廖淑婷 于向榮
暨南大學附屬珠海醫(yī)院(珠海市人民醫(yī)院)放射影像科(廣東珠海519000)
甲狀腺癌(thyroid cancer,TC)是頭頸部常見惡性腫瘤,2020年發(fā)病率在所有癌癥中排名第九[1],其病理組織學類型可分為乳頭狀癌(papil?lary thyroid carcinoma,PTC)、濾泡狀癌、髓樣癌及未分化癌,以PTC最為多見[2]。頸部淋巴結轉移常在確診甲狀腺癌時已經(jīng)存在,且為甲狀腺癌局部復發(fā)的重要風險因子。因此甲狀腺結節(jié)的早期篩查、術前明確診斷及確定手術淋巴結清掃區(qū)域尤為重要。
目前,超聲是甲狀腺結節(jié)首選的篩查及檢查方法,但其檢查結果、檢查范圍與診斷效能上有一定的局限性[3]。在20世紀90年代,鮮見計算機體層攝影(computed tomography,CT)在甲狀腺病變診斷中的應用。但21世紀以來,由于甲狀腺天然解剖對比及能譜CT 的發(fā)展使得CT 檢查在甲狀腺癌的診斷應用中逐漸增多,且人工智能的快速發(fā)展進一步提升了CT 圖像價值。本文就甲狀腺癌的能譜CT 診斷技術和人工智能的研究應用進展進行綜述。
能譜CT 采用單球管瞬時高速切換80~140 kVp,聯(lián)合適應性統(tǒng)計迭代技術,既減少被檢者的輻射劑量又保證圖像質(zhì)量[4],避免雙源CT 的小球管掃描野受限、運動偽影大、散射線較多等問題,逐漸在甲狀腺癌診斷上得以應用發(fā)展。能譜CT 成像可以減少圖像偽影,降低噪聲、提高對比噪聲比及信噪比,還能通過多參數(shù)定量顯示病灶特征、血供情況和組成成分[5]。能譜CT 具有單能量成像、物質(zhì)分離及定量、能譜曲線、有效原子序數(shù)分析等技術,定量參數(shù)包括碘含量(iodine concentration,IC)、標準碘含量(normalized iodine concentration,NIC)、能譜曲線斜率(slope of spectral HU curve,λHU)、有效原子序數(shù)(effective atomic number,Eff?Z)等。
1.1 能譜CT 評估甲狀腺良惡性結節(jié)頭頸部能譜CT 單能量成像中,較低能量單能量圖像更能顯示微小病灶及微小鈣化灶,高能量單能量圖像有助于去除頸部骨骼或增強對比劑產(chǎn)生的硬化偽影[4],其中62~75 keV 為鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)的最佳單能量成像。而TOMITA 等[6]認為80 keV單能量成像為最佳。不同患者及掃描機器存在差異,由患者自身單能量曲線自動得到最佳單能量圖像為觀察病灶最佳圖像。
能譜CT 經(jīng)過物質(zhì)分離技術可得碘基圖,這有利于顯示攝碘組織及反映增強后組織強化情況,由此進行相對碘濃度的定量分析。將碘基圖與最佳單能量圖像融合,能得到較好的圖像質(zhì)量及病灶對碘的攝取及分布情況。研究認為甲狀腺癌IC值低于正常甲狀腺組織和甲狀腺良性結節(jié),這可能由于正常甲狀腺組織中的脈管與濾泡細胞等被破壞和(或)纖維結締組織替代所致[5],但每個學者對甲狀腺癌的IC 定量評價值并不一致[7-8]。為了一定程度地消除增強各期個體循環(huán)差異,學者們選取同層面頸總動脈碘含量對IC 進行標準化,即標準碘含量[5-8]。