王久君,王軍
1.北京燕化醫(yī)院消化科,北京 102500;2.首都醫(yī)科大學(xué)門頭溝區(qū)教學(xué)醫(yī)院(門頭溝區(qū)醫(yī)院)心內(nèi)科,北京 102300
乙肝是較為常見的肝臟疾病,乙肝病毒感染是引發(fā)乙肝的主要原因,我國乙肝高發(fā),對患者生命健康有嚴(yán)重影響[1]?;颊叽_診乙肝后沒有及時診治常會轉(zhuǎn)為慢性乙肝,隨著病情的進(jìn)展最后可發(fā)展為肝硬化[2]。代償期肝硬化是肝硬化的早期階段,在該階段臨床常以改善肝功能、清除病毒以及阻止疾病進(jìn)展為治療的關(guān)鍵[3]。目前為了控制疾病進(jìn)展,減少進(jìn)展為失代償期肝硬化的風(fēng)險,一般選擇抗病毒、護(hù)肝、抗肝纖維化等綜合治療,常用強效且耐藥率低的抗病毒藥物包括恩替卡韋、替諾福韋等,但不同藥物的作用機制不同,療效也存在差異,因此選擇有效性較高的藥物治療非常重要[4]。隨著中醫(yī)診療水平的提高,其在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛,中藥復(fù)方多靶點、多層次的藥理學(xué)作用在臨床治療中的優(yōu)勢較大。本文以2019年2月—2021年8月北京燕化醫(yī)院收治的80例代償期乙肝肝硬化患者為分析對象,旨在探究不同用藥方案時患者的治療效果,現(xiàn)報道如下。
研究選取本院收治的80例代償期乙肝肝硬化患者為研究對象,隨機分為研究組(40例)和對照組(40例)。研究組男24例,女16例;年齡28~64歲,平均(44.25±5.89)歲;病程5~29年,平均(16.26±2.34)年。對照組男23例,女17例;年齡29~66歲,平均(44.54±6.05)歲;病程6~31年,平均(17.85±2.71)年。兩組性別、年齡、病程等基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),家屬患者均知情。
納入標(biāo)準(zhǔn):①參與本次研究的所有患者均符合乙肝肝硬化代償期的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者乙肝病毒DNA定量陽性,分組前3個月沒有接受抗病毒或免疫調(diào)節(jié)藥物治療;③所有患者對本次研究中使用的治療方法、可能發(fā)生的不良反應(yīng)及研究目的等有明確了解,并且自愿參與到本次研究中;④患者自身具有較高依從性,能夠主動配合完成本次研究中各項工作。
排除標(biāo)準(zhǔn):①合并惡性腫瘤者;②患有精神類疾病者;③對本次研究中所使用藥物過敏者;④重要臟器功能不全、免疫功能紊亂者;⑤失代償期肝硬化者;⑥妊娠期者;⑦嚴(yán)重肝功能異常及其他原因引起的肝硬化者。
對照組應(yīng)用恩替卡韋片(國藥準(zhǔn)字H20052237,規(guī)格:0.5 mg)治療,0.5 mg/次,1次/d。研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片(國藥準(zhǔn)字Z19991011,規(guī)格:0.5 g)治療,4片/次,3次/d。兩組療程均為48周。
觀察和比較兩組治療前后肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)及HBV-DNA定量。肝功能指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、白蛋白(albumin,ALB)。肝纖維化指標(biāo)包括Ⅳ型膠原(ypeⅣcollagen,CLⅣ)、Ⅲ型前膠原肽(typeⅢprocollagen,PCⅢ)、層粘連蛋白(laminin,LN)、透明質(zhì)酸(haluronicacid,HA)。
數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理和分析,計量資料符合正態(tài)分布,用(±s)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,同組治療前后采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
治療前,兩組肝功能指標(biāo)對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與治療前相比,治療后各組AST、ALT、TBIL均下降,ALB均增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中研究組與對照組相比,AST、ALT、TBIL下降得更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)對比Table 1 Comparison of liver function indexes before and after treatment between the two groups of patients
表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)對比Table 1 Comparison of liver function indexes before and after treatment between the two groups of patients
