吳敏 石冰 李承浩

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心四川大學華西口腔醫(yī)院唇腭裂外科 成都610041

唇裂手術伴發(fā)瘢痕的形成嚴重影響整體手術效果，進而影響心理健康，妨礙正常的社會融入。本文通過綜述近年的唇裂瘢痕研究，介紹目前關于唇裂瘢痕控制方面研究進展，主要包括：瘢痕的早期預防及成熟期瘢痕的治療，以期為不同階段治療唇裂術后瘢痕提供參考。

1 瘢痕發(fā)生的機制

瘢痕的形成機制目前尚未完全清楚。一般認為是創(chuàng)傷修復中成纖維細胞的大量增殖與凋亡抑制，細胞外基質中膠原的合成與降解失衡，相關的細胞因子的表達異常等構成了病理性瘢痕形成的生物學基礎[1]。

當皮膚損傷發(fā)生時，傷口愈合包括4個連續(xù)和重疊的階段，即出血期、炎癥期、增殖期和重塑期[2]。這些階段及其生物生理功能是預先安排和暫時調節(jié)的，必須按適當的順序和特定時間點發(fā)生，并以最佳的強度持續(xù)一段時間。傷口出血得到控制，炎癥細胞會遷移到傷口并促進炎癥階段。中性粒細胞和巨噬細胞的作用是清除傷口中入侵的微生物、細胞碎片和凋亡細胞。當巨噬細胞清除凋亡細胞時，巨噬細胞會經歷表型轉變，向可刺激角質形成細胞和成纖維細胞增殖的修復表型轉變，并向血管生成促進組織再生。通過這種方式，巨噬細胞促進和調節(jié)創(chuàng)傷愈合過程中的次級增殖階段[3]。

增生期通常在炎癥期之后并與炎癥期重疊，其特征是上皮活化，取代纖維蛋白凝塊的肉芽組織形成，以及上皮細胞在創(chuàng)面內的臨時基質上遷移（再上皮化）。在增殖階段肉芽組織、膠原和細胞外基質蛋白的沉積受到成纖維細胞的調控。在修復性真皮中，成纖維細胞和內皮細胞是最顯著的細胞類型，并支持損傷部位的帽狀生長、膠原形成和肉芽組織形成。在這個階段結束時，臨床上可見纖維化瘢痕。之后為重塑，即受損組織恢復到內穩(wěn)態(tài)，或與原始組織無區(qū)別的正常組織。這也是消除炎癥最重要的階段。持續(xù)的炎癥阻礙了重構階段，導致纖維化和瘢痕的持續(xù)[4]。

多種因素可導致傷口纖維化和瘢痕形成的愈合效果受損。修復過程中任何步驟的畸變都可能干擾改造階段[5]，與正常的皮膚愈合損傷相比，增生瘢痕組織中有更多的成纖維細胞和肌成纖維細胞。此外，組織學分析顯示，瘢痕肉芽組織中中性粒細胞數量增加[6]和傷口張力也是人類廣泛瘢痕發(fā)展的危險因素之一[7]。

2 唇裂瘢痕的特點

唇裂術后的傷口由于功能性原因術后不可避免的語言、表情及咀嚼等運動產生的機械張力對瘢痕的影響，也將增加唇裂術后上唇瘢痕的嚴重程度[8]。研究[9]顯示，唇裂患者唇裂裂隙越寬，患側與健側的唇高差越大，患者術后瘢痕生成越明顯，這可能因為組織張力大，剝離范圍廣，縫合時局部組織對位受到限制，裂隙兩側沒有良好的組織接觸，導致愈合緩慢，以大量的瘢痕修復告終。Kim等[10]的研究發(fā)現，亞洲人群皮膚受傷后有傾向于色素沉著和瘢痕形成的趨勢；由于亞洲人群手術后瘢痕產生的高風險概率，他們建議在所有亞洲患者術后較早啟動瘢痕治療。

3 唇裂瘢痕的預防

3.1 減少張力治療

研究[11]發(fā)現，機械張力在瘢痕疙瘩的形成過程中發(fā)揮重要作用。唇裂手術的減少張力治療分為術中的減少張力縫合和術后傷口的減少張力護理。美容縫合的理念是表皮層的美化修整，真皮層的緊密對合以及皮下深層組織的充分減少張力[12]。皮下組織的充分減少張力、嚴格止血、消滅死腔是實現皮膚外層良好縫合的基礎。鱗狀縫合（imbrication stitch，IS）適用于張力較大的頭面部、額部[13]，研究[14]表明，IS可取得跟皮下組織剝離等同的減少張力效果。唇裂術后在傷口愈合過程中，肌肉的反復運動傳遞張力，使傷口邊緣分散和變寬，導致上唇裂瘢痕有增生的危險。減少傷口周圍的張力對改善唇裂瘢痕質量具有重要意義，通過將微孔膠帶穿過上唇創(chuàng)面和雙頰或術后佩戴唇弓，可以減少由相鄰的肌肉引起的創(chuàng)面張力[15-16]。

