肖夢(mèng)瑤，辛小娟

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016

EBV 相關(guān)淋巴增殖性疾?。‥BV-LPD）不是特指一種疾病，而是一類疾病的總稱，近年相關(guān)疾病譜已經(jīng)從傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）擴(kuò)展到淋巴瘤、白血病等惡性腫瘤［1］。根據(jù)其惡性程度與感染后增殖細(xì)胞類型分為反應(yīng)性增生、B 細(xì)胞相關(guān)LPD、T/NK 細(xì)胞相關(guān)LPD。除IM 表現(xiàn)為自限性，嚴(yán)重EBV-LPD 臨床進(jìn)展迅速，患者常死于LPD 的進(jìn)展、免疫下降繼發(fā)的機(jī)會(huì)性感染、多器官功能衰竭，現(xiàn)在的治療方案多采取多藥聯(lián)合化療，但效果十分有限，迫切地需要研究新的治療手段［2］。多項(xiàng)研究報(bào)道高EBV 定量對(duì)于EBV-LPD 的預(yù)后有著不良影響，降低病毒定量可提高EBV-LPD 患者生存率，但到目前還沒(méi)有研究出被批準(zhǔn)用于人類的抗EBV 藥物。EBV是一種以人類為惟一宿主的皰疹病毒，自1964 年，EBV 被Epstein 和Barr 從伯基特淋巴瘤中分離出來(lái)，而后的50 年里其致癌性得到了充分的認(rèn)識(shí)，但到目前為止其在EBV-LPD 疾病中所扮演的角色仍不完全清楚。研究［1］發(fā)現(xiàn)，EBV 通過(guò)下調(diào)抗原的表達(dá)逃避免疫監(jiān)視，從而在宿主體內(nèi)建立難以清除的終身潛伏感染，其潛伏期病毒蛋白可擾亂免疫功能，激活多條腫瘤信號(hào)通路誘發(fā)宿主細(xì)胞異常增殖轉(zhuǎn)化。明確EBV-LPD 的原因及機(jī)制，或可為預(yù)防和治療EBV-LPD 提供新的治療方向和靶點(diǎn)。 現(xiàn)將EBV-LPD 發(fā)生的原因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 EBV誘發(fā)LPD的原因

EBV 在人體內(nèi)有裂解感染和潛伏感染兩種狀態(tài)。裂解感染狀態(tài)下，病毒可進(jìn)行完整的基因復(fù)制和病毒蛋白的表達(dá)，產(chǎn)生大量子代病毒，誘發(fā)免疫反應(yīng)使受染細(xì)胞裂解。潛伏感染時(shí)，病毒不能復(fù)制產(chǎn)生具有傳染性的子代病毒顆粒，但可逃避免疫清除，從而在宿主淋巴組織內(nèi)建立起終身潛伏感染。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí)，潛伏期EBV 可重新激活進(jìn)入裂解期。特殊的雙相生命周期使得病毒無(wú)法被徹底清除從而誘發(fā)LPD。

1.1 EBV 裂解感染 EBV 主要通過(guò)唾液傳播，進(jìn)入人體后先感染口咽黏膜上皮細(xì)胞，此期感染在大多數(shù)個(gè)體中是無(wú)癥狀的，這種在口咽黏膜上皮的溶解復(fù)制是為了有效地將病毒釋放到唾液中，從而將EBV 傳遞給新的宿主實(shí)現(xiàn)體外傳播［3］。上皮細(xì)胞裂解后，釋放入血的EBV 通過(guò)gp350/220 抗原附著于B 細(xì)胞表面CD21 受體上，在病毒糖蛋白gH-gL-gp42與B細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原（HLA）-II類受體作用下通過(guò)胞吞或包膜融合作用進(jìn)入胞內(nèi)［4］。入胞后病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生兩種蛋白質(zhì)（Rta 和Zta）作為轉(zhuǎn)錄激活劑，促進(jìn)病毒DNA 轉(zhuǎn)錄、翻譯形成新的結(jié)構(gòu)蛋白，與EBV 基因一起裝配成具有傳染性的子代病毒。細(xì)胞內(nèi)病毒大量擴(kuò)增，誘導(dǎo)受染B 細(xì)胞形成淋巴細(xì)胞識(shí)別膜抗原，刺激NK 細(xì)胞及EBV 特異性細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（CTL）擴(kuò)增，攻擊受染細(xì)胞使之裂解，細(xì)胞內(nèi)病毒釋放入血后再感染新的細(xì)胞從而實(shí)現(xiàn)體內(nèi)傳播［5］。

