葉秋怡 戴雨濛 劉 茜 董 林 張薇薇

2型糖尿病患者中，糖尿病腎病是最常見的慢性微血管病變之一，是引起慢性腎功能衰竭和終末期腎臟疾病的主要病因[1-2]，也是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。而血糖變異性(glucose variability,GV)被認(rèn)為可能是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)因子之一[4]，增加了腎組織的氧化應(yīng)激，加重了腎損傷[5]，且大幅度的血糖波動(dòng)對于腎臟的損害顯著高于穩(wěn)定的高血糖[6]，因此血糖水平監(jiān)測及控制是預(yù)防和治療2型糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。達(dá)格列凈作為鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(sodium and glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑之一，可以很大程度上抑制腎臟重吸收葡萄糖,增加排泄，提高胰島β細(xì)胞功能，明顯減少2型糖尿病患者的血糖波動(dòng)[7]，但目前在2型糖尿病腎病患者中，針對達(dá)格列凈在控制血糖水平方面是否更加穩(wěn)定有關(guān)報(bào)道較少，需進(jìn)一步探討。本研究旨在觀察達(dá)格列凈治療后2型糖尿病腎病患者血糖波動(dòng)的情況，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2022年3月(含隨訪時(shí)間)中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)內(nèi)分泌科收治的101例血糖控制不佳，且既往未使用SGLT2抑制劑的2型糖尿病腎病住院患者。不含達(dá)格列凈治療的患者作為對照組(n=51)，含達(dá)格列凈治療的患者作為觀察組(n=50)。兩組患者基本信息及治療前相關(guān)生化指標(biāo)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～80周歲(性別不限)；②符合世界衛(wèi)生組織1999年2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③通過飲食控制、運(yùn)動(dòng)鍛煉和目前的降糖方案持續(xù)3個(gè)多月，血糖控制仍然不理想，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)≥7%；④符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，Ⅰ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并原發(fā)性腎臟疾病或繼發(fā)性于糖尿病以外的腎臟疾??；②妊娠糖尿病、1型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病；③患者有嚴(yán)重的應(yīng)激和創(chuàng)傷；④重度的低血糖及酮癥性昏迷；⑤嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥和多臟器損傷；⑥重度的肝腎損害及甲狀腺功能亢進(jìn)；⑦對各種藥品的過敏史；⑧在納入研究前曾發(fā)生過泌尿系感染；⑨其他感染(如呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)等感染)、腫瘤、代謝病。該研究由醫(yī)院倫理委員會(huì)(倫理編號(hào)：2022-RE-130)審查，所有納入對象簽署知情同意書。

1.3 方法 對照組:使用磺酰脲類、二甲雙胍、二肽?；拿?抑制劑等降糖藥治療；觀察組:在對照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈(10 mg,1次/天)治療。兩組患者連續(xù)治療6個(gè)月，觀察相應(yīng)指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo) 利用英國雅培糖尿病護(hù)理公司生產(chǎn)的連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(醫(yī)療器械注冊編號(hào)20173215196)獲取患者1周的血糖圖譜，同時(shí)予以指測血糖校正，記錄患者治療前及治療1個(gè)月后1周的動(dòng)態(tài)血糖參數(shù)，包括平均血糖(mean blood glucose,MBG)、血糖變異度(coefficient of variatioan,CV)、平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差(sandard deviation of blond glucose,SDBG)、平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursion,MAGE)、日間血糖絕對差(magnetic dynamic deposition, MODD)、高血糖(動(dòng)態(tài)血糖值>10 mmol/L)和低血糖(動(dòng)態(tài)血糖值<3.1 mmol/L)發(fā)生率。空腹8 h以上，抽取3～5 mL肘靜脈血，利用全自動(dòng)化的糖化血糖分析儀器檢測HbA1c，ELISA檢測空腹C肽，生物化學(xué)分析儀器檢測血肌酐(serum creatinine，Scr)等生化指標(biāo)，使用CKD-Epi表達(dá)式[9]估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，保留早晨中段尿，利用免疫透射比濁法檢測尿白蛋白、尿肌酐,計(jì)算尿白蛋白肌酐比(urinary albumin-creatinine ratio，UACR)。分別在患者治療1、3、6個(gè)月后利用上述方法測UACR。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果比較 治療1個(gè)月后對照組與觀察組的MBG、CV、SDBG、MAGE、MODD及高血糖發(fā)生率、低血糖發(fā)生率均較治療前下降(P<0.05),且觀察組與對照組治療前后的差值比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者均沒有發(fā)現(xiàn)其他顯著的藥物副作用。見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖波動(dòng)參數(shù)及下降程度比較