3.2 硅酮制劑

硅酮凝膠是瘢痕外用藥物治療的常用選擇[17]。硅酮是有機硅氧化物的高分子聚合物，化學性質穩(wěn)定，無毒、無刺激性，安全性高，潤滑性好，適合涂布于皮膚[18]。硅酮凝膠涂布于皮膚表面，為缺乏角質層保護的瘢痕區(qū)域提供1層保護膜，防御灰塵、細菌等外源刺激，減少水分流失，保持瘢痕區(qū)域的濕潤，緩解瘢痕變硬程度[19]，可以減輕失水量還可以緩和瘢痕對毛細血管的水分需求，改善局部微循環(huán)，降低毛細血管充血[20]，硅酮凝膠中的硅酮成分能夠滲入皮膚組織，維持皮膚內環(huán)境穩(wěn)定，減少炎性細胞浸潤，有效緩解瘢痕瘙癢、疼痛等癥狀[21-22]，硅酮能夠參與調節(jié)成纖維細胞生長因子，干擾瘢痕部位成纖維細胞的膠原合成和沉積，并提高膠原酶水平，分解多余的膠原蛋白，從而抑制瘢痕增生[23]。Atiyeh等[24]研究了硅酮類修復原發(fā)性唇裂術后瘢痕管理的有效性。

3.3 物理治療

人們普遍認為壓力可以控制膠原蛋白的合成，促進瘢痕愈合，并通過限制瘢痕組織的血液、氧氣和營養(yǎng)供應來減少瘢痕發(fā)紅。壓力也被認為比自然硬化過程更快地降低膠原蛋白的生成水平[25]。機械載荷引起膠原纖維翻轉、重塑和重組的改變，螺旋狀的膠原結節(jié)的減少導致瘢痕組織變薄和軟化。然而，有效治療所需要的確切的最佳壓力從未得到科學的確定。臨床主要使用2.0～3.3 kPa的壓力。壓力越高，這種效果就越明顯，而且據說它還能更快地使瘢痕成熟。然而，超過5.3 kPa的壓力會引起不適和潛在的傷害，如感覺異常、骨生長異常、肢體壞死等。此外，隨著時間的推移，更高的壓力也可能導致更高的壓力損風險，并增加不依從事件的發(fā)生率[26]。1項為期12年的長期高質量研究[27]表明，2.0 kPa被認為是最低有效“劑量”。研究[28]表明，所需的壓力水平可能需要高于2.0 kPa。一般來說，建議壓力維持在2.0～3.3 kPa，高于毛細血管壓力，減少了對瘢痕組織的血液和營養(yǎng)供應，是更安全、更有效的[29]。唇裂術后瘢痕按壓是通過其影響基質重構和成纖維細胞凋亡的能力而有效改善瘢痕[30]。

3.4 激光治療

目前，激光治療瘢痕是最熱門的治療方法，提倡早期的激光干預瘢痕。有學者[31-32]認為，瘢痕的預防越早越好，術后1～4周行激光治療則效果佳。也有相關文獻[33]顯示，在手術后的2周予以CO2點陣激光治療時瘢痕增生指數降低，瘢痕持續(xù)增生的時間也明顯縮短，術后未見明顯不良反應。研究[34]表明，面部外傷術后2周至1個月內進行激光治療瘢痕,臨床效果及患者滿意度均高于術后2～3個月開始激光治療。

脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）可能是目前應用最廣泛的血管激光系統(tǒng)。廣泛用于治療過度血管增生的595 nm PDL也可以通過改善柔韌性和降低高度來改善瘢痕肥大[35]，PDL通過選擇性的熱解作用，以血紅蛋白為靶點，導致血管的破壞。治療肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩的療效可能是由于所造成的缺血營養(yǎng)剝奪和/或酶降解的誘導[36]。以非紫癜劑量應用于主要閉合的手術瘢痕在拆除縫線后，組織成纖維細胞密度和膠原排列正?；?，纖維化減少，彈性蛋白產生增多。

自20世紀90年代中期引進CO2激光表面修復技術以來，它一直是面部瘢痕的主要治療手段。點陣激光將激光分成很多細小的激光束，對病區(qū)進行照射，產生微小的損傷病灶，各微小病灶之間存在正常皮膚組織，治療后會很快愈合。有報道稱點陣激光在治療后24 h，病灶即可發(fā)生上皮化，這樣就減少了并發(fā)癥發(fā)生的概率，縮短了恢復時間[37]。這種激光瘢痕治療修復的過程已被證明是安全有效的，并且對皮膚[38]的損傷更小。點陣激光的治療原理主要是促進皮膚組織的再生和組織中膠原纖維的重塑，使傷口愈合后瘢痕模糊化，更接近周圍正常皮膚的顏色和質地[39]。

有學者[40]研究了PDL和CO2激光治療唇裂瘢痕的方法。這種方法可以使瘢痕軟化、變平，減少瘢痕攣縮。激光可以分解導致瘢痕攣縮的膠原纖維，從而使瘢痕部位以更有組織的方式愈合。