1.2 EBV 潛伏感染 免疫活性人群中，原發(fā)感染的裂解期大部分受染細(xì)胞及病毒可被順利清除，僅部分EBV 在宿主淋巴組織中建立起終身潛伏感染。潛伏期被認(rèn)為與腫瘤性疾病的關(guān)系更密切，這種裂解期向潛伏期的轉(zhuǎn)變過(guò)程尚未完全明確，目前比較認(rèn)可的是根據(jù)B 細(xì)胞建立的潛伏期模型。

EBV 感染幼稚B 細(xì)胞后先表現(xiàn)為潛伏Ⅲ型，此期病毒表達(dá) 6 種核蛋白（EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBN3B、EBNA3C、EBNALP），3 種潛伏膜蛋白（LMP1、LMP2A、LMP2B），2 種非編碼小 RNA（EBER1、EBER2）和 BamHI-A 片段右向轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（BARTs）。此期受染細(xì)胞免疫原性強(qiáng)，易被CTL免疫反應(yīng)消除，故這種病毒基因表達(dá)模式更常見(jiàn)于免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重抑制的患者［1］。感染的B 細(xì)胞進(jìn)入生發(fā)中心，EBV 為逃避免疫下調(diào)抗原表達(dá)，表現(xiàn)為潛伏Ⅱ型，此期EBV 蛋白表達(dá)僅限于EBNA1、LMP1、LMP2 和 EBER。在病毒蛋白的作用下，這些細(xì)胞中的一部分分化為記憶B 細(xì)胞，線性病毒DNA 環(huán)化，作為細(xì)胞核附加體游離在胞質(zhì)中，此時(shí)多表現(xiàn)為潛伏0/Ⅰ型（0 型只能檢測(cè)到EBER，1 型還表達(dá)EBNA1），易逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，靜息記憶B 細(xì)胞釋放到循環(huán)中，成為病毒長(zhǎng)期潛伏儲(chǔ)存庫(kù)［6］。此期EBV 雖不能產(chǎn)生感染性子代病毒顆粒，但可在S 期隨著細(xì)胞DNA 復(fù)制擴(kuò)增從而傳遞至分裂分化的子代細(xì)胞，從而避免因?yàn)闄C(jī)體細(xì)胞的正常凋亡機(jī)制導(dǎo)致體內(nèi)的病毒隨之死亡。

