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        十二指腸黏膜微生態(tài)與乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭的相關(guān)性的研究進(jìn)展

        2023-01-05 15:11:51李世煉鄭少琴湯影子劉慧敏
        世界華人消化雜志 2022年24期
        關(guān)鍵詞:膽汁酸小腸益生菌

        李世煉,鄭少琴,湯影子,劉慧敏,毛 青

        李世煉,鄭少琴,湯影子,劉慧敏,毛青,陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所,重慶市感染病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶市 400038

        0 引言

        據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全世界仍有超過(guò)2.6億人存在慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染(占全球人口的3%以上),是很重大的公共衛(wèi)生威脅,因此世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)提出“2030年消除病毒性肝炎行動(dòng)計(jì)劃”.同時(shí)我國(guó)仍有約7000萬(wàn)慢性HBV感染者[1],僅2019年乙型肝炎發(fā)病人數(shù)就高達(dá)1002292例.我國(guó)2018版《肝衰竭診治指南》指出[2]: 慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝損傷,導(dǎo)致急劇且進(jìn)行性加重的肝衰竭,且會(huì)導(dǎo)致短期內(nèi)死亡.ACLF根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)分為A、B、C三種類型.HBV相關(guān)的ACLF中A型較多見(jiàn)[3].有數(shù)據(jù)顯示,ACLF 28 d死亡率為33%,90 d死亡率高達(dá)近50%[4].ACLF發(fā)生后,患者病情危重,死亡率高.因此臨床早期干預(yù),阻止其發(fā)生、發(fā)展極其重要.腸道微生態(tài)通過(guò)微生物-腸-肝軸循環(huán),與HBV-ACLF的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]十二指腸作為腸道的開(kāi)端及在腸道膽汁酸代謝的第一站,其黏膜菌群對(duì)HBV-ACLF腸道微生態(tài)的影響具有特殊的意義.

        1 腸道微生態(tài)對(duì)HBV-ACLF的影響機(jī)制

        腸道菌群是機(jī)體最大的微生態(tài)系統(tǒng),約有1014個(gè)細(xì)菌寄居于腸道內(nèi).包括30屬500余種,主要由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌構(gòu)成,亦可根據(jù)其功能大致可以分為3類,即有益菌、有害菌和中性菌.其中以乳酸桿菌和雙歧桿菌等對(duì)人體有益的專性厭氧菌為主,占腸道菌群總量95%以上[5].而酵母菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌等細(xì)菌為致病菌,另外大腸埃希菌、腸球菌等為條件致病菌.腸道菌群與機(jī)體處于動(dòng)態(tài)平衡并維護(hù)著機(jī)體健康,當(dāng)平衡打破時(shí),常表現(xiàn)為有益菌減少、致病菌過(guò)度生長(zhǎng)、條件致病菌轉(zhuǎn)為致病菌,促使疾病進(jìn)展.人類腸道微生物組已成為人類健康和疾病的主要因素之一.它攜帶著人體中最大的遺傳物質(zhì)庫(kù),甚至比人類基因組還要大.除了具有代謝活性,還與宿主的免疫防御密切相關(guān)[6].在健康狀況下,通過(guò)宿主的免疫系統(tǒng)、膽汁酸的分泌和上皮內(nèi)免疫細(xì)胞釋放的抗菌肽,來(lái)精確調(diào)節(jié)腸道微生物的負(fù)荷、分布、組成和活性[7].HBV-ACLF的發(fā)生機(jī)制是細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的增加,啟動(dòng)機(jī)體相關(guān)免疫反應(yīng),形成“炎癥風(fēng)暴”所致[2].HBV-ACLF發(fā)生時(shí),交感神經(jīng)過(guò)度活躍,胃腸蠕動(dòng)降低,初級(jí)膽汁酸分泌降低,抗菌肽釋放降低,使得微生物組發(fā)生改變.從而減少法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,引起腸道炎癥,導(dǎo)致腸道上皮屏障的破壞,增加血腦屏障的通透性.微生物或其代謝物向門靜脈血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)增加,移位的細(xì)菌遇到循環(huán)免疫細(xì)胞,導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞活性受損,表達(dá)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和γ干擾素(interferon γ,IFNγ)的淋巴細(xì)胞膨脹以及產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17(interleukin 17,IL-17)的T輔助細(xì)胞耗竭,發(fā)生內(nèi)毒素血癥[8].由于穿過(guò)腸道上皮屏障的微生物觸發(fā)了免疫反應(yīng),因此啟動(dòng)了慢性全身性炎癥,從而推進(jìn)病情發(fā)展.但也有研究認(rèn)為針對(duì)C型HBV-ACLF,腸道微生態(tài)的改變是導(dǎo)致“炎癥風(fēng)暴”發(fā)生的前驅(qū)因素[9-11].腸道菌群失調(diào)和慢性肝病進(jìn)展至ACLF的因果關(guān)系仍值得進(jìn)一步探索研究.