注:#表示與同組治療前比較,P<0.05
組別研究組(n=40)對照組(n=40)t值P值A(chǔ)ST(U/L)治療前111.31±9.26 110.48±9.13 0.404 0.688治療后(43.38±7.36)#(67.74±6.71)#15.469<0.001 ALT(U/L)治療前121.25±7.95 120.85±7.53 0.231 0.818治療后(20.35±6.24)#(62.37±7.46)#27.325<0.001 TBIL(μmol/L)治療前65.75±6.38 64.84±6.12 0.651 0.517治療后(22.09±5.14)#(30.11±5.56)#6.698<0.001 ALB(g/L)治療前27.25±4.31 28.68±4.12 1.516 0.133治療后(34.69±2.14)#32.29±2.09 5.074<0.001
治療前,兩組肝纖維化指標(biāo)對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與治療前相比,治療后各組纖維化指標(biāo)均下降,其中研究組與對照組相比,下降得更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)對比(Table 2 Comparison of liver fibrosis indexes before and after treatment between the two groups of patients(
表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)對比(Table 2 Comparison of liver fibrosis indexes before and after treatment between the two groups of patients(
注:#表示與同組治療前比較,P<0.05
組別研究組(n=40)對照組(n=40)t值P值CLⅣ(ng/mL)治療前155.42±49.36 156.64±48.29 0.111 0.911治療后(91.58±28.76)#(122.47±37.98)#4.100<0.001 PCⅢ(g/L)治療前189.52±40.84 190.46±42.58 0.100 0.920治療后(133.98±38.73)#(162.38±40.18)#3.218<0.001 LN(ng/mL)治療前299.37±111.26 298.89±112.42 0.019 0.984治療后(140.34±41.29)#(172.53±52.46)#3.049 0.003 HA(ng/mL)治療前244.58±55.95 246.16±55.76 0.126 0.899治療后(119.65±41.68)#(173.48±53.29)#5.032<0.001
治療前,兩組HBV-DNA定量對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與治療前相比,各組治療后HBV-DNA定量均下降,其中研究組下降幅度較對照組更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。
表3 兩組患者治療前后HBV-DNA定量對比[(xˉ±s),log10copies/mL]Table 3 Comparison of HBV-DNA quantification before and after treatment between the two groups of patients[(xˉ±s),log10copies/mL]
乙肝肝硬化是慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展的結(jié)果,其主要發(fā)病機制是進(jìn)行性纖維化,肝硬化的大量膠原來自竇狀隙的貯脂細(xì)胞,肝細(xì)胞增生活躍可轉(zhuǎn)化為纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞,初期增生的纖維組織并沒有相互連接形成間隔,而改建肝小葉結(jié)構(gòu)時,稱為肝纖維化,如果繼續(xù)進(jìn)展,使肝小葉結(jié)構(gòu)與血液循環(huán)改建就會形成肝硬化。乙肝肝硬化分為代償期與失代償期,代償期是指乙肝肝硬化的早期階段,在早期階段患者臨床癥狀與慢性乙肝的臨床癥狀相似,包括惡心、乏力、腹瀉等癥狀,因此代償期肝硬化治療的重點在于免疫調(diào)節(jié)、抗肝纖維化,阻止病情發(fā)展為失代償期肝硬化[5-6]。此外,當(dāng)患者確診為乙肝肝硬化時應(yīng)及時給予患者抗病毒治療,通過抗病毒治療才能夠抑制病毒的復(fù)制,延緩肝硬化進(jìn)一步的發(fā)展,預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生[7]。除抗病毒治療外,為防止患者肝硬化進(jìn)展至失代償期,抗肝纖維化治療也非常重要,但目前用于抗纖維化的西藥較少,且多數(shù)西藥的不良反應(yīng)較大,對患者生命健康有一定影響[8]。中醫(yī)理論認(rèn)為肝硬化與慢性肝炎肝纖維化的發(fā)生、進(jìn)展與濕熱之邪導(dǎo)致瘀血久留成塊、肝絡(luò)氣滯血瘀有直接關(guān)系,因此治療乙肝肝纖維化時應(yīng)以益氣活血化瘀為主要原則。相關(guān)研究顯示,中藥抗纖維化治療的效果相對更為顯著,且取得了較好的療效[9-10]。