許定華等[8]研究發(fā)現(xiàn)增強后動脈期、靜脈期及延遲期中甲狀腺癌的NIC 值均低于良性結節(jié),其中延遲期NIC 值低于靜脈期且其診斷效能最高(敏感性為45%,特異性為95%)。該團隊認為,惡性結節(jié)的攝碘能力及其對比劑彌散程度均較良性結節(jié)低,導致延遲期甲狀腺癌的NIC 值低于靜脈期。LEE 等[5]則提示NIC 診斷性能在很大程度上取決于病灶對比增強的程度,因此增強掃描延遲或更能提高其NIC 診斷效能。
能譜曲線是指隨著單能量的變化感興趣區(qū)CT值變化的曲線,這取決于物質(zhì)分子結構,相似的能譜曲線形態(tài)及斜率(λHU)提示病灶成分類似,可對病灶定量評估、鑒別良惡性等,有助于頸部惡性病變診斷。良性結節(jié)血供豐富,存在較多的濾泡上皮細胞,在曲線上呈快升快降型,能譜衰減快,λHU 多為正值,而甲狀腺癌的達峰時間較長,回歸時間亦較長,呈慢升慢降型曲線,能譜衰減慢,λHU 在CT 各期相大致低于良性結節(jié)[9]。
能譜有效原子序數(shù)Eff?Z 與感興趣區(qū)的化合物及CT 值相關,目前主要應用于分離物質(zhì)及其成分分析[10]。由于甲狀腺本身及病灶都具有一定的攝碘能力,因此在CT 圖像上無法通過物質(zhì)成分分離達到分析甲狀腺結節(jié)中Eff?Z 的目的。在CT 圖像分辨率日漸提升的基礎上,相信未來Eff?Z 能在區(qū)分良性結節(jié)的膠質(zhì)沉積及惡性結節(jié)的鈣化中起到良好的輔助指導作用。
IC、NIC、λHU 等能譜CT 參數(shù)分析有助于提高甲狀腺癌的診斷效能,但目前各項研究顯示各參數(shù)閾值不一,差異較大,在臨床應用中尚未有統(tǒng)一標準,分析其原因主要是由于各項研究納入標準存在選擇性偏倚、甲狀腺癌病理類型不同以及靶區(qū)選擇存在差異;同時掃描方案不統(tǒng)一也可能是原因之一,如造影劑劑量、延遲時間。因此,在后續(xù)能譜CT 研究中統(tǒng)一標準化參數(shù),消除個體差異,如正常甲狀腺碘含量標準化IC 值的診斷意義,將值得進一步深入研究。
1.2 能譜CT評估甲狀腺癌頸部淋巴結轉移甲狀腺癌轉移性淋巴結發(fā)生率較高,加強對甲狀腺癌頸部淋巴結的術前評估有重要的臨床價值。既往常規(guī)CT 診斷轉移性淋巴結多以形態(tài)學診斷為主,如最小徑/最大徑≥0.5 cm,多成簇狀分布(同區(qū)顯示的淋巴結≥3 個或呈融合狀),但尚缺乏特異性。由于轉移性淋巴結的化學成分通常與原發(fā)灶相似,采用能譜CT 參數(shù)可為淋巴結定性提供更為客觀依據(jù)。HE 等[11]發(fā)現(xiàn)動脈期明顯強化的轉移性淋巴結的NIC 為最佳定量參數(shù),最佳閾值為0.258,其敏感度、特異度為90.8%、80.5%。該團隊認為轉移性淋巴結較非轉移性淋巴結內(nèi)部含有更多細小新生血管使增強掃描時對比劑充盈速度快,表現(xiàn)為轉移性淋巴結于動脈早期明顯強化,因而動脈期的NIC 值對診斷轉移性淋巴結的研究價值更高。LI 等[12]認為聯(lián)合應用能譜CT 各參數(shù)診斷轉移性淋巴結效果更好,其敏感性和準確性分別為92.9%、90.9%。在今后研究中,結合淋巴結形態(tài)學以及能譜CT 各項定量參數(shù),將有利于提高轉移性淋巴結術前診斷敏感性及特異性,有助于臨床擬定甲狀腺癌手術淋巴結清掃區(qū)域。
