李小龍，王榮麗，曾春芳，王茂娟，馮銀合，何清，秦超

1 德陽(yáng)市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川德陽(yáng)618000；2 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；3 德陽(yáng)市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

奴卡氏菌作為一類需氧類細(xì)菌，呈弱抗酸性，屬于放線菌屬。近年來(lái)，隨著糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的廣泛使用，臨床上發(fā)現(xiàn)奴卡氏菌感染的病例有逐步上升趨勢(shì)。奴卡氏菌可導(dǎo)致人體不同部位的感染，最常見(jiàn)的為肺部感染，常因吸入奴卡氏菌孢子所致。奴卡氏菌亦可經(jīng)過(guò)破潰的胃腸道及皮膚從而導(dǎo)致腹腔、腸道及皮膚的感染。近年來(lái)，奴卡氏菌通過(guò)血流感染導(dǎo)致全身多處膿腫的病例也時(shí)有報(bào)道。奴卡氏菌感染治療難度大，預(yù)后差，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，難以與其他感染相鑒別，容易造成漏診、誤診以及治療延遲。本研究回顧性分析了21例奴卡氏菌感染患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)及有效診治方法。

1 資料分析

選取2012年2月—2021年5月收治的奴卡氏菌感染患者21 例，男12 例，女9 例；年齡42～81（65 ±10）歲；BMI 16.1～25.2（20.9±2.6）kg/m2。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肺泡灌洗液或合格痰液細(xì)菌培養(yǎng)提示奴卡氏菌陽(yáng)性（痰液標(biāo)本中白細(xì)胞＞25 個(gè)/低倍鏡視野、鱗狀細(xì)胞＜10 個(gè)/低倍鏡視野視為合格痰液標(biāo)本）；②膿液、引流液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為奴卡氏菌陽(yáng)性；③血培養(yǎng)提示奴卡氏菌陽(yáng)性；④經(jīng)皮肺穿刺組織或外科手術(shù)活檢組織細(xì)菌培養(yǎng)提示奴卡氏菌陽(yáng)性。合并慢性阻塞性肺疾病6 例，支氣管擴(kuò)張3 例，2 型糖尿病4例，阿爾茨海默癥1例，皮膚膿腫1例，慢性腎功能衰竭1例，紅斑狼瘡1例，肺間質(zhì)纖維化1例。

21例奴卡氏菌感染患者中，主要以發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血為主要表現(xiàn)，其中發(fā)熱20 例、咳嗽16 例，咳痰14 例，咯血3 例。白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.32～23.90（16.01±4.30）×109/L，CRP 49.01～388.01（206.26±99.05）mg/L，降 鈣 素 原0.29～30.89（6.80 ±7.71）ng/mL，血清白蛋白25.8～40.7（32.8±4.7）g/L。21 例患者均完善胸部CT 檢查（包括院外及院內(nèi)胸部CT），其中表現(xiàn)為實(shí)變影及結(jié)節(jié)15 例，空洞5 例，胸腔少量積液5例。

14例合并咳痰癥狀的患者均進(jìn)行了痰液細(xì)菌培養(yǎng)，送檢標(biāo)本均≥2 次，11 例培養(yǎng)提示奴卡氏菌陽(yáng)性（星型奴卡氏菌4例，巴西奴卡氏菌2例，未分型奴卡氏菌5 例）；3 例血培養(yǎng)為奴卡氏菌（星型奴卡氏菌、巴西奴卡氏菌、未分型奴卡氏菌各1例）。2例肺泡灌洗液培養(yǎng)出奴卡氏菌（星型奴卡氏菌及未分型奴卡氏菌各1例）。2例肺穿刺活組織細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性（巴西奴卡氏菌及未分型奴卡氏菌各1 例）。1 例外科手術(shù)活組織細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性（星型奴卡氏菌）。1 例胸腔引流液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性（星型奴卡氏菌）。1 例皮膚膿液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性（未分型奴卡氏菌各1例）。除奴卡氏菌感染外，21 例中有5 例同時(shí)合并其他病原微生物感染，包括肺炎克雷伯桿菌2例，曲霉菌2例，銅綠假單胞菌1例。

治療上所有患者都接受了抗生素治療，且均為聯(lián)合用藥，其中復(fù)方磺胺甲噁唑、利奈唑胺、美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉、阿米卡星、依替米星、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、伏立康唑在治療過(guò)程中均有使用。在治療過(guò)程中，3例為利奈唑胺聯(lián)合其他藥物，18例為復(fù)方磺胺甲噁唑聯(lián)合其他藥物治療。最終16 例經(jīng)治療后治愈或顯著改善，5例死亡。

