顧 巖 楊建軍 宋致成 唐健雄

包括腹股溝疝在內(nèi)的各種腹壁疝是外科常見的疾病之一，全球年手術(shù)量已達2 000萬臺左右。應用植入材料對缺損的腹壁進行修復與重建已成為現(xiàn)代疝與腹壁外科最重要的治療方式，顯著提高了腹壁修復重建(abdominal wall reconstruction，AWR)的效果。臨床上已有各種植入材料，但至今尚無一種植入材料能夠達到理想的標準[1]。因此，如何選擇適合患者的植入材料是臨床亟待解決的問題，探索與研發(fā)符合臨床需求的新型植入材料是疝與腹壁外科未來發(fā)展的方向。

1 植入材料的發(fā)展與分類

20世紀初,有學者開始嘗試采用銀、鉭等金屬材料對腹壁缺損進行修補，但僅為有限的探索與嘗試。20世紀50年代，化學合成的聚丙烯(polypropylene，PP)、聚酯(polyester，PET)等材料的出現(xiàn)成為腹壁缺損修復重建治療發(fā)展的重要里程碑，良好的生物相容性與臨床效果使其逐漸在臨床獲得了推廣與應用。20世紀80年代末，“無張力疝修補術(shù)”概念的提出使基于植入材料的疝修補術(shù)成為AWR的主要術(shù)式，但合成的植入材料作為進入人體內(nèi)的一種異物，其潛在的感染風險，以及能否在污染等情況下使用成為爭議最大的議題。20世紀90年代，來自于人、豬及牛等生物的脫細胞生物材料出現(xiàn)，自身可降解，對感染具有較好的耐受性，以及可促進自身組織重塑的特性使其成為一種具有良好發(fā)展前景的材料，但疝修補術(shù)后復發(fā)率較高及性價比過低等因素限制了其在臨床的廣泛應用。在現(xiàn)有合成與生物材料的基礎(chǔ)上進行各種改良與創(chuàng)新是目前腹壁材料學發(fā)展的主要方向，包括生物合成材料等新型植入材料的不斷出現(xiàn)正是這種探索的體現(xiàn)[2]。

大量不同特性植入材料的分類，至今尚未達成統(tǒng)一共識。根據(jù)植入材料的來源可將其大致分為合成材料與生物材料兩大類，這是目前最簡便且最多采用的分類方式。合成材料可進一步分為不可吸收合成材料與可吸收合成材料。不可吸收合成材料由于其良好的力學性能和價格優(yōu)勢成為腹壁缺損修復時最常使用的材料；可吸收合成材料又可根據(jù)其體內(nèi)降解情況分為短效、中效、長效材料。傳統(tǒng)的可吸收合成材料，如聚羥基乙酸(polyglycolic acid，PGA)等短效植入材料由于降解速度過快，不能提供足夠的力學支持而無法用于持久的腹壁缺損修復，僅能用于臨時性腹壁缺損的關(guān)閉。生物材料根據(jù)其制備方式可分為交聯(lián)與非交聯(lián)兩大類。通過交聯(lián)方式能提高材料的力學性能穩(wěn)定性，但其對感染的耐受能力下降，因此目前非交聯(lián)材料仍是臨床應用的主要生物材料。

合成材料根據(jù)其制造方式可分為梭織與針織成型、膨化與熱壓成型材料，也可根據(jù)材料構(gòu)成方式分為單純、混合及復合材料，還可根據(jù)其機械物理特性如重量、孔徑、順應性等進行各種分類。其中，重量、網(wǎng)孔大小、單股或多股編織對材料特性的影響較大。傳統(tǒng)的不可吸收合成材料多為高密度材料，其抗張強度可達100 N/cm2，而Klinge等報道腹壁最大應變張力僅16 N/cm2，表明現(xiàn)有傳統(tǒng)植入材料的抗張強度已遠遠超過正常所需，應用于人體會導致過多的異物殘留和炎癥反應產(chǎn)生；而通過降低植入材料的質(zhì)量密度就有可能減少炎癥反應發(fā)生和瘢痕形成[2]。雖然并無統(tǒng)一標準，但植入補片可按質(zhì)量密度分為輕量、中量、重量補片，輕量補片一般<35 g/m2。有研究結(jié)果顯示，不同重量的補片術(shù)后復發(fā)率的差異無統(tǒng)計學意義，植入輕量補片患者的腹壁功能與順應性得以改善。也有研究[3]結(jié)果顯示，輕量補片術(shù)后復發(fā)率高于中量補片，但應避免使用重量補片，以減少殘留異物反應的發(fā)生。植入材料的孔徑會影響組織的長入，孔徑過小將阻礙成纖維細胞、新生血管進入，以及膠原沉積，修補將以纖維化瘢痕的方式進行。大網(wǎng)孔補片是指孔徑>1 mm的補片，增大孔徑將有助于減少殘留異物反應的發(fā)生，降低組織纖維化程度，進而改善腹壁順應性與彈性。此外，編織方式亦會影響植入材料的特性，與多股編織材料相比，單股編織材料的細菌生長與生物膜形成相對較少，故有利于減少機體炎癥反應的發(fā)生。