同時進入21世紀以來,醫(yī)療人工智能發(fā)展速度迅猛,在算法、有效數(shù)據(jù)及計算能力等方面均取得長足發(fā)展,人工智能輔助分析具有高敏感檢出、高維信息挖掘、高通量計算的能力,可在能譜CT基礎上對甲狀腺癌術前提供更豐富、更精準的診斷指標。
目前,甲狀腺癌CT 與計算機結合的應用有紋理分析、影像組學及深度學習。
2.1 紋理分析對甲狀腺癌及其轉移性淋巴結的診斷與預測影像圖像分析與計算機的結合最初是通過統(tǒng)計學參數(shù)定量分析放射診斷醫(yī)生肉眼無法觀察的紋理特征。紋理分析是通過醫(yī)學影像的灰度級和(或)像素強度直方圖研究病變組織異質(zhì)性并對其進行量化的圖像后處理技術。常用的參數(shù)包括:一階、二階及高階統(tǒng)計量。一階統(tǒng)計量通過灰度直方圖分析、描述感興趣區(qū)的各個體素值的分布,包括平均強度、不均勻度、標準差、偏度、峰度等。二階統(tǒng)計量通過灰度共生矩陣(grey level co?occurrence matrix,GLCM)、灰度?梯度共生矩陣(gray level?gradient co?occurrence matrix,GLGM)、灰度游程矩陣等,描述空間排列的不同體素強度之間的統(tǒng)計相互關系,反映腫瘤的異質(zhì)性,主要包括熵值及相關性等。高階統(tǒng)計量利用數(shù)學變換等統(tǒng)計學方法,如小波變換等,描述感興趣區(qū)內(nèi)更多像素分布的空間關系,通常涵蓋更高級別的圖像結構和相位特征,常用的統(tǒng)計參數(shù)有對比度和粗糙度。
TOMITA 等[6]的研究表明甲狀腺良惡性結節(jié)對比各單能量平掃圖像中的紋理特征參數(shù),如灰度變化直方圖均值和中位數(shù)、共生矩陣對比度、GLGM 偏度、GLGM 梯度的平均梯度和方差有顯著差異,其中80 keV 單能量圖像中灰度變化直方圖均值和中位數(shù)診斷效能最高。既往研究提示甲狀腺病灶紋理分析中,一階統(tǒng)計量中熵值越高,腫瘤紋理越復雜,可能由不同甲狀腺結節(jié)的病理特點決定,但對甲狀腺癌的惡性程度的準確評估還有待進一步研究。通過二階統(tǒng)計量對比研究甲狀腺病灶平掃圖像顯示,灰度變化直方圖均值及中位數(shù)的診斷效能也不容忽視,囊變、壞死和鈣化等均可使灰度直方圖結果不同。單純對甲狀腺癌的CT平掃圖像進行紋理分析仍存在一定的局限性,結合能譜CT 虛擬平掃技術進行多期相紋理分析從而既有效減少患者甲狀腺輻射劑量又保證足夠甲狀腺CT 圖像信息進行分析研究。
SU 等[13]研究分析頸部良惡性淋巴結的雙期CT 圖像的紋理參數(shù),認為動脈期平均灰度值和靜脈期峰度是甲狀腺癌頸部淋巴結轉移的獨立預測因素。其中動脈期的轉移性頸淋巴結組平均灰度值明顯高于非轉移性頸淋巴結組(area under curve,AUC=0.807),具有較高的敏感度(90.6%);靜脈期峰度明顯低于非轉移性頸淋巴結組(AUC=0.796),具有較高的特異度(88.9%)。轉移性淋巴結增強圖像的特征突出,如動脈早期明顯強化及達峰時間長致靜脈期峰度低于非轉移性淋巴結,但各期相及對應的紋理參數(shù)診斷效能互不相同,難以直觀對比。且其平掃圖像的紋理特征同樣具有診斷價值。對甲狀腺癌轉移性淋巴結的多期相紋理特征評價及其聯(lián)合應用診斷效能仍需要研究探討,或許更能提高轉移性淋巴結的檢出率。