1.3 EBV 潛伏期重激活 裂解期的EBV 基因表達(dá)有助于病毒感染新的細(xì)胞和宿主，而潛伏期的建立對(duì)于病毒逃避免疫監(jiān)視從而在宿主體內(nèi)的終生存活至關(guān)重要。正常免疫環(huán)境下，潛伏期EBV 和免疫系統(tǒng)維持在平衡狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí)潛伏期EBV 可重激活進(jìn)入裂解期，再次引起急性感染癥狀。潛伏期時(shí)BZLF1 編碼的Zta 與BRFL1 編碼的Rta 受到高度抑制，潛伏期的重新激活取決于相關(guān)區(qū)域的啟動(dòng)［7］。環(huán)狀EBV 通過(guò)修飾病毒基因組中特定DNA 序列的去甲基化，使這兩種基因過(guò)度表達(dá)，調(diào)節(jié)潛伏狀態(tài)的EBV 進(jìn)入裂解周期［8］。免疫功能恢復(fù)后機(jī)體與病毒可再次達(dá)到平衡狀態(tài)，但部分患者會(huì)出現(xiàn)難以控制的反復(fù)重激活，引起持續(xù)的病毒血癥，引起這種現(xiàn)象的原因尚不明確，考慮與患者自身存在的原發(fā)免疫缺陷有關(guān)。EBV 在潛伏狀態(tài)下的復(fù)制不依賴于DNA 聚合酶，而是通過(guò)核抗原調(diào)控DNA 的復(fù)制，使其對(duì)于現(xiàn)在常用的無(wú)環(huán)核苷類似物（如更昔洛韋）及焦磷酸鹽類似物（如磷鉀酸鈉）的治療無(wú)效。針對(duì)EBV 可重激活這一特點(diǎn)，當(dāng)前有學(xué)者提出的誘導(dǎo)EBV 進(jìn)入裂解感染，從而使抗病毒治療有效將成為一個(gè)新的思路。PIERLUIGI 等［9］使用組蛋白乙?；敢种苿┞?lián)合纈更昔洛韋治療EBV 陽(yáng)性的復(fù)發(fā)難治淋巴瘤取得了一定療效，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

2 EBV誘發(fā)LPD的機(jī)制

EBV 感染人體后誘發(fā)LPD 的機(jī)制可分為兩個(gè)方面。一方面是病毒引起機(jī)體免疫紊亂，主要表現(xiàn)為NK 細(xì)胞和CTL 功能不全和淋巴細(xì)胞活性過(guò)高。EBV 通過(guò)病毒蛋白干擾抗原遞呈細(xì)胞，活化的T 淋巴細(xì)胞刺激巨噬細(xì)胞分泌超量的細(xì)胞因子，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)及淋巴細(xì)胞持續(xù)的異?；罨?。另一方面病毒通過(guò)潛伏期蛋白激活多條腫瘤信號(hào)通路，抑制宿主細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞異常增殖轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致LPD的發(fā)生。

2.1 EBV 引發(fā)機(jī)體免疫紊亂 EBV 感染人體后，細(xì)胞免疫對(duì)清除病毒感染至關(guān)重要。NK 細(xì)胞在原發(fā)感染后4～6 周大量擴(kuò)增，在病程早期CTL 特異性免疫還未建立時(shí)起重要作用。在抗原呈遞細(xì)胞的作用下CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、γδT細(xì)胞、遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞等激活，CTL大量擴(kuò)增［10］。CTL作為控制病毒擴(kuò)增及淋巴細(xì)胞增殖的主力，與受染細(xì)胞接觸可形成免疫突觸，通過(guò)淋巴毒素、穿孔素、顆粒酶等誘導(dǎo)靶細(xì)胞裂解，也可通過(guò)腫瘤壞死因子途徑誘導(dǎo)受染細(xì)胞凋亡［5］。CTL 擴(kuò)增可導(dǎo)致大量炎癥因子釋放，引起發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、咽扁桃體炎等癥狀，即傳染性單核細(xì)胞增多癥。

2.1.1 EBV 引起NK 細(xì)胞和CTL 功能異常 在正常情況下，NK 細(xì)胞和CTL 擴(kuò)增，清除病毒感染細(xì)胞的同時(shí)去除抗原刺激從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，原發(fā)感染的癥狀會(huì)逐漸消退。但當(dāng)NK 細(xì)胞和CTL 病毒清除功能受損時(shí)，靶細(xì)胞死亡機(jī)制受損，細(xì)胞毒性細(xì)胞持續(xù)受到刺激，引起Th1、Th2細(xì)胞因子分泌比例失調(diào)，產(chǎn)生大量如 IL-2、IL-6、IFN-γ、TNF-α 等 Th1 類細(xì)胞因子，激活巨噬細(xì)胞，CTL與抗原提呈細(xì)胞之間負(fù)反饋機(jī)制失調(diào)，級(jí)聯(lián)放大引起全身細(xì)胞因子風(fēng)暴，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征［11］。在病毒的誘導(dǎo)下，增殖轉(zhuǎn)化的受染靶細(xì)胞也失去有效的免疫監(jiān)控，最終導(dǎo)致癌變。EBV 感染后通過(guò)何種途徑影響NK 細(xì)胞和 CTL 的功能尚在研究中，有研究［12-13］報(bào)道，CAEBV、EBV-HLH、EBV 相關(guān)淋巴瘤患者的 CTL、NK 細(xì)胞數(shù)量減少且有功能障礙。

