李夢麗，程艷波，董躍麗，史長松

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院兒科，鄭州 450003

白細(xì)胞介素-27（IL-27）是一種多效性的細(xì)胞因子。最初認(rèn)為，IL-27通過刺激CD4+T細(xì)胞增殖、促進(jìn)輔助性T細(xì)胞分化以及干擾素-γ分泌，增強(qiáng)免疫功能。后來發(fā)現(xiàn)，IL-27也可以通過抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)、誘導(dǎo)程序性死亡配體-1（PD-L1）的表達(dá)以及促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育，發(fā)揮抗炎作用。IL-27已被證實(shí)參與了感染性疾病、自身免疫性疾病和癌癥病理過程。近年來發(fā)現(xiàn)，IL-27在胃腸道疾病中也具有重要的生物學(xué)作用和臨床意義。炎癥性腸病、胃炎、胃癌、結(jié)腸癌等疾病是危害身體健康的常見病和多發(fā)病，其對(duì)免疫系統(tǒng)影響以及發(fā)病機(jī)制尚有不明之處。為了豐富胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制以及為胃腸道疾病免疫治療提供新方向，本文圍繞IL-27在不同胃腸道疾病中的抗炎、促炎特性以及可能的治療潛力綜述如下。

1 IL-27概述

1.1 來源及表達(dá) IL-27主要來源于抗原提呈細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，其他類型細(xì)胞（骨髓源性抑制細(xì)胞、幼稚B細(xì)胞、CD4+和CD8+T細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）也能分泌不同IL-27。當(dāng)病原體侵入骨骼時(shí)，病原體成分及損傷組織、死亡細(xì)胞釋放的內(nèi)源性配體（熱休克蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)成分等）激活Toll樣受體（TLR），TLR誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分泌IL-27［1］。同時(shí)，Ⅰ型干擾素和促炎細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌IL-27。此外，在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)激活的幼稚B細(xì)胞也可以分泌IL-27［2］。

腫瘤壞死因子家族成員CD40以及Ⅰ、Ⅱ型干擾素都可以促進(jìn)IL-27表達(dá)。隨著對(duì)IL-27調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，有新的物質(zhì)可以抑制IL-27的表達(dá)。研究證實(shí)，游離脂肪酸受體2的激活可以阻止樹突狀細(xì)胞表達(dá)IL-27［3-4］。兒茶酚胺通過β2腎上腺素受體激活拮抗C-Jun氨基末端激酶磷酸化，抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-27p28［5］，從而減少IL-27的分泌。前列腺素E2通過誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子-1表達(dá)下調(diào)，抑制TLR激活的經(jīng)典樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-27。此外，IL-1受體相關(guān)激酶1通過調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）限制了TLR3/4和干擾素-α受體誘導(dǎo)的IL-27產(chǎn)生［6］。

1.2 結(jié)構(gòu) IL-27是白細(xì)胞介素-12（IL-12）家族中新的異源二聚體細(xì)胞因子，結(jié)構(gòu)與IL-12、IL-23、IL-35相似，由一個(gè)螺旋亞基（IL-27p28）與可溶性受體樣分子（EBI3）結(jié)合而成［7］。IL-27p28是IL-12p35相關(guān)的多肽。EBI3亞基最初被認(rèn)為是IL-12p40的同源物，由EB病毒感染的B細(xì)胞表達(dá)。此外，EBI3的受體也有兩部分：一個(gè)是與IL-12受體IL-12Rb2鏈同源的獨(dú)特的IL-27受體α鏈，稱為IL-27Rα或WSX-1；另一個(gè)是一系列細(xì)胞因子所共有的IL-6受體鏈gp130。