2.2 影像組學對甲狀腺癌及其轉移性淋巴結的診斷與預測影像組學是從影像圖像中提取大量高維的定量影像特征,實現(xiàn)腫瘤分割、特征提取與模型建立,即在紋理分析的基礎上,將其與其他危險因素相結合,以此分析病灶。組學中常用的監(jiān)督分類器有l(wèi)ogistic 回歸模型、隨機森林、支持向量機、線性判別分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡、聚類分析、自舉法等[14]。
LIU 等[15]運用CT 紋理分析技術聯(lián)合影像組學鑒別甲狀腺癌,從90 例甲狀腺良惡性結節(jié)中提取其CT 平掃圖像的紋理特征聯(lián)合應用影像組學多種分類算法,結果發(fā)現(xiàn)采用17 種紋理特征聯(lián)合支持向量機的診斷效果最好(敏感度為91.3%、特異度為82.6%、AUC=0.910)。CHEN 等[16]為提升CT在PTC 患者術前預測腺外延伸侵犯的能力,提取624 例PTC 患者平掃及靜脈期圖像的特征,建立了3 個模型:放射學特征模型、臨床模型、結合臨床模型與放射學特征的放射組學列線圖模型。該團隊發(fā)現(xiàn)放射組學列線圖模型(訓練組AUC=0.837,驗證組AUC=0.812)鑒別能力優(yōu)于放射學特征模型與臨床模型。
甲狀腺癌轉移性淋巴結影像組學研究也取得一定的進展,LU 等[17]選取221 例甲狀腺癌的增強CT 圖像,提取546 個特征,使用支持向量機構建模型,研究分析術前應用影像組學預測PTC 頸部淋巴結轉移有一定的可行性。ZHOU 等[18]聯(lián)合能譜CT 的衍生碘圖對255 例頸部淋巴結腫大的動、靜脈期碘圖進行放射組學分析,提示使用聯(lián)合模型繪制諾模圖與臨床決策曲線分析診斷甲狀腺癌轉移性淋巴結有較高效能:訓練集AUC=0.933 和驗證集AUC=0.895。這為能譜CT 聯(lián)合放射組學的診斷價值的研究提供了依據(jù)。
目前影像組學在甲狀腺癌及其轉移性淋巴結的CT 診斷中的研究報道較少,分析其原因主要與勾畫病灶邊界的準確性及臨床危險因素的選定對構建模型及模型診斷效能判定有著重大的影響。能譜CT 衍生碘圖將有助于解決這一困擾,再結合影像組學分析也許更有利于評估甲狀腺癌轉移性淋巴結,為精準診療與預后評估提供更多術前參考信息。
2.3 深度學習對甲狀腺癌及其轉移性淋巴結的預測深度學習使影像組學進一步深化,如神經(jīng)網(wǎng)絡般多層、自動學習特征,已應用于疾病分類與腫瘤檢測等[19-20]。目前深度學習的機器學習算法有卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural networks,CNN)、殘差神經(jīng)網(wǎng)絡、受限玻爾茲曼機等等。其中CNN為目前醫(yī)學圖像分析中研究最多的機器學習算法[19]。