隨著化學合成技術(shù)的進步，一種新的可降解合成材料——生物合成(biosynthetic)材料逐漸引起臨床醫(yī)師的重視，其特性介于不可吸收合成材料與生物材料之間。因此，有學者將現(xiàn)有材料分為不可吸收合成、生物合成，以及生物材料3種類型。相較于傳統(tǒng)可吸收合成材料，生物合成材料的吸收時間超過半年，引起的炎癥反應弱，隨著時間的推移，材料將被機體自身組織所替代，在原部位形成的新生組織與機體自身組織類似，并具有類似的功能，且可避免發(fā)生感染時必須去除補片的不足。來自于大腸埃希菌生物合成的聚4-羥基丁酸酯聚合物(poly-4-hydroxybutyrate，P4HB)是生物合成材料的典型代表，其完全降解時間為12～18個月。對污染腹壁疝修復(ventral hernia repair，VHR)術(shù)后隨訪的研究[4]結(jié)果顯示，術(shù)后手術(shù)部位事件(surgical site occurrence,SSO)發(fā)生率為26.2%，疝復發(fā)率為11.0%；良好的生物力學特性及相對低的價格使生物合成材料成為一種具有良好發(fā)展前景的新型材料。

2 基于腹壁缺損分級的植入材料選擇

雖然，植入材料的使用顯著提高了腹壁疝的治療效果，但因植入材料選擇不當而發(fā)生感染等并發(fā)癥的處理非常困難，因此在補片植入前對患者狀況進行全面評估尤為重要。評估內(nèi)容應包括患者的合并疾病、是否存在污染或感染及其程度，以及補片放置的部位。在對患者進行仔細評估的基礎(chǔ)上選擇合適的植入材料能夠盡可能減少感染、血腫或血清腫、切口裂開等SSO的發(fā)生，提高VHR治療的安全與有效性。

2010年，美國腹壁疝工作組(ventral hernia working group，VHWG)在對SSO發(fā)生風險評估的基礎(chǔ)上提出了腹壁缺損的分級方案[5]。1級(低危)：無內(nèi)科合并癥，既往無切口并發(fā)癥病史；2級(合并癥)：存在吸煙、肥胖、糖尿病等增加SSO發(fā)生風險的情況；3級(潛在污染)：臨近腹壁造口，累及胃腸道手術(shù)，既往有切口感染史等；4級(感染)：存在活動性感染,特別是補片感染及感染性創(chuàng)面裂開等情況。在此分級基礎(chǔ)上，對補片的選擇建議如下。1級缺損：可由外科醫(yī)師根據(jù)患者情況自行決定補片類型。2級缺損：不可吸收合成補片致SSO發(fā)生的風險可能增大，應用生物補片加強修補具有潛在優(yōu)勢。3級缺損：應慎重選擇不可吸收合成補片，生物補片修補具有一定優(yōu)勢。4級缺損：不建議選擇不可吸收合成補片，可考慮生物補片。2012年，Rosen等在臨床驗證的基礎(chǔ)上對VHWG分級進行了簡化改良，取消原VHWG 4級，將其中既往有切口感染史歸入原2級，嚴重胃腸道術(shù)后內(nèi)容物外溢歸入原4級，這樣腹壁缺損的分級由4級簡化為3級[6]。

由于VHWG改良分級系統(tǒng)中3級的內(nèi)容過于寬泛，清潔污染、污染、感染VHR的處理方式并不完全相同，因此在實際工作中本研究團隊保留了VHWG改良分級系統(tǒng)的1、2級，將3級再細分為清潔污染或污染(3級)與感染(4級)兩種類型。1、2級缺損的治療原則不變；3級缺損慎重選擇不可吸收合成補片，生物補片或生物合成補片修補具有一定優(yōu)勢；4級缺損不建議使用不可吸收合成補片，可考慮使用生物補片或生物合成補片[7]。腹壁缺損的分級目的是幫助識別發(fā)生SSO的高危患者，對于這些患者采用能夠較好耐受感染的生物補片有助于降低SSO發(fā)生風險。在目前尚無更好評估手段指導補片選擇的情況下，腹壁分級系統(tǒng)對于補片的選擇具有一定的臨床指導作用。