1.3 生物學(xué)效應(yīng) IL-27對(duì)多種天然免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用。對(duì)于天然免疫細(xì)胞，先前研究表明IL-27可以促進(jìn)體外培養(yǎng)的人類單核細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)。后來發(fā)現(xiàn)，它通過抑制人類巨噬細(xì)胞中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-1β反應(yīng)發(fā)揮抗炎作用［8］。ZHOU等［9］研究發(fā)現(xiàn)，IL-27不影響未成熟的樹突狀細(xì)胞（DC）介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，但促進(jìn)成熟DC介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）發(fā)育。這提示IL-27對(duì)DC的免疫功能依賴于其成熟程度。對(duì)于適應(yīng)性免疫細(xì)胞，IL-27通過激活T-bet誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)IL-12Rβ2，刺激T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，發(fā)揮促炎作用；還可通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路抑制T細(xì)胞生成其亞群Th17細(xì)胞，發(fā)揮抗炎作用。IL-27對(duì)B細(xì)胞的影響因B細(xì)胞分化的階段而異。對(duì)于幼稚B細(xì)胞，IL-27通過STAT1信號(hào)刺激，使其分化為表達(dá)CD38、CD20、CD95和CD10生發(fā)中心樣表型的B細(xì)胞，并促進(jìn)其活性［10］。對(duì)于成熟B細(xì)胞，IL-27通過誘導(dǎo)莫羅尼鼠白血病病毒前病毒整合基因-1促進(jìn)B細(xì)胞增殖［11］。

2 IL-27在胃腸道疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 炎癥性腸?。↖BD）IBD是一組原因不明的非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病，其中最常見的是潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的IL-27基因表達(dá)水平在UC和CD活動(dòng)期顯著升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，提示IL-27與IBD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)［12］。既往認(rèn)為，IL-27表達(dá)缺陷的小鼠對(duì)自發(fā)性結(jié)腸炎和蠕蟲誘導(dǎo)的結(jié)腸炎有抵抗力，其機(jī)制與IL-27通過STAT1促進(jìn)T-bet表達(dá)，T-bet驅(qū)動(dòng)Th1分化有關(guān)。但目前有證據(jù)顯示，IL-27在IBD中也存在抗炎作用。ZHU等［13］在CD4+CD45RBhighT細(xì)胞移植性小鼠結(jié)腸炎模型中轉(zhuǎn)入IL-27后，小鼠淋巴器官中產(chǎn)生干擾素-γ的Th1細(xì)胞和產(chǎn)生IL-10的Th細(xì)胞增加，提示IL-27可能通過誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子來抑制結(jié)腸炎；同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-27誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)程序性死亡配體介導(dǎo)T細(xì)胞耐受，減輕了結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。ZHENG等［14］研究發(fā)現(xiàn)，葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，樹突狀細(xì)胞中的p38α信號(hào)通過IL-27介導(dǎo)的Tr1細(xì)胞分化來調(diào)控結(jié)腸炎癥。同時(shí)證明了依賴p38α信號(hào)的結(jié)腸樹突狀細(xì)胞通過IL-27可以刺激結(jié)腸3型天然淋巴細(xì)胞分泌IL-22，促進(jìn)腸組織修復(fù)和分泌抗菌蛋白，這支持了IL-27在炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制中的保護(hù)作用。在艱難梭菌誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，口服表達(dá)IL-27的重組細(xì)菌可提高艱難梭菌清除率，降低小鼠病死率。這表明IL-27對(duì)結(jié)腸炎有治療作用。總之，根據(jù)疾病模型或細(xì)胞類型的不同，IL-27在IBD的發(fā)展過程中既能發(fā)揮促炎作用又能起到治療作用。這提示了IL-27在體內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制的復(fù)雜性。