續(xù)表2

2.2 兩組患者治療前后UACR結(jié)果比較 兩組患者UACR水平組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，存在時(shí)間效應(yīng)和交互效應(yīng)(P<0.05)；治療后兩組的UACR均較治療前下降，且觀察組下降更為明顯(P<0.05)。見表3。

表 3 兩組UACR治療前后比較(mg/g)

3 討論

近年來，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)為研究血糖波動(dòng)與糖尿病合并癥關(guān)系提供了潛力[6]， GV成為了糖尿病并發(fā)癥的促進(jìn)劑，為新的治療提供了靶點(diǎn)[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)，GV可以通過增加機(jī)體的炎癥反應(yīng)加速糖尿病慢性病變的發(fā)生。間歇性高血糖可以加劇腎臟系膜細(xì)胞的生長和膠原的合成，增加了糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)[13]。Ying等[14]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對于血糖水平不穩(wěn)定的糖尿病大鼠，其腎臟(如系膜面積分?jǐn)?shù)、腎小球硬化損傷指數(shù)、腎小球基底膜厚度和足部細(xì)胞)損傷程度較高，這表明血糖波動(dòng)可能與糖尿病腎臟病變的發(fā)展有關(guān)，是糖尿病腎病發(fā)病的一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)因子。而達(dá)格列凈是SGLT2的可逆性抑制劑，是一類新的降糖化合物，已被批準(zhǔn)治療2型糖尿病，其特點(diǎn)是胰島素非依賴的作用模式，通過對SGLT2在腎臟近端小管的抑制作用，降低腎臟對葡萄糖的最大重吸收能力和尿液中葡萄糖的排泄閾值來改善葡萄糖的穩(wěn)態(tài)[15-16]。由于SGLT1在下游近端小管的代償作用和反向調(diào)節(jié)機(jī)制，包括增加血漿胰高血糖素水平和肝臟糖異生，因此使用達(dá)格列凈治療后發(fā)生低血糖的概率較低[17-19]。既往臨床研究[7]也表明相對其他降糖藥物，達(dá)格列凈確實(shí)可以減少2型糖尿病患者血糖波動(dòng)，但是對于2型糖尿病腎病患者來說，是否有相同效應(yīng)這是值得去探討的。

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)達(dá)格列凈治療的2型糖尿病腎病患者血糖波動(dòng)較治療前有所下降，且與對照組相比下降幅度更加明顯,低血糖的概率也較前明顯降低(P<0.05)，這提示達(dá)格列凈在降低2型糖尿病腎病患者的血糖變異性方面可能是有效的,其除了能維持血糖水平的穩(wěn)定，同時(shí)安全性也較高。此外，在隨訪中還發(fā)現(xiàn)經(jīng)達(dá)格列凈治療的2型糖尿病腎病的UACR也在呈下降趨勢(P<0.05)，且相對于對照組改善更為明顯(P<0.05)，這提示達(dá)格列凈可能對2型糖尿病腎病患者的腎臟具有一定的保護(hù)作用。

本研究不足之處：此次研究樣本量較少且針對的僅僅是2型糖尿病腎?、瘛笃诘幕颊?，研究周期較短，今后可能還需進(jìn)一步驗(yàn)證達(dá)格列凈對糖尿病腎病血糖波動(dòng)的影響。

綜上所述，相對于其他傳統(tǒng)型降糖藥物，達(dá)格列凈作為一種新型降糖藥可以更加有效減少血糖波動(dòng)，維持血糖水平的穩(wěn)定，且安全性更高。此外，達(dá)格列凈還能很好的減少UACR，可能起到保護(hù)腎臟的作用，但目前保護(hù)機(jī)制尚未完全明確，仍有待進(jìn)一步研究。