陳 潔，陳 樹，尹玉峰，常 新，武 劍

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，江蘇 蘇州 215000)

骨質(zhì)疏松癥是由于各種原因?qū)е鹿堑拿芏群唾|(zhì)量下降，造成骨微結(jié)構(gòu)破壞和脆性增加，從而導(dǎo)致骨折容易發(fā)生的一種全身性骨病。隨著老齡化人口的增加，骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折逐漸成為全球關(guān)注的健康問題之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國50歲及以上男女骨質(zhì)疏松癥年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率分別為6.46%和29.13%[1]。雙能X線吸收測定法(dual X-ray absorptiometry，DXA)是骨密度(bone mineral density，BMD)測定的常用方法之一，是世界衛(wèi)生組織(WHO) 診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，但當(dāng)出現(xiàn)壓縮性骨折、脊柱退行性變、骨贅形成等可能影響真實(shí)骨密度的情況時(shí)該種方法可能造成骨質(zhì)疏松檢出率下降[3]。Pickhardt等[4]報(bào)道通過讀取椎體的CT值可以快速鑒別骨質(zhì)疏松癥或正常骨密度患者，可以避免皮質(zhì)骨和異常區(qū)域的影響。目前，關(guān)于DXA和腰椎CT值對骨質(zhì)疏松癥診斷的研究較多，但不同研究之間所得出的結(jié)論差別較大。本研究通過收集同時(shí)使用DXA和腰椎CT值兩種方法診斷骨質(zhì)疏松癥的研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行meta分析，旨在闡明腰椎CT值作為骨質(zhì)疏松癥診斷方法的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 通過計(jì)算機(jī)檢索包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方及維普等中外數(shù)據(jù)庫中關(guān)于腰椎CT值診斷骨質(zhì)疏松患者的相關(guān)研究并提取基本資料和四格表數(shù)據(jù)(檢索時(shí)限從建庫至2021年12月)，采取主題詞和自由詞結(jié)合的策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索, 中文檢索詞： (“CT值”或者“機(jī)會性CT”或者“CT衰減值”)并且(“雙能X線吸收法”或者“雙能X線骨密度檢測”或者“DEXA”或者“DXA”)并且“骨質(zhì)疏松”;英文檢索詞：(“Opportunistic CT” OR “CT attenuation” OR “Hounsfield Unit” OR “computed tomography” OR “Opportunistic Screening”) AND (“Dual-Energy X-Ray Absorptiometry” OR “DEXA” OR “DXA”) AND “osteoporosis”。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)使用DXA和腰椎CT值對骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行診斷，即所納入的文獻(xiàn)中同時(shí)包含雙能X線結(jié)果和腰椎CT值結(jié)果，采用WHO推薦的T值評分法作為骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)；②納入的文獻(xiàn)臨床資料完整，能從文獻(xiàn)提取完整的診斷四格表結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)道、綜述、薈萃分析等二次研究；②無原始數(shù)據(jù)或無法通過計(jì)算獲得真陽性值(TP)、假陽性值(FP)、真陰性值(TN)、假陰性值(FN)；③原始文獻(xiàn)臨床研究設(shè)計(jì)不合理(如對照組設(shè)計(jì)不合理，樣本資料交代不全，病例組為腰椎退行性變、強(qiáng)直性脊柱炎的人群[5-6]等)。

1.3研究質(zhì)量的評價(jià) 由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，初篩符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀全文，若出現(xiàn)對所納入的文獻(xiàn)意見不一的情況，進(jìn)行討論無結(jié)果時(shí)請第3位研究者進(jìn)行判斷。對篩選所得文獻(xiàn)采用Revman 5.4軟件提供的診斷試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)工具QUADAS-2量表進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)[7]。該標(biāo)準(zhǔn)包含有4個(gè)域的評價(jià):病例選擇、待評價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況, 從偏倚風(fēng)險(xiǎn)和適用性兩個(gè)方面進(jìn)行。一共有11個(gè)條目, 根據(jù)每個(gè)部分納入的相關(guān)標(biāo)志性問題回答是、否或不確定, 當(dāng)所有回答均為“是”則判定為低風(fēng)險(xiǎn), 有1個(gè)回答為“否”則判定為高風(fēng)險(xiǎn), 有1個(gè)回答為“不確定”時(shí)則風(fēng)險(xiǎn)評估為不清楚;所有部分均評估偏倚風(fēng)險(xiǎn), 臨床適用性評價(jià)僅針對病例選擇、待評價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[8]。

