黃術兵，曲秀霞

(江南大學無錫醫(yī)學院，江蘇 無錫 214122)

抑郁癥，一種情緒障礙性精神性疾病，同焦慮癥有復雜的相互關系，是當今社會最廣泛的精神頑疾之一。抑郁癥對人類精神健康影響重大，全世界目前有近2.64億抑郁癥患者，中國抑郁癥患者數(shù)目也不低于5 400萬。抑郁癥可表現(xiàn)為單次或反復多次的抑郁發(fā)作，抑郁癥的研究是心理科學、神經科學以及精神病學領域的重點研究項目，抑郁癥研究取得重大突破則是人類心理和精神健康的迫切需求。抑郁癥引發(fā)因素廣泛，多種身體和精神疾病會伴發(fā)抑郁狀態(tài)，并且癌癥、高血壓、糖尿病等長期性疾病都已被發(fā)現(xiàn)和抑郁癥

有關。臨床發(fā)現(xiàn)慢性瘙癢和慢性疼痛患者抑郁癥發(fā)生率較高，而瘙癢和疼痛也是抑郁癥患者主訴的癥狀[1]。關于抑郁癥的發(fā)生機制，學術界先后提出單胺學說和神經免疫等假說?；诼责W和慢性疼痛患者具有較高抑郁癥發(fā)病率的臨床研究，為論證抑郁癥的本質，本文在全科醫(yī)學理念下以新的視角探討了慢性疼痛、慢性瘙癢和抑郁癥的關系，提出了三者可能的共病聯(lián)系，為抑郁癥的基礎及臨床研究提供了新的方向，并希望能夠促進臨床慢性病相關抑郁癥狀治療的新思考。

1 慢性瘙癢和抑郁癥

瘙癢或癢是一種激發(fā)欲望去搔抓的感覺，臨床上通常將持續(xù)超過6周的瘙癢定義為慢性瘙癢，根據(jù)引發(fā)瘙癢原因的不同，臨床上將瘙癢劃分為皮膚源性、系統(tǒng)性、神經源性、精神障礙性、藥物源性以及特殊人群的瘙癢等6種分類[23]。慢性瘙癢是很多類型的皮膚病的典型特征，瘙癢不僅涉及皮膚疾病，也與多種系統(tǒng)性疾病相關，原發(fā)或繼發(fā)代謝性或內分泌疾病，血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)性疾病等都可引發(fā)瘙癢，對患者的生活質量有著重大影響[2,45]。

醫(yī)學界較早關注慢性瘙癢為主要癥狀的皮膚病和抑郁癥的緊密聯(lián)系，皮膚病患者的精神問題也是時至今日人們探討的熱門話題之一。心理因素被認為是引起瘙癢癥的重要病因。研究表明，有瘙癢癥狀的皮膚病患者，其皮膚瘙癢程度和疾病的嚴重程度并不對等，流行病學顯示情緒障礙是慢性瘙癢患者的一項典型特征，而以抑郁癥情緒障礙最為突出。吳潔等[6]對124名濕疹患者進行研究，發(fā)現(xiàn)66.1%的患者存在抑郁癥心理。一項針對老年皮膚病患者抑郁癥情緒的調查顯示，在病例組中的患者中重度抑郁癥情緒發(fā)生率為58.8%，顯著高于對照組的22.7%[7]。在臨床環(huán)境中，慢性頑固性瘙癢患者通常有著身體上和精神上的雙重折磨，在慢性瘙癢的過程中惡性的“搔抓發(fā)癢搔抓”循環(huán)會損害患者的精神狀態(tài)，誘發(fā)嗜睡、認知缺陷和快感缺乏等癥狀，并最終導致抑郁癥[89]。此外，瘙癢在精神病學中是一種常見的共病，尤其在抑郁癥患者當中瘙癢似乎是一種相當普遍的現(xiàn)象[10]。國內各類皮膚病和抑郁癥關系的研究報道很多，對這些皮膚病的研究發(fā)現(xiàn)，反復發(fā)作的皮膚病相對一過性的皮膚病更易導致抑郁癥，伴發(fā)慢性瘙癢的皮膚病比無慢性瘙癢的皮膚病會造成較高的抑郁癥發(fā)病率，該類研究國內和國外的研究結論基本一致。