21例患者經(jīng)治療后按照是否死亡分成死亡者和非死亡者。采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以-x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡者WBC（17.67 ± 2.23）×109/L、hs-CRP（197.85 ±42.56）mg/L、PCT（17.99 ± 3.60）ng/mL、BMI（17.14±0.31）kg/m2、ALB（26.84±0.34）g/L，非死亡 者 分 別 為（15.49 ± 1.05）×109/L、（208.88 ±25.78）mg/L、（3.30 ± 0.67）ng/mL、（22.18 ±1.65）kg/m2、（34.67 ± 0.93）g/L，兩者PCT、BMI、ALB比較，P均＜0.05。

2 討論

奴卡氏菌是一種革蘭氏陽(yáng)性需氧菌，屬放線菌目，弱抗酸呈陽(yáng)性，常分布于水、土壤、腐爛的動(dòng)物及植物中等自然界中，在葡萄糖—新蛋白胨瓊脂培養(yǎng)中呈黃色或者橙色的集簇樣及分枝樣分布。目前發(fā)現(xiàn)近50余種菌型，而我國(guó)報(bào)道的奴卡氏菌感染多由星型奴卡氏菌及巴西奴卡氏菌最為常見(jiàn)，偶見(jiàn)豚鼠奴卡氏菌及其他奴卡氏菌感染。

奴卡氏菌為條件致病菌，其感染多屬于機(jī)會(huì)性感染。雖然奴卡氏菌在室溫有氧條件下即可生長(zhǎng)，但其生長(zhǎng)時(shí)間緩慢，培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，大部分需要1周左右，少數(shù)需要4～6 周，故而給臨床診斷帶來(lái)相應(yīng)困難。合并惡性腫瘤、實(shí)體器官移植、自身免疫性疾病、艾滋病、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、肝硬化、糖尿病等免疫低下的情況為奴卡氏菌感染的高危因素［1-4］。其次，由于奴卡氏菌感染最常累及肺，合并支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病等肺結(jié)構(gòu)性疾病同樣是奴卡氏氏菌感染的高危因素［4-5］。

奴卡氏菌感染常累及全身多個(gè)器官，無(wú)明顯特征性臨床癥狀，感染癥狀主要取決于感染部位，臨床常見(jiàn)癥狀有發(fā)熱、咳嗽咳痰，偶有胸痛、咯血、乏力、盜汗等癥狀。若皮膚軟組織出現(xiàn)感染，常表現(xiàn)為皮膚紅腫、蜂窩織炎、竇道形成等。少數(shù)患者可能出現(xiàn)顱內(nèi)感染，顱內(nèi)感染者常在發(fā)熱的基礎(chǔ)上合并頭痛、意識(shí)改變、癲癇等表現(xiàn)，有國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道［6］顯示，奴卡氏菌性腦膿腫占所有腦膿腫的1%～2%。肺部感染奴卡氏菌者，影像學(xué)主要表現(xiàn)為磨玻璃影、實(shí)變、結(jié)節(jié)、空洞以及胸腔積液，病變易累及胸膜，這與本次統(tǒng)計(jì)奴卡氏菌感染者的肺部影像學(xué)相一致。影像學(xué)上常需要與肺結(jié)核、肺曲霉菌、肺腫瘤等疾病相鑒別。另外，奴卡氏菌感染者實(shí)驗(yàn)室檢查常表現(xiàn)為WBC、hsCRP、PCT等相關(guān)感染指標(biāo)的升高，急性感染者感染指標(biāo)升高程度更為劇烈。有研究表明，長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素是感染奴卡氏菌的高危因素之一，糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)時(shí)間使用抑制了T淋巴細(xì)胞的功能，主要表現(xiàn)在一方面直接抑制T淋巴細(xì)胞殺滅奴卡氏菌，另一方面，抑制T淋巴細(xì)胞通過(guò)激活巨噬細(xì)胞殺滅奴卡氏菌。同時(shí)研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，奴卡氏菌的播散性感染與機(jī)體嚴(yán)重的T淋巴細(xì)胞免疫缺陷相關(guān)。