1.4數(shù)據(jù)提取 一般信息包括文章題目、研究作者、國家、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、研究對象平均年齡、CT值的診斷閾值等信息；診斷參數(shù)信息包括TP、FP、TN、FN。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 根據(jù)所測量的椎體不同，一共分為6個(gè)組，使用Meta-disc 1.4軟件對各研究的敏感度(sensitivity，SEN)及特異度(specificity，SPE)進(jìn)行合并、計(jì)算陽性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，NLR)、診斷比值比(DOR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，并進(jìn)行綜合受試者工作特征(SROC)曲線分析，估計(jì)SROC曲線下面積(area under curve，AUC)。閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)造成診斷性試驗(yàn)的異質(zhì)性，通過計(jì)算敏感度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)其閾值效應(yīng)所造成的異質(zhì)性，非閾值效應(yīng)則通過計(jì)算診斷比值比的Cochran-Q值檢驗(yàn)。若P>0.05則無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模式，反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過meta回歸分析尋找異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本情況 按照先前確定的檢索策略，初步檢索到了2 772篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過文獻(xiàn)管理軟件剔除471篇重復(fù)文獻(xiàn)，再通過閱讀論文題目和摘要排除了2 214篇不相關(guān)文獻(xiàn)，最后閱讀全文篩選不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及無法提取完整四格表的文獻(xiàn)，最終納入了13篇文獻(xiàn)[4, 9-20]，包括11篇英文文獻(xiàn)，2篇中文文獻(xiàn)，見圖1，表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征及四格表

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入的13篇文獻(xiàn)均為回顧性研究，研究設(shè)計(jì)類型為病例對照設(shè)計(jì)，因此在病例選擇的偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面評價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。13篇文獻(xiàn)均以雙能X線檢查結(jié)果為診斷骨質(zhì)疏松患者的金標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)的研究人群為非脊柱退行性變等影響骨密度的人群，因此該金標(biāo)準(zhǔn)能準(zhǔn)確分辨目標(biāo)疾病狀態(tài)，在金標(biāo)準(zhǔn)方面均為為低風(fēng)險(xiǎn)。各研究明確描述待評價(jià)檢測技術(shù)的操作方法及CT值讀取的區(qū)域，除1項(xiàng)研究[9]中兩種檢查時(shí)間間隔不明外，其余研究中兩種檢查時(shí)間均不超過6個(gè)月，有 8 篇文獻(xiàn)[4, 10-16]表明未強(qiáng)調(diào)是否預(yù)先確定了閾值。有13篇文獻(xiàn)在病例流程偏倚方面被判定為低風(fēng)險(xiǎn)，見圖2。

圖2 應(yīng)用QUADAS-2評分對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估的情況

2.3Meta分析結(jié)果 依據(jù)測量腰椎椎體不同分成6個(gè)組，分別匯總不同腰椎的CT值診斷骨質(zhì)疏松的準(zhǔn)確性，見表2。

表2 不同腰椎的CT值診斷骨質(zhì)疏松meta分析結(jié)果

2.3.1L1椎體的CT值診斷骨質(zhì)疏松的準(zhǔn)確性 本組納入10篇文獻(xiàn)，共納入3 907組數(shù)據(jù)，Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.127(P=0.726>0.05)，提示各項(xiàng)研究中不存在閾值效應(yīng)，計(jì)算診斷比值比的Cochran-Q值(Cochran-Q=50.57，P<0.05)，提示納入的研究存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。按照以下因素進(jìn)行meta回歸分析, 尋找異質(zhì)性的可能來源:納入研究的地區(qū)(分為亞洲組和歐美組)、樣本量(分為樣本量<200、樣本量200～1 000及樣本量>1 000)、納入研究患者的平均年齡(分為平均年齡>60歲、平均年齡≤60歲及未知組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均年齡可能是異質(zhì)性來源。L1的CT值對骨質(zhì)疏松癥診斷的合并敏感度為0.75(95%CI：0.72-0.77)，合并特異度為0.72(95%CI：0.70-0.73)，擬合SROC曲線下面積為0.8126，見圖3～6。根據(jù)不同年齡進(jìn)行亞組分析，見表3。

表3 L1的CT值診斷骨質(zhì)疏松的亞組分析結(jié)果

2.3.2L2椎體的CT值診斷骨質(zhì)疏松的準(zhǔn)確性 本組納入3篇文獻(xiàn)，共納入2 435組數(shù)據(jù)，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.500(P=0.667>0.05)，提示不存在閾值效應(yīng)，計(jì)算診斷比值比的Cochran-Q值(Cochran-Q=1.43，P=0.4903>0.05)，提示納入的研究間不存在由于非閾值效應(yīng)引起的研究間的異質(zhì)性。匯總敏感度為0.73(95%CI：0.70-0.77)，匯總特異度為0.75(95%CI：0.73-0.77)，擬合SROC曲線下面積為0.8010。

2.3.3L3椎體的CT值診斷骨質(zhì)疏松的準(zhǔn)確性 本組納入3篇文獻(xiàn)，共納入2 449組數(shù)據(jù)，Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.500,P=0.667>0.05)，提示不存在閾值效應(yīng)，診斷比值比的Cochran-Q值(Cochran-Q=2.59，P=0.2742>0.05)，提示納入的研究間不存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。合并敏感度以及特異度等指標(biāo)，其匯總敏感度為0.78(95%CI：0.75-0.81)，匯總特異度為0.72(95%CI：0.70-0.74)，擬合SROC曲線下面積為0.7935。

