患者動(dòng)脈粥樣血管硬化的風(fēng)險(xiǎn)較高。

25-羥維生素D 缺乏與MHD 患者早期病死率增加有關(guān)。維生素D 缺乏導(dǎo)致MHD 患者預(yù)后不良的原因可能與器其對(duì)細(xì)胞增殖和分化、人體免疫功能和組織特異性功能有一定影響有關(guān)［12］。MHD 患者的心肌疾病可能與維生素D 缺乏有關(guān)，維生素D 缺乏導(dǎo)致MHD患者心肌膠原纖維含量增加，心肌細(xì)胞外液鈣穩(wěn)態(tài)性降低，心肌細(xì)胞中鈣離子濃度降低，最終導(dǎo)致患者心肌收縮力受損［13］。維生素D通過抑制NF-kB 通路表達(dá)，抑制腎臟組織促纖維化細(xì)胞因子表達(dá)，減輕腎臟纖維化程度，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用［14］。本研究中，根據(jù)Kaplan-Meier 生存曲線結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪終點(diǎn)1時(shí)25-羥維生素D缺乏的MHD患者組OS較非25-羥維生素D缺乏的患者低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪終點(diǎn)2 時(shí)兩組間OS 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)殡S訪終點(diǎn)1 時(shí)，觀察組多數(shù)患者血清25-羥維生素D 水平仍低于正常水平（25-羥維生素D 缺乏發(fā)生率為34.5%），可影響患者預(yù)后。隨訪終點(diǎn)2 時(shí)多數(shù)患者血清25-羥維生素D 水平經(jīng)治療后已達(dá)到或接近正常（25-羥維生素D 缺乏發(fā)生率為14.9%），因而對(duì)患者預(yù)后的影響較小。

本研究尚存在一定不足，如納入樣本量較小，缺乏MHD患者陽光照射時(shí)間、身體活動(dòng)時(shí)間及血清成纖維細(xì)胞生長因子水平等數(shù)據(jù)，未考慮飲食攝入量和季節(jié)對(duì)血清25-羥維生素D 水平的影響等。今后尚需擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，女性、CRP、HDL、糖尿病為MHD 合并25-羥維生素D 缺乏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。25-羥維生素D缺乏、糖尿病、白蛋白顯著影響患者預(yù)后。臨床診療過程中，女性、血清CRP 水平升高、血清HDL 水平降低、合并糖尿病的MHD 患者發(fā)生25-羥維生素D 的可能性增加。MHD 合并25-羥維生素D 缺乏的患者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素D，嚴(yán)格控制血糖，對(duì)低蛋白血癥高度重視并積極對(duì)癥處理，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。