3.5 A型肉毒毒素

肉毒毒素是由肉毒梭狀芽胞桿菌產生的1種神經毒素，能干擾周圍運動神經末梢突觸前膜釋放乙酰膽堿，引起肌肉松弛和抑制過度出汗。目前一共發(fā)現A、B、Ca、Cb、D、E、F和G 8個不同的血清型，最常用的是A型。美國食品和藥物管理局批準A型肉毒毒素用于治療斜視和眼瞼痙攣，之后在皮膚美容領域有廣泛的應用[41]。A型肉毒毒素在瘢痕預防中的分子機制尚不完全清楚。研究[42]表明，A型肉毒毒素可通過抑制細胞周期來延緩成纖維細胞的生長，并可降低創(chuàng)面愈合過程中轉化生長因子-β1的表達。此外，在體外研究[43]中，A型肉毒毒素已被證實能抑制成纖維細胞與肌成纖維細胞之間的轉化。這些研究為A型肉毒毒素預防瘢痕的臨床應用提供了理論支持，A型肉毒素能減少傷口張力、減輕膠原生成和抑制成纖維細胞，因此可用于瘢痕的預防[44]。A型肉毒桿菌毒素是1種天然的神經毒素，它會抑制神經肌肉連接處乙酰膽堿的釋放，導致肌肉的松弛[45]。Uzun等[46]提出，A型肉毒素能有效抑制口輪匝肌的作用，使手術創(chuàng)面處的張力降低，唇裂瘢痕更窄，使手術后的瘢痕更美觀。

3.6 放射治療

增生性瘢痕治療方法很多，但這些方法不同程度地存在療效不佳、不良反應大、易復發(fā)等缺點[47]。1906年，X射線開始應用于治療瘢痕疙瘩。目前，常用的X射線為淺層X射線、電子線和短距離放射治療[48]。增生性瘢痕手術的切除復發(fā)率為60.0%～90.0%。單純放射治療的有效率為10.0%～94.0%，復發(fā)率達50.0%～100.0%[49]，而術后用放射治療的治愈率達到67%～97.2%[50]。相關研究[51]表明，術后放射治療與單純手術治療相比，可將復發(fā)率降低50%。Chang等[15]對唇裂術后24 h內應用放射性核素治療來預防瘢痕增生進行研究，發(fā)現這種療法的總有效率達到94.12%。

4 唇裂瘢痕成熟期的治療

4.1 激光治療

到目前為止，仍有大部分的皮膚科醫(yī)生認為，瘢痕應該在成熟期以后再進行治療，在瘢痕形成3～6個月，甚至1年以后才開始進行激光治療，因為這個時候的瘢痕界限清楚，便于激光操作治療，但是此時的瘢痕已經達到成熟階段，性質穩(wěn)定，難以轉化為其他組織[52]。成熟期瘢痕以削平凸起的瘢痕組織，促進膠原再生與表皮重建為主。因此，點陣CO2激光為首選治療激光。

4.2 注射治療

對于成熟期的增生性瘢痕，糖皮質激素和5-氟尿嘧啶為國內外作為治療增生性瘢痕的首選治療模式。局部注射糖皮質激素會減少增生性瘢痕的厚度和體積，減少疼痛和瘙癢感，并使瘢痕更柔軟。治療機制在于糖皮質激素可以減少膠原合成；降低成纖維細胞和角質形成細胞的增殖能力；通過血管收縮減少氧和營養(yǎng)物輸送。5-氟尿嘧啶可以在膠原合成期間阻斷DNA的轉錄，抑制成纖維細胞的增殖。兩者連用可以使瘢痕的硬度、厚度等得到有效改善。

4.3 手術治療

唇裂術后的瘢痕往往是唇裂術后唇部繼發(fā)畸形的最主要原因，瘢痕攣縮導致患側唇峰上提，瘢痕增生、瘢痕被拉寬而導致患者畸形程度各不相同。非手術治療效果不理想和功能或外觀瘢痕較重的增生性瘢痕可以考慮外科手術，手術切除是治療增生性瘢痕、因瘢痕導致唇部繼發(fā)畸形患者的最后保障。

5 展望

唇裂手術在全世界已發(fā)展了很多年，手術方式也有了質的飛躍，國內外手術醫(yī)生越來越關注唇裂術后瘢痕恢復情況。術后的瘢痕管理已得到國際廣泛的認可。目前認為，在唇裂術后使用祛疤藥、傷口減少張力及瘢痕按壓在唇裂術后早期瘢痕治療是國內外同行一致認可的管理方法；手術治療也在瘢痕程度較重的患者進行此類治療；放射治療、激光治療及A型肉毒素和糖皮質激素的注射治療唇裂術后瘢痕方面在國內未得到廣泛的開展，有待進一步研究。因此，唇裂術后瘢痕的早期及成熟期的治療策略尚需進行深入探討，并與同行共同開展大樣本的臨床研究證實其有效性。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。