ZHAO 等[21]選取398 例患者的甲狀腺增強CT圖像進行研究,選用DenseU?Net 自動分割甲狀腺腺體并利用CNNs 級聯(lián)融合方法對甲狀腺腺體內(nèi)單個結節(jié)進行分類。實驗結果表明CNNs 級聯(lián)融合方法診斷單個甲狀腺結節(jié)的良惡性比其他傳統(tǒng)CNN 方法具有更好的性能(AUC=0.985,準確度為95.7%,精確度為98.1%,特異度為99.3%)。LI 等[22]進一步選用改進的Eff?UNet 切割算法及低、高級別特征融合分類網(wǎng)絡CNN?F 對248 例患者的甲狀腺增強CT 圖像實現(xiàn)甲狀腺結節(jié)的高準確性智能識別與分類。該團隊發(fā)現(xiàn)該組合的診斷準確度為85.9%,精確度為90.6%,特異度為66.7%。該模型突破人工智能在CT 圖像中分類單個甲狀腺結節(jié)的難題,實現(xiàn)對多個甲狀腺結節(jié)的識別及分類。
LEE 等[23]早期從202 例甲狀腺癌患者中647 個良性淋巴結和348 個轉移淋巴結的增強CT 圖像提取放射學特征建立8 個CNN 模型對圖像進行轉移性或良性淋巴結分類,對比發(fā)現(xiàn)ResNet50 模型對術前檢測轉移性淋巴結(訓練集AUC=0.953,驗證集的敏感度、特異度和準確度均為90.4%)的效力最高。為了驗證上述深度學習模型的臨床有效性,LEE 等[24]進一步選取698 例甲狀腺癌患者頸部>8~10 mm 的淋巴結進行評估,并將模型投入輔助兩名放射科醫(yī)師與六名住院醫(yī)師診斷。該團隊發(fā)現(xiàn)Xception 模型的診斷性能最高(AUC=0.884,敏感度為80.2%、特異度為83.0%和準確度為82.8%)且輔助提高了所有住院醫(yī)師對甲狀腺癌轉移性淋巴結診斷的置信度。ONOUE等[25]選取13例PTC 患者的55 個淋巴結增強CT 圖像構建并驗證ResNet101 模型,發(fā)現(xiàn)該模型的診斷準確度為76.0%,超過兩位經(jīng)驗豐富的放射學家的診斷水平(準確度分別為48.0%、41.0%)。
由此可見深度學習預測甲狀腺癌及其轉移性淋巴結的能力有了進一步提升,在下一步完善成熟時,結合能譜CT 掃描及平掃CT 圖像擴充數(shù)據(jù)庫,將有助于尋求最優(yōu)組合模型,有望成為臨床工作中診斷甲狀腺癌及其轉移性淋巴結的有力輔助工具,為臨床術前診斷及診療方案的擬定提供幫助。
綜上所述,能譜CT 的發(fā)展及人工智能的聯(lián)合應用,將甲狀腺癌CT 診斷轉變?yōu)槲镔|(zhì)及紋理分析的多參數(shù)定量診斷及多方面聯(lián)合分析的定量診斷。目前諸多學者對CT 在甲狀腺癌診斷中各種參數(shù)的最佳閾值及診斷效能尚未有明確共識,筆者認為將能譜參數(shù)與形態(tài)學特征的聯(lián)合診斷是必然的,統(tǒng)一掃描參數(shù)標準、擴大研究樣本量及鑒別不同病理類型甲狀腺癌等方面進行研究設計是必要的。人工智能在甲狀腺癌中的應用有亟待解決的難題,如對邊界模糊的甲狀腺癌輪廓的勾畫、特征與模型的最優(yōu)選擇以及多學科合作中選取的臨床危險因素與分子診斷指標等。但其也有廣闊的研究空間,如人工智能在CT 平掃圖像中的研究及聯(lián)合能譜CT 衍生碘圖的診斷分析、對甲狀腺癌亞型分類及預后評估的研究、深度分析甲狀腺癌及其微環(huán)境以及高效能指標的探索等。隨著CT 技術的發(fā)展以及多種技術的聯(lián)合應用的進一步探索,相信能譜CT 及人工智能在甲狀腺癌中的應用將為臨床診療帶來巨大的幫助。