2 慢性疼痛和抑郁癥

疼痛是一種由急性或潛在組織損傷引起的或以這些損傷來描述的不愉快的感覺及情感體驗，因此疼痛是一種多維度現(xiàn)象，包括感覺、情感、動機、環(huán)境及認知成分，即是一種生理反應，也是一種主觀自覺癥狀，而慢性疼痛是一種由生物、心理和社會因素共同作用引起的以疼痛為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其診斷標準是疼痛持續(xù)時間超過正常組織愈合的3個月時間[11]。與慢性瘙癢類似，多種疾病會伴發(fā)慢性疼痛，臨床上認為慢性疼痛是一種具有廣泛疾病基礎的癥狀，帕金森病、癌癥等軀體疾病都可導致慢性疼痛。

疼痛的病理機制尚不十分清晰，慢性疼痛的機制則更為復雜。生理機制和心理機制被認為共同構成了疼痛的產生機制。在慢性疼痛的患者康復過程中，患者身體內可以出現(xiàn)神經的重交聯(lián)，即神經系統(tǒng)的可塑性改變和神經刺激敏感性改變，并且傷害性刺激與痛覺之間并非簡單的應答關系，刺激強度和疼痛強度也不盡一致，心理因素對疼痛性質、強度、時間及空間的感知、分辨和反應程度均產生影響，表明心理過程與疼痛有密切關系[12]。

慢性疼痛和心理疾病有著復雜的關系，疼痛，尤其是慢性疼痛可以導致抑郁癥和焦慮，而負性情緒也可以導致和加重疼痛。流行病學資料顯示，34%～66%的抑郁癥患者伴有慢性疼痛[13]，30%～45%的慢性疼痛患者正經受重型抑郁癥的困擾[11]。此外，對于有持續(xù)性抑郁癥的患者，疼痛的持續(xù)發(fā)作增加了抑郁癥發(fā)病的風險[14]，而重度抑郁癥患者的疼痛癥狀較為顯著并且持續(xù)時間較長，甚至造成很高的致殘率[15]。目前慢性疼痛與抑郁癥有著緊密的關聯(lián)已成為多數(shù)學者的共識，并且人們普遍認識到心理因素干預對于慢性疼痛的治療及愈后的重要性。

3 關于慢性瘙癢、慢性疼痛和抑郁癥的思考

3.1 慢性瘙癢和慢性疼痛是否存在特殊聯(lián)系

疼痛和瘙癢在病理生理上有一些相似之處，兩者都是復雜的、令人不愉快的、多維度經歷，對健康生活體驗有著負性影響。瘙癢和疼痛的產生機制目前都不完全明確，人體的傷害感受器接受各種物理或化學的刺激，脊髓傳導系統(tǒng)將刺激信號運輸至大腦，從而產生疼痛或瘙癢的感覺[16]。關于瘙癢的基本機制以及疼痛和瘙癢的本質關系有一個長期的爭論，有研究者就曾提出瘙癢是否為特殊的疼痛這一十分吸引人的問題。針對這一問題，學者先后提出強度理論和特異性理論。強度理論認為瘙癢和疼痛纖維重疊，當疼痛通路被激活時，癢的感覺傳輸會被抑制，痛覺感受器的放電頻率是影響疼痛和瘙癢感覺的因素，低水平的痛覺感受器激活可引起瘙癢感，而高頻率的痛覺感受器激活可引起疼痛感[1718]。但強度理論并不能完全解釋疼痛和瘙癢的區(qū)別，因此特異性理論被提出，特異性理論認為瘙癢信號和疼痛信號是由不同脊髓神經元特異性傳遞[19]。近來國際上已經漸有共識，認為疼痛和瘙癢的感覺存在著各自獨特的路徑[20]。

雖然瘙癢和疼痛在感覺傳輸通路上存在區(qū)別，但疼痛和瘙癢復雜的相互作用顯然不能夠被忽視。一方面抓撓引起的疼痛感覺可抑制瘙癢，并且鎮(zhèn)痛類阿片類藥物可產生瘙癢，瘙癢和疼痛之間存在拮抗作用獲得了很多研究的支持[16,21]。另一方面，疼痛和瘙癢相關的外周介質以及受體之間有廣泛的重疊，并且在外周和中樞神經系統(tǒng)中非常相似的神經敏化機致，并且初級感覺神經元中負責感受疼痛刺激的細胞亞群中有一小部分專門負責感受瘙癢刺激，初級感覺神經元上可同時表達感受疼痛或瘙癢刺激的受體，并且Toll 樣受體不僅可能夠介導疼痛信號還可以介導瘙癢信號[16,2223]。此外臨床研究還發(fā)現(xiàn)負責瘙癢的獨特感覺的神經解剖結構與負責疼痛的神經解剖結構緊密相連，脊髓前外側索的手術損傷可減輕慢性疼痛，也可消除瘙癢[17]。瘙癢和疼痛的研究的進展表明主司癢覺和痛覺的受體及通道既有交叉重疊，同時又有各自獨特的機制，因此瘙癢和疼痛的界限并不是完全清晰劃分的，瘙癢和疼痛似乎還存在著其他特殊聯(lián)系需要進行深入的研究和探討。