補片的選擇除應考慮分級外，還應考慮其放置部位。PP與PET均為疏水性聚合物，適合組織長入。膨化聚四氟乙烯(expanded polytetrafluoro ethylene，ePTFE)由微孔聚合物構(gòu)成，具有抑制黏附形成的能力。因此，對于腹腔內(nèi)修補，因補片與腹腔內(nèi)器官直接接觸，可選用具備防粘連特性的ePTFE等不可吸收合成補片或防粘連復合補片，生物補片具有可降解特性亦能用于腹腔內(nèi)修補，而PP與PET則不適用于腹腔內(nèi)修補。

3 合成材料應用于污染腹壁缺損的爭議

不可吸收合成材料能否應用于污染腹壁缺損的修補一直存在爭議，Choi等對美國國家外科質(zhì)量改進計劃(National Surgical Quality Improvement Program，NSQIP)數(shù)據(jù)庫中33 832例患者進行研究發(fā)現(xiàn)，合成補片在清潔污染或污染條件下的應用可導致術(shù)后外科手術(shù)部位感染(surgical site infection, SSI)發(fā)生率、再手術(shù)率及補片取出率增高；因此，包括VHWG在內(nèi)的大多數(shù)外科醫(yī)師認為，在污染條件下應避免使用不可吸收合成材料。但Choi等的研究對數(shù)據(jù)分析不充分，實際上近10年來有關(guān)不可吸收合成材料在污染創(chuàng)面應用的報道越來越多，多數(shù)學者的觀點轉(zhuǎn)為支持在污染條件下可使用不可吸收合成材料[8]。

Carbonell等對植入輕量PP補片的清潔污染與污染條件下的VHR患者進行研究發(fā)現(xiàn)，其10.8個月的總體復發(fā)率為7.0%，SSO發(fā)生率分別為26.2%和34.0%，且無因補片相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生而需去除補片。Bessa等的10年回顧性分析結(jié)果表明，合成補片用于嵌頓甚至絞窄腹壁疝修復是安全、有效的，腸切除不應成為合成補片應用的禁忌證。Pandey等的研究同樣證實了大網(wǎng)孔PP補片用于腸切除VHR的有效性。López-Cano及Patel等對多項使用不可吸收合成補片預防造口旁疝(parastomal hernia，PSH)的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)研究結(jié)果表明，不可吸收合成補片的預防應用可使PSH發(fā)生率下降57%，并不增加包括SSI在內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生。在PSH的治療方面，Hansson等的回顧性研究結(jié)果表明，與縫合修補組相比，使用不可吸收合成補片組的PSH復發(fā)率顯著降低，但兩組間并發(fā)癥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。造口回納后切口疝(incisional hernia after stoma reversal，IHSR)的發(fā)生率顯著增高。Lui等的研究結(jié)果顯示，PP組(植入輕量PP補片)術(shù)后IHSR的發(fā)生率(6.4%)顯著低于縫合組(36.1%)，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生并未增加。Warren等研究結(jié)果亦顯示，PP組IHSR發(fā)生率顯著低于縫合組(1.0%比17.2%)，兩組間SSO、SSI發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。因此，對于高復發(fā)風險的IHSR患者采用合成材料補片預防已為大多數(shù)學者所接受[8]。

此外，現(xiàn)有研究并未能證實生物補片的效果優(yōu)于不可吸收合成補片。一項多中心、前瞻性感染與污染疝修補(repair of infected or contaminated hernias,RICH)臨床研究結(jié)果顯示，使用生物補片修復污染或感染VHR后，SSO、SSI發(fā)生率分別為66%、30%，術(shù)后隨訪24個月的復發(fā)率為28%；進一步的亞組分析結(jié)果表明，縫合關(guān)閉腹壁缺損者的術(shù)后復發(fā)率為23%，而行橋接修補者的術(shù)后復發(fā)率高達44%。Booth等對患者進行31個月的隨訪結(jié)果顯示，行橋接修補患者的術(shù)后復發(fā)率是加強修補患者的9.5倍，復發(fā)時間顯著短于加強修補患者。但植入生物補片后，一旦發(fā)生并發(fā)癥，大多數(shù)情況下并不需將其取出。實際上，使用生物補片后的復發(fā)還與其不同來源有關(guān)。Booth等的研究結(jié)果顯示，以人、豬、牛脫細胞真皮基質(zhì)(acellular dermal matrix，ADM)行VHR的術(shù)后3年復發(fā)率分別為32%、15%、6%。