2.2 胃炎 胃炎是各種原因引起的胃黏膜炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，在幽門螺桿菌感染引起的成人胃炎患者中，其胃黏膜和血清中檢測到高水平的IL-27，且IL-27水平與Th1細(xì)胞呈正相關(guān)，與Th17細(xì)胞代表性細(xì)胞因子水平即IL-17A、IL-1β、IL-6、IL-2、TGF-β呈負(fù)相關(guān)［15］。這暗示著IL-27在胃炎中可能發(fā)揮潛在的關(guān)鍵作用。在自身免疫性胃炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，同表達(dá)IL-27的自身免疫性胃炎小鼠比較，IL-27表達(dá)缺陷的自身免疫性胃炎小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的炎癥、萎縮、增生、肥大，并伴有結(jié)構(gòu)異常的腺體病灶，缺乏正常的黏液外觀。用IL-27治療持續(xù)慢性胃炎的小鼠，其炎癥程度明顯減輕。這提示升高IL-27水平可有效阻止胃炎的進(jìn)展。此外，單細(xì)胞RNA測序顯示，IL-27幾乎僅作用于CD4+T細(xì)胞，抑制炎癥基因表達(dá)［16］。表明IL-27可以抑制CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的胃黏膜炎癥。因此IL-27的研究對(duì)于防治胃炎極為重要。

2.3 胃癌 胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。長期慢性胃炎的情況下，解痙多肽表達(dá)化生（SPEM），是發(fā)生胃癌的先兆。癌變進(jìn)程中，胰腺十二指腸同源框-1（PDX1）編碼基因的表達(dá)也是衡量癌變進(jìn)展的指標(biāo)。BOCKERSTETT等［16］發(fā)現(xiàn)，與EBI3表達(dá)缺陷的小鼠相比，表達(dá)EBI3的小鼠胃體SPEM發(fā)育明顯減少且未檢測到PDX1腺體。既往證據(jù)表明IL-27在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但是ROCHA等［15］發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者的胃黏膜和血清中未檢測到IL-27。這是首次證明胃癌患者胃黏膜和血清中IL-27表達(dá)被消除的研究。雖然可解釋為腫瘤微環(huán)境中IL-17A和IL-23的含量增加、抑制IL-27表達(dá)以及腫瘤微環(huán)境中存在可能抑制的分子（骨橋蛋白），但不能確定IL-27與胃癌相關(guān)。因此，IL-27與胃癌的關(guān)系仍需進(jìn)一步探究。

2.4 結(jié)腸癌 結(jié)腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。目前認(rèn)為，IL-27在腫瘤免疫中具有雙重作用［3］。一方面，IL-27調(diào)節(jié)DC和Treg上的CD39，并誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-10的1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。另一方面，IL-27可以通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞活性和抗血管生成增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移活性的能力。IL-27對(duì)腫瘤的不同作用可能跟產(chǎn)生IL-27的數(shù)量、腫瘤類型有關(guān)［17-18］。把分泌IL-27的結(jié)腸癌細(xì)胞接種到結(jié)腸癌小鼠體內(nèi)，小鼠腫瘤完全緩解，全部健康存活。ZHU等［17］用結(jié)腸癌小鼠模型證實(shí)，IL-27通過STAT1下調(diào)Treg中CD25表達(dá)，抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，使外周血、淋巴器官以及腫瘤微環(huán)境中的Treg迅速耗盡，小鼠腫瘤病灶顯著減小。這表明IL-27在抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)和癌癥免疫治療發(fā)揮了重要作用。雖然結(jié)腸癌的小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示IL-27抗腫瘤作用，但是在人群中目前還沒有相關(guān)證據(jù)證明。因此IL-27對(duì)于人類結(jié)腸癌是否有一樣的抗腫瘤作用，還需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明。

IL-27在不同胃腸道疾病中表現(xiàn)出復(fù)雜的抗炎與促炎雙重調(diào)節(jié)作用。IL-27在疾病中起到什么作用以及作為免疫治療方法是否有效，取決于特定的疾病背景、效應(yīng)細(xì)胞類型、產(chǎn)生IL-27的總量、病原體類別以及疾病的進(jìn)展等。因此，迫切需要更好地了解IL-27在胃腸道疾病發(fā)展中的分子機(jī)制，從而使IL-27更成功地應(yīng)用到胃腸道疾病的治療，使患者獲益。