        2 HBV-ACLF相關(guān)“微生態(tài)-腸-肝”軸的臨床探索

        近年來(lái),大量研究通過(guò)分析糞便菌群證明ACLF的發(fā)生與微生物-腸-肝軸之間的相互作用有關(guān).一項(xiàng)244例患者的研究結(jié)果顯示: 用16S rRNA擴(kuò)增測(cè)序?qū)S便的分析,發(fā)現(xiàn)肝硬化及ACLF患者的益生菌家族(包括Ruminococcaceae和Lachnospiraceae)與其他致病菌家族(包括Enterobacteriaceae和Bacteroidoidaceae)的比例失衡[12].病情進(jìn)展程度,與菌族豐度的下降一致.此研究認(rèn)為肝硬化患者的腸道微生物組會(huì)發(fā)生變化,而腸道病菌比例可能是評(píng)估病情進(jìn)展有參考價(jià)值的定量指標(biāo).另一項(xiàng)129例患者的研究結(jié)果顯示: 糞便Lachnospiraceae的減少是ACLF的特征,而Pasteurellaceae的相對(duì)豐富度可預(yù)測(cè)死亡率[13].其他,糞便16S rRNA基因擴(kuò)增子的研究,證明特定的微生物組特征可以區(qū)分肝硬化和健康對(duì)照[14-17],并且微生物組的變化可能能夠監(jiān)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展,如肝硬化的進(jìn)展、肝外器官的衰竭、ACLF和死亡.有研究證實(shí): 腸道微生態(tài)改變與ACLF常見(jiàn)并發(fā)癥有關(guān)[18],如肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等.另一研究,入組45例肝移植患者[19],移植術(shù)后患者糞便益生菌(Lachnospiraceae)增多,而致病菌(Enterobacteriaceae)減少.此研究雖未證明腸道微生物對(duì)肝臟的影響,但證實(shí)了肝臟對(duì)腸道微生物組有一定的影響.不過(guò)糞便微生態(tài)并不能完全代表整個(gè)腸道微生態(tài).

        3 不同疾病中十二指腸黏膜腸道微生態(tài)的差異性

        迄今為止,大多數(shù)研究都是以糞菌分析來(lái)研究腸道微生態(tài),但事實(shí)上糞菌微生態(tài)并不能完全代表腸道微生態(tài).已有研究證明[20,21],糞便微生物群和結(jié)腸黏膜相關(guān)微生物群是不同的,而且十二指腸、空腸、回腸的黏膜與抽吸內(nèi)容物的相關(guān)生物群亦有區(qū)別.近年來(lái),小腸微生物群的組成與健康和胃腸疾病的關(guān)系日益受到重視.小腸菌群的特點(diǎn)是腔內(nèi)小腸液流動(dòng)和分泌部分腸道內(nèi)抗菌肽[22],導(dǎo)致小腸菌群較低的密度(102-107/g).活檢樣本是目前人類研究黏膜菌群的金標(biāo)準(zhǔn).2009年Kerckhoffs等人[23]的研究中,用十二指腸黏膜刷取樣,通過(guò)熒光定量PCR的方法,發(fā)現(xiàn)腸易激綜合征的患者雙鏈雙歧桿菌(Bifidobacterium)水平低于健康者,而高水平的銅綠假單胞(Pseudomonas aeruginosa)易激綜合征的患者小腸中的糖蛋白水平顯著高于健康人.2020年瞿國(guó)強(qiáng)等人的研究中[24],通過(guò)胃鏡下鉗取15例健康體檢者的十二指腸球部黏膜,使用16S rRNA測(cè)序法進(jìn)行生物信息分析.發(fā)現(xiàn)球部黏膜菌群測(cè)得個(gè)28個(gè)門,397個(gè)屬,以梭桿菌門、變形菌門、厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門為主要菌群,而屬水平球部黏膜以鯨甘菌屬、氣單胞菌屬、貪銅菌屬、不動(dòng)桿菌屬、梭菌屬為主要菌群.2020年Maccioni等人[20]的研究中,針對(duì)106例酒精性肝病患者小腸黏膜與糞便相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn),認(rèn)為腸道微生物移位的增加,與十二指腸腸道黏膜營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān),與黏膜通透性增加沒(méi)有關(guān)聯(lián).但腸道通透性增加可能與糞便微生物失調(diào)有關(guān).2022年廣州中醫(yī)藥大學(xué)的研究中[25],通過(guò)胃鏡下鉗取20例伴有納差、噯氣、睡眠障礙的功能性消化不良患者和5例健康人的十二指腸黏膜,同時(shí)用細(xì)胞刷提取十二指腸降腸內(nèi)容物,通過(guò)16S rDNA基因測(cè)序研究了十二指腸上的微生物組.采用LEfSe、FAPROTAX、SPSS等軟件對(duì)十二指腸菌群的差異進(jìn)行分析比較.發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者與健康組的十二指腸黏膜菌群存在顯著差異,認(rèn)為十二指腸微生態(tài)紊亂可能是導(dǎo)致功能性消化不良的主要原因.由于解剖學(xué)的特點(diǎn),小腸部位的微生物樣本收集很具挑戰(zhàn)性,目前對(duì)小腸分布的菌群的了解所知甚少.小腸可能為ACLF患者腸道微生態(tài)的研究提供了新的切入點(diǎn).