圖3 L1的CT值對骨質(zhì)疏松癥DOR的森林圖

圖4 L1的CT值對骨質(zhì)疏松癥診斷合并敏感度的森林圖

圖5 L1的CT值對骨質(zhì)疏松癥診斷合并特異度的森林圖

圖6 L1的CT值診斷骨質(zhì)疏松癥的SROC曲線

2.3.4L4椎體的CT值診斷骨質(zhì)疏松的準(zhǔn)確性 本組納入2篇文獻(xiàn)，共納入2 313組數(shù)據(jù)，計(jì)算診斷比值比的Cochran-Q值(Cochran-Q=0.01，P=0.9043>0.05)，提示納入的研究間不存在由于非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。合并敏感度以及特異度等指標(biāo)，其匯總敏感度為0.76(95%CI：0.73-0.79)，匯總特異度為0.73(95%CI：0.70-0.75)。

2.3.5L5椎體及L1-L4椎體平均CT值診斷骨質(zhì)疏松的準(zhǔn)確性 由于測量L5椎體CT值及L1-L4椎體平均CT值的數(shù)據(jù)僅有一組，因此并未對這兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行效應(yīng)量的合并。

3 討 論

骨質(zhì)疏松癥患病率隨著年齡增長而增高，骨折是其嚴(yán)重后果之一，因此盡早診斷和防治骨質(zhì)疏松癥，在高危人群中進(jìn)行疾病篩查具有重要意義。雙能 X 線骨密度檢測是目前應(yīng)用最為廣泛的骨密度檢測技術(shù)，但有研究表明，骨贅形成、韌帶鈣化等影響骨密度值的測量，可能造成骨質(zhì)疏松癥的漏診[21]。在本文中，我們評估了腰椎CT值作為骨質(zhì)疏松癥診斷的準(zhǔn)確性。CT值是CT圖像中各組織與X線衰減系數(shù)相當(dāng)?shù)膶?yīng)值，是測定人體某一局部組織或器官密度大小的一種計(jì)量單位，通常稱亨氏單位(hounsfield unit，HU)。使用椎體CT值對骨質(zhì)疏松進(jìn)行篩查具有以下優(yōu)點(diǎn)：①由于是根據(jù)其他適應(yīng)證所獲取的CT掃描，因此避免了額外的輻射暴露、費(fèi)用及時(shí)間[22]；②醫(yī)生可以自主選擇感興趣的區(qū)域讀取CT值，所選取的區(qū)域包括盡可能多的小梁骨，避免皮質(zhì)骨和異常區(qū)域的影響，如后靜脈叢、骨島及偽影等區(qū)域，在CT圖像上還可以發(fā)現(xiàn)骨折等異常；③讀取CT值方法簡單，經(jīng)過簡單的培訓(xùn)后非放射科醫(yī)生也可以獲取。但CT值診斷骨質(zhì)疏松癥在人群中尚未建立起統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不同人種、年齡、性別、甚至不同椎體之間的CT值都存在一定的差異。

本研究通過匯總13篇文獻(xiàn)，得到了椎體CT值對于骨質(zhì)疏松癥診斷的合并診斷敏感度及特異度。結(jié)果表明，L1的CT值對于鑒別骨質(zhì)疏松癥診斷準(zhǔn)確性較好, 其合并敏感度及特異度分別為0.75(95%CI：0.72-0.77), 0.72(95%CI：0.70-0.73), SROC曲線下面積為0.8126，提示其診斷效能尚可。似然比是將敏感度和特異度結(jié)合起來的指標(biāo)，是一個(gè)相對穩(wěn)定的綜合指標(biāo)。本研究合并PLR為2.54(95%CI：2.00-3.23)，合并NLR為0.36(95%CI：0.27-0.48)，結(jié)合SROC曲線和似然比結(jié)果，尚不能認(rèn)為其具有較高的準(zhǔn)確性。異質(zhì)性是meta分析研究中的一個(gè)關(guān)鍵問題。計(jì)算得到的Spearman相關(guān)系數(shù)表明本文中不存在閾值效應(yīng)引起異質(zhì)性。使用Meta-Disc進(jìn)行meta回歸后提示異質(zhì)性來源與平均年齡有關(guān)。其余腰椎的合并效應(yīng)量見結(jié)果部分。

本研究也存在局限性：①納入的研究間異質(zhì)性較大，存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。②納入的研究使用不同的掃描系統(tǒng)、造影方案和管電壓，所獲取的CT衰減值可能因此存在影響。③納入研究的數(shù)量少，未進(jìn)行亞組分析等探索異質(zhì)性的來源；部分納入研究的分組由于數(shù)據(jù)較少，無法繪制SROC曲線及合并效應(yīng)量，數(shù)據(jù)的說服力有限, 有待更多的大樣本的研究予以驗(yàn)證。

總之，腰椎CT值在骨質(zhì)疏松癥的篩查方面具有一定意義，而其確診能力欠佳, 故對于骨質(zhì)疏松的高危人群可使用CT值進(jìn)行篩查，確診還需結(jié)合其他檢查結(jié)果綜合分析。