余江 ，張潤峰

1 綿陽市第三人民醫(yī)院四川省精神衛(wèi)生中心心血管內科，四川綿陽 621000；2 西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心血管內科

在哺乳動物中，小腦核分為頂核、中間核和齒狀核三部分。頂核在整個哺乳動物進化過程中高度保守，這一進化特點提示頂核可能在小腦中發(fā)揮關鍵的功能作用［1］。頂核具有谷氨酸能、γ-氨基丁酸（GABA）能以及甘氨酸能等神經元，這些神經元的形態(tài)特征、投射模式、遞質表型以及內在放電特性各不相同。頂核向下可投射到腦干，包括前庭神經核和髓質/腦橋網狀結構，以及雙突觸上升途徑投射到初級運動皮層，在控制軸向和近端運動方面發(fā)揮關鍵作用，被認為是脊髓小腦的最終輸出之一，保持姿勢和控制動態(tài)平衡。頂核也投射到內側縱束，參與控制眼部運動。小腦與下丘腦之間也發(fā)現(xiàn)存在直接的雙向連接，頂核可直接投射到下丘腦、髓質網狀結構的內臟相關核/區(qū)域和邊緣系統(tǒng)，參與調節(jié)進食、心血管、呼吸和情緒等非運動功能［2］。小腦頂核電刺激（FNS）是采用腦循環(huán)功能治療儀，通過粘貼于兩耳側乳突的電極貼片，將低頻生物電流無創(chuàng)透過顱骨屏障引入小腦頂核區(qū)域，對人腦進行電刺激治療的一種物理康復療法。近年來，F(xiàn)NS 應用于腦科學、呼吸、循環(huán)、消化、免疫等各個領域均有研究報道，作為一種無創(chuàng)的物理治療手段，F(xiàn)NS具有廣闊的應用前景。現(xiàn)將FNS治療相關疾病的作用機制研究進展綜述如下。

1 FNS治療腦缺血的作用機制

研究表明，炎癥反應、神經元凋亡、氧化應激和細胞內鈣超載均參與誘發(fā)缺血性腦卒中后腦損傷的病理機制。一項臨床前實驗的薈萃分析顯示，F(xiàn)NS可啟動多種內源性神經保護機制，具有顯著的神經保護作用，可使腦梗死體積減少45%［3］。

大腦不同區(qū)域的電或化學刺激可明顯改變腦血流，其中FNS 可增加腦血流，但不增加葡萄糖代謝。臨床研究顯示，F(xiàn)NS 能夠提高病側大腦中動脈流速并改善病灶周圍供血，從而改善偏癱側肢體運動功能及日常生活活動能力［4］。研究發(fā)現(xiàn)，電刺激頂核可觸發(fā)動脈壓和心率一過性升高，即“頂核升壓反應”；若將紅藻氨酸（神經元胞體興奮劑）局部微量注入頂核進行化學刺激，可引起動脈壓和心率降低，即“頂核降壓反應”［5］。若將鵝膏氨酸（破壞神經元胞體，保留軸突）注入頂核進行化學毀損，可消除電刺激引起的神經保護作用以及紅藻氨酸引起的頂核降壓反應，但并不影響電刺激誘發(fā)的動脈壓和局部腦血流量的升高［5］。分析其原因在于紅藻氨酸只刺激頂核固有的神經元，而電刺激還刺激頂核處投射或過路纖維。頂核固有神經元促進交感抑制，減少局部腦血流量，而該區(qū)域來源于延髓頭端腹外側區(qū)的過路纖維啟動交感興奮，舒張腦血管。采用鵝膏氨酸毀損頂核神經元胞體后，F(xiàn)NS的腦保護作用消失，提示頂核固有神經元具有神經保護作用，能夠調節(jié)局部腦缺血，頂核的神經保護不能歸功于局部腦血流量的增加。

根據目前的研究，F(xiàn)NS 可啟動多種內源性神經保護機制發(fā)揮抗腦缺血作用。①抑制腦缺血病變周圍的電活動，抑制神經元興奮性毒性損傷［6］。②上調端粒酶逆轉錄酶表達，增加端粒酶活性，抑制腦缺血區(qū)神經元凋亡［7］。③過氧化物酶體增殖物激活劑受體γ（PPARγ）是一種配體誘導轉錄因子，其在調節(jié)細胞凋亡和炎癥方面具有重要作用；FNS 可上調PPARγ，減輕細胞調亡及炎癥反應，賦予神經保護作用［8］。④微小RNA（miRNA）對靶基因表達具有負調控作用，參與調控細胞增殖和凋亡；FNS能夠下調大鼠缺血皮層miR-29c 表達，miR-29c 通過負調控凋亡蛋白Birc2和Bak1，抑制缺血性神經元凋亡［9］。⑤排斥分子引導a（RGMa）是一種軸突生長抑制劑，可抑制中樞神經系統(tǒng)中受損神經纖維的再生；FNS 可減少 RGMa 表達，誘導軸突再生，恢復神經功能［10］；此外，第二信使cAMP 也可增強軸突再生，F(xiàn)NS 可激活cAMP/PKA，上調cAMP水平，誘導軸突再生［11］。