2.1.2 EBV 感染 T/NK 細(xì)胞 EBV 是嗜淋巴細(xì)胞的病毒，它不僅感染B 細(xì)胞，也會(huì)感染T/NK 細(xì)胞。部分學(xué)者認(rèn)為，嚴(yán)重的EBV-LPD 可能和EBV 感染T、NK 細(xì)胞有關(guān)［14］。但當(dāng)前沒(méi)有研究證明，EBV 是引起患者T/NK 細(xì)胞等數(shù)量下降的直接原因，且目前EBV 感染T/NK 細(xì)胞的機(jī)制尚不完全明了，T/NK細(xì)胞上CD21 受體和人白細(xì)胞抗原（HLA）都檢測(cè)不到。一種假設(shè)是帶有病毒株的T/NK 細(xì)胞是由淋巴祖細(xì)胞和原始T 淋巴細(xì)胞分化而來(lái)的，后兩者表達(dá)CD21受體從而可感染EBV。有研究［15］對(duì)CAEBV 患者的受染細(xì)胞類型進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)存在T/NK 細(xì)胞的雙重感染。另一種假設(shè)是EBV 通過(guò)受染上皮細(xì)胞或B 細(xì)胞傳播給T/NK 細(xì)胞，T/NK 細(xì)胞在接觸受染細(xì)胞時(shí)通過(guò)突觸轉(zhuǎn)移獲得CD21 分子從而感染EBV［16］。感染 EBV 的 T/NK 細(xì)胞通常表達(dá)細(xì)胞毒性分子，在機(jī)體免疫反應(yīng)中起清除病原體的作用，支持它們是由EBV 感染的B 細(xì)胞激活的毒性T/NK細(xì)胞。

2.1.3 EBV 病毒蛋白抑制NK 細(xì)胞和CTL 功能有研究［17］報(bào)道，EBNA-1 中有 1 個(gè)甘氨酸—丙氨酸重復(fù)區(qū)域，此區(qū)域能影響泛素化底物和蛋白酶體的相互作用，且該區(qū)域可以抑制缺陷核糖體產(chǎn)物，使得人主要組織相容性復(fù)合體MHC-Ⅱ和MHC-Ⅰ合成受限，從而干擾EBNA-1 抗原加工和呈遞，影響CTL對(duì)EBNA-1 抗原的免疫應(yīng)答。LMP1 被發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)與p15E（一種含有免疫抑制肽鏈序列的膜蛋白）高度同源的多肽，可強(qiáng)烈抑制CTL 和NK 細(xì)胞的活性，減少干擾素的合成，從而影響T 細(xì)胞識(shí)別EBV 抗原［18］。EBV 編碼的小RNA（EBER）在各類細(xì)胞中豐富表達(dá)，主要用于病毒的臨床檢測(cè)。有研究報(bào)道，EBERs 可誘導(dǎo)IL-10 的產(chǎn)生，從而抑制CTL 功能。HLA-A 和HLA-B 通過(guò)與活化型殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）結(jié)合使NK細(xì)胞活化，而HLA-C則與抑制型KIR 結(jié)合抑制NK 細(xì)胞殺傷效應(yīng)，EBV 的BCRF1編碼的蛋白可下調(diào)HLA-A和HLA-B的表達(dá)，但不能下調(diào)HLA-C 的表達(dá)，從而抑制NK 細(xì)胞的活化。EBV 早期蛋白BFRF1 被證實(shí)能通過(guò)抑制IRF3的激活抑制IFN-β 的活性，在破壞宿主固有免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用［19］。