目前，對生物合成材料的研究相對較少。Majumder等使用生物合成補片與生物補片行污染VHR，術(shù)后20個月的隨訪結(jié)果顯示，使用生物合成補片的患者術(shù)后切口并發(fā)癥發(fā)生率和復發(fā)率(21.3%和8.9%)均顯著低于使用生物補片者(31.9%和16.3%)。一項對污染VHR的研究[8]結(jié)果顯示，行縫合修補、使用生物合成補片、合成補片修補的患者術(shù)后SSI發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。

雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，就術(shù)后復發(fā)和SSI而言，在污染條件下使用合成補片的效果優(yōu)于或不劣于生物補片，但部分外科醫(yī)師仍顧慮使用不可吸收合成補片存在風險，因此還需更多高質(zhì)量的臨床研究來指導污染條件下補片材料的選擇及其應用。未來的研究結(jié)論將有可能改變現(xiàn)有腹壁缺損的分級與治療指導建議，更好地幫助實現(xiàn)進一步提高AWR治療效果的目的。

4 植入材料未來的發(fā)展

對現(xiàn)有植入材料進行結(jié)構(gòu)的改良是植入材料發(fā)展的重要方向，包括調(diào)整網(wǎng)孔的大小以利于組織的長入；構(gòu)建部分可吸收材料來減少PP材料的質(zhì)量密度；以鈦涂層的方式增加PP的生物相容性；設計自粘連材料以利于組織長入等。置于腹腔內(nèi)的復合材料是實現(xiàn)腹腔內(nèi)補片修補術(shù)(intraperitoneal onlay mesh，IPOM)修補的重要方式，內(nèi)臟面需盡可能減少粘連，可以通過物理隔離(如ePTFE、聚氨酯及硅膠)或化學隔離(如聚乙二醇/甘油和透明質(zhì)酸鈉包覆的膠原蛋白)構(gòu)建隔離層來實現(xiàn)。新一代復合材料的設計包括盡可能減少腹壁面的異物存留，采用部分或全部可吸收材料(如PP+PGA、聚丙烯網(wǎng)片+聚己酮、聚-4-羥基丁酸酯等)構(gòu)建腹壁面結(jié)構(gòu)，內(nèi)臟面化學屏障以可吸收聚二氧烷酮、聚乙醇酸水凝膠和膠原或殼聚糖等制備，以減輕炎癥反應，實現(xiàn)快速完全的間皮化。此外，可將低質(zhì)量密度PP與生物材料以雜交方式制備復合材料用于IPOM修補[9]。

構(gòu)建功能性材料作為新一代產(chǎn)品是植入材料發(fā)展的另一個重要方向，包括抗菌材料、載藥材料，以及含不透光(碘基、釓、鋇)材料的研發(fā)正不斷推進，以滿足患者個體化的需求。三維(3D)打印技術(shù)、組織工程技術(shù)在生物醫(yī)學領(lǐng)域有很好的應用前景。采用3D打印技術(shù)不僅可精確控制材料的化學構(gòu)成、形態(tài)、孔徑大小、厚度、柔韌性，以滿足材料對抗拉強度、剛性和彈性等力學特性，以及各向異性特性的要求，還可將生物活性材料，如藥物(慶大霉素、甲氨蝶呤、環(huán)丙沙星、免疫抑制劑、化學治療藥物、激素、生長因子)、細胞、細胞外基質(zhì)蛋白等加入材料中，促進細胞的生長、遷移，新生血管生成，進而促進傷口愈合和組織再生。未來還可能發(fā)展出四維(4D)打印技術(shù)，4D打印是引入“時間”作為一個新的維度，構(gòu)建能夠響應物理或生物化學刺激(如溫度、壓力、pH值等)而改變性狀的智能熱聚合物，該聚合物具有逐步適應和響應宿主組織環(huán)境變化的能力。此外，也可在特定時間釋放藥物，如發(fā)生感染時釋放抗菌藥物或在需要促進細胞遷移，以及新生血管生成時釋放細胞因子與生長因子[10]。

因此，下一代植入材料將會是一種智能生物活性材料，其與組織的相容性進一步增加，同時能夠顯著降低并發(fā)癥發(fā)生風險，進而達到更有效地促進自體組織的長入與缺損修復的目的。

總之，腹壁缺損修復已從簡單的實現(xiàn)缺損修補發(fā)展至促進組織的再生，植入材料在其中發(fā)揮了重要作用。充分了解每一種植入材料的特性，在腹壁缺損分級基礎(chǔ)上，根據(jù)材料植入部位選擇缺損修復重建所需的植入材料對于提高AWR治療效果，以及減少并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義?，F(xiàn)有的植入材料尚未達到能完全滿足臨床治療需求的目的，對植入材料進行改良與創(chuàng)新仍在進行中，智能化生物活性材料將是未來植入材料的發(fā)展方向。