3.2 慢性瘙癢和慢性疼痛是否分享相同的機制導致抑郁癥

急性疼痛和急性瘙癢的差異是顯著的，但慢性瘙癢和慢性疼痛有著許多相似的機制，這些機制包括周邊敏化、中樞敏化，脊髓抑制性控制的損失，和神經免疫和神經膠質的相互作用[20]。臨床研究發(fā)現(xiàn)慢性瘙癢和慢性疼痛都和抑郁癥聯(lián)系密切，嚴重的疼痛和瘙癢癥狀的患者更有可能出現(xiàn)睡眠障礙、疲勞和生活質量下降，并誘發(fā)抑郁癥，對此我們提出了一個比較吸引人的問題：慢性瘙癢和慢性疼痛在導致抑郁癥方面是否具有相似性，或者兩者分享相同的致抑郁癥機制？對比已公開的資料相關慢性瘙癢和慢性疼痛和抑郁癥互作關系，發(fā)現(xiàn)神經免疫內分泌軸的調節(jié)以及社會心理因素可能是慢性瘙癢和慢性疼痛導致抑郁癥的共同因素。

中樞神經系統(tǒng)內神經遞質或神經受體失調被認為是抑郁癥的生化基礎，免疫反應則被認為在其中發(fā)揮重要作用，免疫系統(tǒng)的激活已被證明可以誘發(fā)抑郁癥患者的情緒變化，導致如快感缺乏、厭食癥和社交退縮等類似于抑郁癥的疾病行為[24]。慢性瘙癢和慢性疼痛都與免疫系統(tǒng)聯(lián)系緊密，并且共同受炎癥介質的調節(jié)[16,25]。皮膚瘙癢的影響因素主要是由于神經免疫作用，皮膚作為神經免疫內分泌器官，和感覺神經、自主神經以及中樞神經的相關聯(lián)，并且皮膚含有大量神經肽，而神經肽連接神經免疫內分泌軸的分子機制的失調會引起生理和心因性的瘙癢[5,26]。免疫系統(tǒng)在組織炎癥過程中的疼痛致敏中起重要作用，急性炎癥會引起疼痛感增加和疾病行為等典型的適應性反應，而慢性炎癥則導致這些典型的疾病行為轉變慢性疼痛和抑郁癥[15]。因此慢性瘙癢和慢性疼痛可能共同通過神經免疫內分泌機制作用，導致神經信號傳導的異常，進而累及中樞神經系統(tǒng)并誘發(fā)抑郁癥。

社會心理因素被認為是慢性瘙癢和慢性疼痛導致抑郁癥的另一重要原因，這是因為患者除掉要承受疾病本身帶來的痛苦外，來自于家庭、社交方面的壓力會對患者心理產生很大的影響。因為認知風格和人格特點等因素影響，不同患者對疾病造成的壓力的心理反應并不相同，消極的心理反應往往是抑郁癥發(fā)生和發(fā)展的危險因素。在生物心理社會模型被提出以來，人們對很多疾病也有了新的認知，因此臨床上除了使用標準化方法治療慢性瘙癢和慢性疼痛外，很多時候心理治療干預和精神藥物也被納入到治療方案[1]，這對于防范和治療慢性瘙癢及慢性疼痛相關的抑郁癥具有十分重要的意義。