進(jìn)一步研究EBV 感染T/NK 細(xì)胞的方式及病毒影響免疫細(xì)胞功能的方式，有助于重建機(jī)體自身免疫。當(dāng)前使用CTL 治療EBV-LPD 的作用及安全性已經(jīng)得到了肯定［20］，但制備耗時(shí)較長(zhǎng)，還需探究如何精簡(jiǎn)其制備工藝，如果能證明輸注供體來(lái)源的CTL的有效性及安全性，將大大提前治療時(shí)間［21］。

2.2 EBV 潛伏期蛋白誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化 EBV 為逃避免疫監(jiān)視通過(guò)減少編碼抗原的免疫原性進(jìn)入潛伏期，然而病毒想要永久存在宿主體內(nèi)，除了必須避免被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除，同時(shí)需要避免因?yàn)檎５乃拗骷?xì)胞凋亡更替機(jī)制而隨之死亡。除了適時(shí)進(jìn)入裂解期產(chǎn)生有傳染性的子代病毒顆粒，潛伏期病毒蛋白可驅(qū)動(dòng)多條腫瘤相關(guān)信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞的凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞永生化和轉(zhuǎn)化。研究EBV 激活的腫瘤信號(hào)途徑可為新的治療方案提供候選靶點(diǎn)。

2.2.1 EBV 潛伏期核蛋白誘導(dǎo)宿主淋巴細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化 EBV 編碼的核抗原EBNA-1 在病毒基因組的維持和復(fù)制中起著關(guān)鍵作用，它將潛伏期EBV DNA 附加體束縛在宿主細(xì)胞染色質(zhì)上，以確保病毒DNA 在宿主細(xì)胞有絲分裂期間復(fù)制。EBNA1 也是EBV 誘導(dǎo)宿主細(xì)胞增殖和永生化的重要因素，它可以上調(diào)凋亡抑制蛋白Survivin 的表達(dá)，促 BCL-6、CD10 的增加，使 B 細(xì)胞異常轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致伯基特淋巴瘤的發(fā)生［22］。正常細(xì)胞會(huì)通過(guò)DNA損傷應(yīng)答來(lái)維持基因組完整性和正確性，以減少惡性的表位突變，是極其關(guān)鍵的免疫監(jiān)控途徑。EBNA1 被證明可通過(guò)結(jié)合P53 調(diào)節(jié)因子來(lái)穩(wěn)定P53 從而對(duì)抗正常的 DNA 損傷應(yīng)答機(jī)制［23］。EBNA2 可誘導(dǎo) LMP1 和 LMP2 表達(dá)，也可模仿 Notch 通路，與 RBP-JK/CBF1 結(jié)合，激活 MYC 癌基因，上調(diào)抗凋亡促生存BCL-2 家族BFL-1/A1 蛋白，下調(diào)誘導(dǎo)死亡的凋亡效應(yīng)蛋白 BIK［24］。EBNA3A 和 3C 常協(xié)同作用，通過(guò)使轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)TSS 沉默從而下調(diào)促凋亡的細(xì)胞基因，如BCL2L11（編碼促凋亡的僅含BH3 的蛋白BIM）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（P16ink 4a、P15ink 4b）［25］。也有研究［26］證明，EBNA3A 也可單獨(dú)抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶39 基因（STK39），導(dǎo)致富含脯氨酸—丙氨酸的激酶（SPAK）的表達(dá)喪失，抑制細(xì)胞凋亡。EBNA3B是EBV 編碼的腫瘤抑制因子，其失活可促進(jìn)免疫逃避和病毒驅(qū)動(dòng)的淋巴瘤的發(fā)生［27］。EBNA-LP 是EBNA2 的轉(zhuǎn)錄輔激活因子，對(duì)B 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化必不可少［28］。