本次結(jié)果表明:研究組治療后肝功能指標(biāo)AST、ALT、TBIL、ALB水 平 分 別 為(43.38±7.36)U/L、(20.35±6.24)U/L、(22.09±5.14)μmol/L,均比對照組低(P<0.05);研究組ALB水平為(34.69±2.14)g/L高于對照組(32.29±2.09)g/L(P<0.05)。此外,研究組治療后肝纖維化 指標(biāo)CLⅣ、PCⅢ、LN、HA水平分別為(91.58±28.76)ng/mL、(133.98±38.73)g/L、(140.34±41.29)ng/mL、(119.65±41.68)ng/mL,較對照組水平低,HBV-DNA定量(2.16±0.27)log10copies/mL比 對 照 組(3.52±0.34)log10copies/mL低(P<0.05)。張少君[11]研究發(fā)現(xiàn),治療后,觀察組AST(22.37±7.43)U/L、ALT(26.68±9.32)U/L和TBIL(10.08±1.62)μmol/L水平均低于對照組,PCⅢ(130.78±11.69)ng/mL、HA(102.72±14.36)ng/mL和LN(121.59±13.63)ng/mL水平均低于對照組(P<0.05)。表明采用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療,效果高于單獨采用恩替卡韋治療。
兩組間治療前肝功能指標(biāo)及肝纖維化指標(biāo)相近,治療后研究組各項指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P<0.05)。原因分析為在乙肝肝硬化抗病毒治療中恩替卡韋的應(yīng)用率較高,恩替卡韋屬于核苷類抗病毒藥物,對乙肝病毒多聚酶有抑制作用[12],其能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,從而對病毒多聚酶的3種活性起到抑制作用[13]。并且該藥物的抗病毒效果較為顯著,不良反應(yīng)較少,不容易引發(fā)不良反應(yīng)或增加患者藥物耐受性。但是該藥物對抗肝纖維化的效果并不理想?;A(chǔ)治療對改善肝纖維化有重要的作用,從根本上預(yù)防肝纖維化是治療代償期乙肝肝硬化的關(guān)鍵[14]。復(fù)方鱉甲軟肝片是一種中成藥制劑,其主要成分包括板藍(lán)根、赤芍、紫河車、當(dāng)歸、三七、鱉甲、黨參、連翹、莪術(shù)、冬蟲夏草、黃芪等中藥,其中的板藍(lán)根性寒,具有清熱解毒、涼血、抗病毒的作用,并且其對流感病毒、革蘭陰性菌、革蘭陽性菌均有抑制作用[15]。冬蟲夏草性溫,具有止血化痰、補腎益肺的功效,其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜等作用,還能夠增強患者體液免疫力。黃芪具有益氣固表、生津養(yǎng)血、補氣、益中的功效,因此將上述中藥聯(lián)合使用能夠有效改善肝纖維化的癥狀。相關(guān)研究顯示,復(fù)方鱉甲軟肝片能夠通過對肝纖維化形成進(jìn)行多靶位的影響,產(chǎn)生抗肝纖維化的作用,復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化的主要機制在于以下3個方面。①通過減少肝組織內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的產(chǎn)生,增加基質(zhì)金屬蛋白酶的活性,使細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的降解與形成保持平衡狀態(tài)。②對對人絨毛膜生長素(human chorionic somatomammo-tropin,HSC)的增殖與活化有抑制作用。③對于肝纖維化有關(guān)的肝組織內(nèi)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β,TGF-β)抑制,對HSC的增殖、活化及ECM的生成產(chǎn)生影響[16]。因此認(rèn)為將恩替卡韋與復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合應(yīng)用在代償期乙肝肝硬化患者治療中,能夠更好地發(fā)揮抗病毒、抗肝纖維化的作用,從而有效控制患者病情進(jìn)展,改善患者臨床癥狀[17]。
綜上所述,恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療在代償期乙肝肝硬化患者治療中的應(yīng)用效果顯著,能夠有效改善患者肝功能、肝纖維化指標(biāo),臨床應(yīng)用意義深遠(yuǎn),值得在臨床中廣泛應(yīng)用。