因此，F(xiàn)NS能夠從神經元電活動、細胞凋亡和炎癥反應、軸突再生等多個方面啟動多種內源性神經保護機制，減輕缺血性腦卒中后腦損傷，并已在臨床試驗中初見療效。

2 FNS治療精神疾病的作用機制

小腦與許多非運動性精神障礙（比如自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和成癮）有關。頂核被認為在小腦認知情感綜合征（執(zhí)行功能、空間認知和語言的障礙）中起關鍵作用。動物實驗顯示，大鼠幼年期毀損雙側頂核可導致成年期認知和情緒障礙，改變大鼠的社會行為，降低社會互動，表明頂核有助于小腦認知情感綜合征和自閉癥的發(fā)展［12］。

常規(guī)藥物結合FNS能更有效地改善抑郁癥伴失眠患者的抑郁情緒及睡眠障礙。腦卒中后，患者常因肢體癱瘓出現(xiàn)負性情緒，不能配合康復治療，卒中后抑郁狀態(tài)的治療亦在臨床治療中備受關注。臨床研究顯示，F(xiàn)NS可減輕腦卒中患者的抑郁癥狀，對患者情緒障礙的恢復有促進作用［13］。

FNS治療精神疾病的作用機制可能包括以下方面：①顯著增加抑郁大鼠額葉內去甲腎上腺素及5-羥色胺含量，通過小腦—下丘腦回路中的GABA能和谷氨酰胺能的直接投射來調節(jié)卒中后抑郁情緒［14］。②保護海馬組織中Purkinje 細胞并降低炎性細胞因子表達，改善卒中后抑郁大鼠的抑郁樣行為［15］。③通過上調miR-29c 表達來降低腫瘤壞死因子受體超族1A，進而抑制炎癥因子水平，改善卒中后抑郁［16］。

因此，F(xiàn)NS能夠改善抑郁情緒，減少卒中患者致殘率和自殺傾向，促進患者早日康復，具有重要意義。

3 FNS治療血管性癡呆的作用機制

血管性癡呆是由腦血供減少和隨后的認知功能障礙引起。小腦頂核在血管性癡呆發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

研究顯示，F(xiàn)NS 可顯著改善血管性癡呆患者的認知功能和日常生活能力，可能與血液流變學改善有關［17］。FNS對血管性癡呆患者的定向力、計算力、短程記憶力和空間能力方面均有明顯的改善作用［18］。從低海拔地區(qū)抵達高海拔地區(qū)后可產生認知衰退，認知功能障礙通常發(fā)生在海拔1 800～4 000 m處。新近研究顯示，F(xiàn)NS能夠改善這種認知衰退［19］。相關研究顯示，F(xiàn)NS 可通過抑制自噬過程和抑制炎癥反應減輕神經元凋亡，降低血管性癡呆的嚴重程度［17］。這提示FNS可能成為血管性癡呆的康復治療手段。

4 FNS治療缺血性眼科疾病的作用機制

小腦頂核可參與控制眼部運動，主要參與掃視的準確性。貓頂核尾端部分失活會使貓出現(xiàn)凝視轉移的缺陷。不論是組織來源、胚胎發(fā)育還是血源供應，視器官都與腦組織具有密不可分的關系。

研究顯示，眼部組織血管和腦部血管關系密切，F(xiàn)NS 可改善腦血供。王軍明等［20］報道，F(xiàn)NS 能夠擴張視網膜血管直徑，增加視網膜血供，促進缺血性眼病和視網膜脫離解剖復位術后視網膜功能恢復；其機制是通過恢復Na+-K+-ATP 酶活性來減輕細胞水腫，改善急性缺血再灌注損傷時的視網膜水腫。FNS 治療缺血性眼科疾病的機制可能為：①iNOS 與細胞凋亡有關，F(xiàn)NS 降低視網膜細胞iNOS mRNA 的表達來減少細胞凋亡；②FNS 上調視網膜細胞Bcl-2蛋白表達，下調Bax 蛋白表達來減少細胞凋亡［21-22］。因此認為，F(xiàn)NS可改善視網膜血供，可能成為缺血性眼科疾病的康復治療手段。