2.2.2 EBV 潛伏期膜蛋白誘導(dǎo)宿主淋巴細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化 EBV 編碼的膜蛋白LMP1 被認(rèn)為是EBV 最主要的癌蛋白，它可以模擬CD40 誘導(dǎo)的信號(hào)通路，通過(guò)其兩個(gè)細(xì)胞質(zhì)信號(hào)結(jié)構(gòu)域（CTAR1 和CTAR2）組成性模擬細(xì)胞腫瘤壞死因子信號(hào)，主要激活NF-κB、JNK、P38 MAPK、JAK-STAT、PI3K-AKT 等信號(hào)通路，上調(diào)BCL-2 促生存蛋白和其他靶基因的表達(dá)［29］。有研究［30］報(bào)道，LMP1 可通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子AP1 促進(jìn)程序性死亡受體配體1（PD-L1）的超表達(dá)來(lái)塑造腫瘤微環(huán)境。LMP1 還可上調(diào)活化誘導(dǎo)胞苷脫氨酶使MYC 過(guò)度表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。LMP2A可模仿BCR 受體并提供關(guān)鍵的持續(xù)細(xì)胞存活信號(hào)，主要激活PI3K-AKT-mTOR 和MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn) B 細(xì)胞存活［1］。LMP2B 可增強(qiáng) LMP1 的表達(dá)，減弱LMP2A 功能，防止EBV 從潛伏到裂解復(fù)制的轉(zhuǎn)換。

2.2.3 EBV 非編碼小RNA（EBER）誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化 既往認(rèn)為，EBER 對(duì)EBV 誘導(dǎo)的B 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化不是必需的，但現(xiàn)在有研究［10］發(fā)現(xiàn)EBER可通過(guò)激活PI3K-AKT 通路和抑制細(xì)胞周期抑制劑P21、P27 來(lái)促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖。也有研究［31］報(bào)道，EBER 可誘導(dǎo)體外鼻咽癌細(xì)胞株產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子1，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.2.4 BamHI-A 片段右向轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化 EBV 編碼數(shù)十種BART miRNA，在裂解周期中高水平表達(dá)，可能是為了保持宿主細(xì)胞的存活以確保病毒的有效復(fù)制。在EBV 相關(guān)的腫瘤患者癌細(xì)胞中及在以伯基特淋巴瘤衍生的細(xì)胞系為模型進(jìn)行的體外研究中均檢測(cè)到EBV miRNA 的過(guò)度表達(dá)，miRNA 通過(guò)與細(xì)胞促凋亡蛋白（如僅含BH3的 BIM、PUMA 和 BID 以及 BAK）的結(jié)合從而抗凋亡、促淋巴細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化［32］。EBV-miR-BART11和 EBV-miR-BART17-3p 分 別 抑 制 FOXP1 和PBRM1，增強(qiáng) PD-L1 的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn) EBV 相關(guān)淋巴瘤的發(fā)生［33］。

綜上所述，EBV 感染人體淋巴細(xì)胞后，其特殊的雙相生命周期使得病毒可逃避免疫清除，在宿主淋巴組織內(nèi)建立起終身潛伏感染，從而誘發(fā)EBV-LPD 的發(fā)生。EBV 可通過(guò)下調(diào)抗原表達(dá)逃避免疫監(jiān)視、影響CTL 及NK 細(xì)胞免疫功能、抑制細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化，在LPD 的發(fā)生中起重要作用。深入研究EBV 在LPD 發(fā)病中的作用及機(jī)制，可為有效抗病毒藥物的研發(fā)提供新的靶點(diǎn)，對(duì)改善EBV-LPD患者的預(yù)后具有重要意義。