在治療上，磺胺類藥物（如復(fù)方磺胺甲惡唑）為治療奴卡氏菌感染的首選藥物。除磺胺類藥物外，美羅培南、利奈唑胺、阿米卡星等藥物對(duì)奴卡氏菌敏感性也較好。免疫力低下的奴卡氏菌感染者，常合并其他混合性感染。較單純奴卡氏菌感染，混合性感染治療難度大，預(yù)后差，病死率更高［9-10］。如本文中，奴卡氏菌感染者也常合并曲霉菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌等其他病原菌的感染。在免疫力低下的患者中，抗感染方案常由基礎(chǔ)的磺胺類藥物上加用美羅培南、依替米星、阿米卡星、利奈唑胺、伏立康唑等藥物聯(lián)合抗感染治療。單純的皮膚奴卡氏菌感染，抗感染療程在1～3個(gè)月，而肺部、顱內(nèi)、血液及其他播散性奴卡氏菌感染抗感染療程常在6個(gè)月以上。

本研究發(fā)現(xiàn)，與非死亡者相比，死亡者患者的PCT 較非死亡者明顯升高，死亡者BMI、ALB 較非死亡者相比有明顯下降。PCT 作為一種血清生物標(biāo)志物，能夠有效地反映機(jī)體感染的嚴(yán)重程度，PCT的檢測(cè)有助于肺部感染、膿毒血癥等感染疾病的診斷，且初診時(shí)的PCT 水平常用于評(píng)估疾病感染的嚴(yán)重程度［11］。近年大量研究［12］表明，PCT 在預(yù)測(cè)感染性疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后方面要優(yōu)于WBC 及hs-CRP，且在評(píng)估社區(qū)性獲得性肺炎的嚴(yán)重程度及預(yù)后方面與CURB65 評(píng)分相當(dāng)。通過(guò)對(duì)157 例感染性休克患者的回顧性研究［13-14］也同樣發(fā)現(xiàn)，PCT 水平高低與疾病的感染程度具有明顯的關(guān)聯(lián)性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)存活者患者的中位PCT 水平明顯低于死亡者患者的PCT水平，PCT 水平與患者病死率存在一定程度的正相關(guān)。BMI 作為一種系統(tǒng)性評(píng)價(jià)體重指數(shù)，其常用來(lái)反映人體的胖瘦程度。有學(xué)者通過(guò)慢性阻塞性肺疾病病死率與BMI 相關(guān)性的Meta 分析中得出，與正常體重組患者相比，低BMI 慢性阻塞性肺疾病組患者病死率更高，低BMI 導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病全因病死率升高。這可能與低BMI患者肌肉組織減少進(jìn)而累及呼吸肌及膈肌等，使得患者呼吸肌萎縮易出現(xiàn)呼吸肌疲勞甚至呼吸衰竭，進(jìn)而增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［15-16］，同時(shí)分析還指出，慢阻肺患者肺功能的惡化程度與BMI 呈負(fù)相關(guān)，低BMI 慢阻肺患者與體重正常的慢阻肺患者更容易出現(xiàn)疾病急性加重。ALB作為肝臟合成的一類蛋白，其不僅與肝臟合成功能相關(guān)，更與機(jī)體免疫相關(guān)。血清白蛋白水平下降時(shí)一方面機(jī)體可出現(xiàn)胸腺萎縮，進(jìn)而出現(xiàn)CD4-T 淋巴細(xì)胞數(shù)量下降導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低。另一方面，ALB水平下降還可導(dǎo)致機(jī)體肺泡表面活性物質(zhì)合成減少，進(jìn)而出現(xiàn)肺水腫等表現(xiàn)，同時(shí)使得細(xì)菌更易黏附于呼吸道黏膜，進(jìn)一步加重感染［17］。hs-CRP聯(lián)合ALB 對(duì)感染性休克患者發(fā)生急性呼吸窘迫癥（ARDS）有著密切關(guān)系，在感染性休克患者中發(fā)生ARDS 者h(yuǎn)s-CRP 及ALB 較沒(méi)有發(fā)生ARDS 者升高，其機(jī)制可能與低ALB 導(dǎo)致機(jī)體毛細(xì)血管滲漏程度增加相關(guān)［18-21］。

總之，奴卡氏菌感染常發(fā)生于免疫功能低下及合并基礎(chǔ)疾病者，臨床特征及影像學(xué)特征不明顯，診斷主要病原學(xué)依據(jù)來(lái)源于痰液、肺泡灌洗液、血液、膿液、引流液及肺組織，治療上首選磺胺類藥物，合并低BMI、低ALB及PCT升高者預(yù)后差。