3.3 慢性疼痛、慢性瘙癢以及抑郁癥是否存在核心致病機制的一致性

慢性病常伴發(fā)瘙癢或者疼痛癥狀，同時慢性病伴發(fā)抑郁癥在臨床上同樣較為常見，一個值得關注的地方則是同一慢性病導致慢性瘙癢及疼痛的同時伴發(fā)抑郁癥在臨床上是存在的，因此一個有趣的問題便產生了，即慢性瘙癢、慢性疼痛以及抑郁癥三者是否存在相同的核心致病機制呢？關于此問題，我們提出了一個大膽的猜想，即慢性瘙癢、慢性疼痛和抑郁癥的根本的機制在于感知覺中樞的受累，而不論三者之中誰引發(fā)感知覺的中樞神經功能的紊亂，最終都能夠引起另外兩種病癥。

已有研究發(fā)現(xiàn)慢性疼痛、慢性瘙癢和情緒障礙經常相互伴隨，目前大量的研究信息表明這三類疾病的病理的分子機制重疊[1]。社會心理因素能夠導致皮疹和抑郁癥，對罹患抑郁癥和慢性瘙癢的雙重患者進行心理疏導，可以顯著減輕患者的抑郁癥和瘙癢癥狀。慢性瘙癢和抑郁癥相互作用的因素中，不管二者誰是因誰是果，神經損傷，神經-免疫-內分泌系統(tǒng)和神經遞質系統(tǒng)失調可能是共同的因素[2627]。關于慢性疼痛和抑郁癥，有一種假說認為疼痛和抑郁癥同時發(fā)生，因為它們有相似的心理或生物學基礎，并有共同的病理生理學機制，如血清素缺乏或血漿皮質醇分泌過多，國內學者在動物實驗上的結果表明大鼠腦內一種色氨酸代謝限速酶介導了疼痛和抑郁癥之間的聯(lián)系，并且很多抑郁癥相關的腦區(qū)同樣影響疼痛[2829]。更為重要的是慢性瘙癢、慢性疼痛和情緒共同涉及很多大腦結構，并共享相同的神經回路和影響神經系統(tǒng)的化學物質，這些共享的通路不僅實現(xiàn)了疾病在不同水平內的相互調節(jié)，而且實現(xiàn)了在不同腦區(qū)間、細胞間和通過神經化學信號的相互調節(jié)[11,30]。

更多來自于臨床的研究結果可能支持到慢性瘙癢、慢性疼痛以及抑郁癥可能存在核心致病機制的一致性。臨床表明抗抑郁癥藥可有效用于慢性瘙癢的治療，對于難治性的慢性瘙癢，尤其是伴有嚴重情緒障礙或同時患有抑郁癥的瘙癢患者，應用抗抑郁癥藥可以獲得雙重收益[31]。臨床疼痛的研究上同樣取得類似的積極效果，目前臨床上針對慢性疼痛使用抗抑郁癥藥的治療取得非常不錯的效果，對于神經病理性疼痛病人，三環(huán)類抗抑郁癥藥和5羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑為一線治療推薦藥物，而選擇性5羥色胺再攝取抑制劑和安非他酮通常為三線治療藥物[32]。此外臨床應用雙側扣帶前回損毀術治療慢性神經病理性疼痛，對患者并發(fā)的重度抑郁癥同樣有效果[33]。但瘙癢、疼痛和抑郁癥的兩兩關系以及三者的共同關系目前并沒有確切的定論，一種觀點認為瘙癢或疼痛作為獨立的疾病，和抑郁癥相互影響；也有觀點認為瘙癢或疼痛只是抑郁癥等精神類疾病伴發(fā)的軀體障礙，心理因素成為瘙癢和疼痛的主要誘因。本文則從全科醫(yī)學的角度思考慢性瘙癢、慢性疼痛和抑郁癥這三類疾病的關系，猜測任何其中一種疾病的發(fā)展，最終可能導致另外一種或兩種疾病，并探討三類疾病存在相同的核心致病因素以及將三者進行相同的疾病歸因的可能性。鑒于三者復雜的相關性，更多的研究工作需要深入開展，并且這種研究工作對臨床藥物和疾病的臨床診治具有十分重要的意義。

4 結語

對慢性瘙癢、慢性疼痛以及抑郁癥關系的深入探究，將有助于促進對抑郁癥的正確的認識，進一步揭開抑郁癥的本質，此外也還將為防范臨床慢性瘙癢和慢性疼痛患者滑向抑郁癥提示新的治療和護理策略，對早日攻克抑郁癥具有十分重要的意義。在身心健康實為真正健康的理念指導下，從不同視角下進行疾病的基礎和臨床診治研究，綜合評估不同疾病之間的本質聯(lián)系，將有助于推動人類健康事業(yè)的進一步發(fā)展。