蔣 唱 殷松樓 周冬梅 周 勤

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種高致殘率疾病，以侵犯脊柱、骶髂關(guān)節(jié)為特點(diǎn)。我國AS患病率為0.20%～0.54%[1]。臨床上主要表現(xiàn)為炎性腰背痛，早期特征較為隱匿，隨著疾病的發(fā)展，炎癥部位骨形成增加，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至關(guān)節(jié)功能的喪失[2]。目前AS的發(fā)病機(jī)制不明，國內(nèi)外對(duì)于AS的危險(xiǎn)因素研究較少，人們無法較好地預(yù)防此病的發(fā)生發(fā)展，本研究通過比較AS與健康人群的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，探討AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，為該病的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2018年1月至2021年11月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的128例AS患者作為病例組，男性69例，女性59例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1984年修訂的紐約AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]者；②首次在我院確診為AS者；③病歷資料完整者；④年齡>18歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他自身免疫性疾病者，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；②合并感染及腫瘤者；③嚴(yán)重肝腎功能不全者。同期選擇與病例組相匹配的健康體檢者110例作為對(duì)照組，對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)同上。

1.2 方法 收集入選患者的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓，并計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。血生化指標(biāo)如血常規(guī)、肝腎功能及腫瘤標(biāo)志物如甲胎蛋白、癌胚抗原。入選患者均于空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血，于院內(nèi)檢驗(yàn)科檢測各項(xiàng)生化指標(biāo)。先進(jìn)行單因素分析，然后對(duì)單因素分析篩選出的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素logistic回歸，并分析其對(duì)AS發(fā)生的預(yù)測價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，病例組舒張壓、中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞分布寬度、血小板/淋巴細(xì)胞比值、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、堿性磷酸酶和甲胎蛋白較高，白蛋白、空腹血糖、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素和癌胚抗原較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組對(duì)象臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 多因素logistic回歸分析 以是否發(fā)生AS為因變量(發(fā)生AS=1，未發(fā)生=0)，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(舒張壓、空腹血糖、紅細(xì)胞分布寬度、血小板/淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、堿性磷酸酶、白蛋白、總膽紅素、甲胎蛋白、癌胚抗原)作為自變量(均為連續(xù)變量，連續(xù)賦值)，采用輸入法進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，甲胎蛋白(OR=2.636, 95%CI：1.561～4.451)和堿性磷酸酶(OR=1.067，95%CI：1.035～1.101)是AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，總膽紅素(OR=0.756，95%CI：0.651～0.877)、癌胚抗原(OR=0.672，95%CI：0.456～0.990)和空腹血糖(OR=0.194，95%CI：0.080～0.469)是其保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 AS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic回歸分析

2.3 ROC曲線評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)對(duì)AS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值 以甲胎蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶、癌胚抗原、空腹血糖為檢驗(yàn)變量，以是否發(fā)生AS為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線(曲線下面積>0.6表示有價(jià)值)。計(jì)算約登指數(shù)(靈敏度+特異度-1),最大值對(duì)應(yīng)的值即為最佳截?cái)嘀?。結(jié)果顯示，甲胎蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶和空腹血糖預(yù)測AS的曲線下面積分別為0.788、0.784、0.757和0.683，靈敏度分別79.60%、71.80%、63.40%和45.90%，特異度分別為70.60%、74.20%、77.60%和91.40%。見表3、圖1。

表3 各指標(biāo)預(yù)測AS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值

圖1 各指標(biāo)預(yù)測AS的ROC曲線

3 討論

AS是一種發(fā)病機(jī)制尚未明確的慢性炎癥性疾病，遺傳及環(huán)境因素在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，隨著疾病的進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。此病早期癥狀不明顯，因此尋找簡易的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析其危險(xiǎn)因素從而早期識(shí)別具有重要的臨床意義。

本研究中，病例組甲胎蛋白較對(duì)照組升高，多因素logistic回歸分析顯示甲胎蛋白是AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。既往研究[4-8]發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)記物具有免疫學(xué)及炎性雙重功能，在許多系統(tǒng)性疾病中均可出現(xiàn)異常。其可能原因有，在成年人中，甲胎蛋白主要由分化成熟的肝細(xì)胞再生產(chǎn)生，肝細(xì)胞再生修復(fù)的過程可引起甲胎蛋白升高[9]。AS是一種慢性炎癥性疾病，其產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)能夠刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，一氧化氮破壞內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，肝細(xì)胞再生修復(fù)從而導(dǎo)致甲胎蛋白的產(chǎn)生增加。甲胎蛋白作為一種糖蛋白，通常被人體上皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、活化的淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等吸收[10]。研究[11-14]證實(shí)，免疫功能的失調(diào)在AS的發(fā)病機(jī)制中起到重要的作用。Wei等[15]研究發(fā)現(xiàn)AS患者外周血中自然殺傷細(xì)胞數(shù)量明顯下降。體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞數(shù)量的減少和免疫監(jiān)視功能的下降都造成了甲胎蛋白的吸收減少。甲胎蛋白屬于類白蛋白家族成員，具有和白蛋白相同的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能[16]。白蛋白降低可能會(huì)促進(jìn)甲胎蛋白發(fā)揮載體的作用進(jìn)行物質(zhì)運(yùn)輸，從而逃避免疫監(jiān)視。甲胎蛋白的生成增多和吸收減少共同促進(jìn)了甲胎蛋白的升高。

本研究結(jié)果顯示，堿性磷酸酶升高是AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。與Jo等[17]的研究結(jié)果一致，堿性磷酸酶是一種廣泛表達(dá)于腸道、骨骼、肝臟、腎臟中的糖蛋白。Kang等[18]研究表明，堿性磷酸酶是肝臟和骨骼疾病的生物標(biāo)志物，高水平堿性磷酸酶與疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，堿性磷酸酶是反映成骨活性的重要生物標(biāo)志物，隨著疾病進(jìn)展，AS會(huì)出現(xiàn)脊柱及關(guān)節(jié)骨化，成骨細(xì)胞活性增加導(dǎo)致堿性磷酸酶升高[17]。

本研究結(jié)果顯示，低總膽紅素是AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與Wang等[19]研究結(jié)果一致，血清中的膽紅素大多由衰老紅細(xì)胞破壞后產(chǎn)生的血紅蛋白衍生而來。AS中來自肌腱和韌帶附著點(diǎn)處的慢性炎癥，如白介素6、腫瘤壞死因子等，會(huì)影響紅細(xì)胞成熟、壽命和促紅細(xì)胞生成素敏感性，進(jìn)而引起血紅蛋白生成減少，最終導(dǎo)致膽紅素降低[20-22]。

本研究結(jié)果顯示，空腹血糖降低是AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，Liu等[23]研究證實(shí)AS患者的代謝綜合征患病率高于健康人群，AS患者空腹血糖較健康人群升高，這可能與其研究中AS患者使用非甾體類消炎藥及生物制劑等的治療有關(guān)。

綜上所述，甲胎蛋白和堿性磷酸酶是AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，總膽紅素、癌胚抗原和空腹血糖是其保護(hù)因素，提示甲胎蛋白、堿性磷酸酶升高，總膽紅素、空腹血糖、癌胚抗原降低，AS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。ROC曲線顯示，甲胎蛋白、總膽紅素和堿性磷酸酶預(yù)測AS發(fā)生的曲線下面積分別為0.788、0.784和0.757。提示甲胎蛋白、總膽紅素和堿性磷酸酶對(duì)AS的發(fā)生有一定的預(yù)測價(jià)值。但本研究是一項(xiàng)單中心、小樣本研究，未來需要多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。