5 FNS治療呼吸系統(tǒng)疾病的作用機制

頂核參與呼吸中樞的控制。電刺激小腦頂核頭端可改變呼吸運動，表現(xiàn)為過度換氣反應。小腦頂核通過與延髓呼吸網絡的纖維連接，在心肺調節(jié)中，特別是在嚴重高碳酸血癥的呼吸反應中起興奮作用［23］。

LI 等［24］報道，哮喘患者經 FNS 治療后可以逐漸減少甚至停止藥物；對敏感性哮喘大鼠進行FNS 治療后，發(fā)現(xiàn)氣道炎癥和氣道重塑減輕，IFN-γ 增加同時TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13、TGF-β1等炎癥細胞因子表達減少，哮喘癥狀明顯緩解。FNS 治療哮喘的機制可能是作用于下丘腦—垂體—腎上腺軸，發(fā)揮與糖皮質激素類似的作用。FNS可能成為哮喘人群長期癥狀控制、預防復發(fā)的理療手段。

6 FNS治療心血管疾病的作用機制

小腦頂核參與心血管調節(jié)。頂核有傳出纖維入孤束核和疑核，孤束核可通過直接輸出投射到迷走神經背核或疑核中的心臟副交感神經節(jié)前神經元調節(jié)心臟自主神經反射［25］。頂核降壓及升壓反應充分說明其可作用于心血管系統(tǒng)。

董為偉等［26］報道，F(xiàn)NS 可改善腦卒中患者異常的心率變異性，增強心臟副交感神經活動，降低腦源性猝死的發(fā)生率。另有研究顯示，F(xiàn)NS 可改善心律失?；颊咝呐K自主神經功能失調，減少室上性早搏、室性早搏的發(fā)生［27］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS 可改善心肌梗死大鼠心率變異性，增加心臟梗死區(qū)或非梗死區(qū)神經生長因子產生，促進乙酰膽堿釋放，抑制去甲腎上腺素釋放，降低心肌梗死大鼠惡性心律失常的發(fā)生率［5，28］。此外，F(xiàn)NS 還可降低實驗性房顫發(fā)生率。上述研究結果提示，作用于心臟自主神經系統(tǒng)可能是FNS 發(fā)揮心血管保護作用的重要機制，F(xiàn)NS可能成為治療心肌梗死后猝死、惡性心律失常等并發(fā)癥的一種安全有效的治療措施。

7 FNS治療消化系統(tǒng)疾病的作用機制

室旁核和下丘腦外側區(qū)是調節(jié)應激性胃潰瘍和胃缺血—再灌注損傷發(fā)展的重要大腦部位。下丘腦外側區(qū)—小腦頂核環(huán)路中存在胃擴張敏感性神經元。小腦頂核參與調節(jié)胃的運動、攝食活動等功能。

目前尚未見FNS 治療消化系統(tǒng)疾病的臨床報道?；A研究表明，F(xiàn)NS 或化學刺激小腦頂核均可顯著減小應激性胃黏膜損傷，F(xiàn)NS 可促進頂核釋放抑制性氨基酸GABA，作用于下丘腦外側區(qū)神經元胞膜上的GABA-A 受體，通過GABA-A 神經通路，促使交感神經的下傳沖動減少，促進胃黏膜下層和黏膜血管擴張以及胃黏膜血流增加，減輕大鼠胃缺血再灌注損傷，減少胃黏膜細胞凋亡［29-30］。因此，F(xiàn)NS可能成為預防創(chuàng)傷等應激事件后胃黏膜損傷及潰瘍的一種操作簡便且無創(chuàng)的治療策略。

小腦頂核的生物學功能極其復雜。除上述研究較多的疾病外，F(xiàn)NS還可緩解腦血管緊張狀態(tài)，減輕偏頭痛癥狀；調節(jié)睡眠—覺醒節(jié)律，治療非器質性失眠癥；選擇性激活頂核谷氨酸能神經元，減少海馬癲癇發(fā)作等。從大量基礎實驗對FNS作用機制的報道上看，其應用范圍可能在神經、精神、眼科、呼吸、心血管、消化、免疫等領域內。小樣本臨床試驗已證實其安全有效，為進一步將這一無創(chuàng)治療措施推廣于臨床，進行大樣本、多中心、隨機對照臨床試驗，驗證其在多學科領域內的療效具有重要的臨床價值。