        4 十二指腸黏膜對(duì)HBV-ACLF腸道微生態(tài)的特殊性

        4.1 腸道的開(kāi)端 口腔是細(xì)菌進(jìn)入人體的首要通道.細(xì)菌伴隨食物,由“口腔-食道-胃-十二指腸-空腸-回腸-結(jié)腸”的消化道路徑進(jìn)入到腸道.腸道微生態(tài)可能與口腔菌群侵入有關(guān).HBV-ACLF發(fā)生時(shí),患者消化道癥狀重,食欲下降,進(jìn)食減少.有研究認(rèn)為[18],食量或飲食結(jié)構(gòu)的改變,會(huì)導(dǎo)致糞便菌落豐度的改變.進(jìn)食減少,腸道益生菌的豐度減少,致病菌的豐度增加.有研究發(fā)現(xiàn)[26],口腔菌群會(huì)出現(xiàn)在肝硬化患者的糞便中.最近對(duì)肝硬化患者和正常人的唾液菌群差異研究中發(fā)現(xiàn),在先前發(fā)生過(guò)肝性腦病患者中,口腔原籍菌毛螺桿菌科和瘤胃球菌科豐度顯著減少,而普雷沃氏菌科和梭桿菌科豐度顯著增加[27].小腸吸收食物90%的能量供應(yīng)身體機(jī)能,對(duì)免疫、代謝和內(nèi)分泌功能有著深遠(yuǎn)的影響.十二指腸作為小腸的開(kāi)始端,可能對(duì)腸道菌群改變起著決定性作用.十二指腸黏膜微生態(tài)對(duì)HBV-ACLF患者的早期干預(yù)性治療,具有臨床研究意義.探索十二指腸腸道黏膜菌群組成份和代謝產(chǎn)物,對(duì)宿主病情進(jìn)展的影響機(jī)制,為HBVACLF臨床治療可能提供參考,如益生菌、益生元等相關(guān)療法、關(guān)注飲食、微生物移植等.

        4.2 膽汁酸代謝在腸道的第一站 HBV-ACLF進(jìn)展過(guò)程中,膽汁分泌減少及成分異常導(dǎo)致內(nèi)毒素增加.白蛋白合成減少導(dǎo)致腸黏膜淤血水腫、腸道黏膜微結(jié)構(gòu)破壞.庫(kù)普弗細(xì)胞吞噬功能和T淋巴細(xì)胞功能下降導(dǎo)致機(jī)體抗感染清除外來(lái)病原體能力下降.這些都會(huì)引起非優(yōu)勢(shì)菌群免疫功能和清除能力下降,定植菌黏附定值能力減弱,從而影響腸道微環(huán)境,導(dǎo)致腸道黏膜菌群失調(diào)[28].腸道菌群移位、內(nèi)毒素血癥等引起ACLF加重及其他并發(fā)癥,是患者死亡的直接原因.一項(xiàng)在小腸和大腸中培養(yǎng)等量的大腸桿菌的研究發(fā)現(xiàn),小腸是細(xì)菌移位的主要部位[27].膽汁酸代謝途徑是通過(guò)“腸-肝”循環(huán),腸道微生態(tài)與“腸-肝”循環(huán)密切相關(guān),十二指腸作為膽汁酸至腸道的第一站,可為腸道微生態(tài)影響HBV-ACLF宿主膽汁酸代謝、免疫功能相關(guān)的機(jī)制奠定研究基礎(chǔ).十二指腸黏膜微生物組成分及其代謝產(chǎn)物,對(duì)宿主膽汁酸代謝及相關(guān)通路的影響機(jī)制,有待更深入的研究.

        5 腸道微生態(tài)對(duì)HBV-ACLF轉(zhuǎn)歸的影響

        腸道菌群失調(diào)與慢性肝病進(jìn)展至ACLF有關(guān),但因果尚不明確[29].有學(xué)者發(fā)現(xiàn),肝衰竭患者存在腸道微生態(tài)失衡,益生菌減少,腸道有害菌增加[30],而應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑可改善肝衰竭患者預(yù)后.糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)作為一種新的治療方法,對(duì)頑固性肥胖、頑固性便秘、偽膜性腸炎、炎癥性腸病等難治性消化系統(tǒng)疾病治療有顯著療效[31-35].同時(shí),對(duì)肝衰竭尤其是肝性腦病的治療可能優(yōu)于單用益生菌[36],可進(jìn)一步研究.但近年FMT的安全問(wèn)題受到質(zhì)疑,需進(jìn)一步優(yōu)化方案.

        6 結(jié)論與展望

        腸道菌群失調(diào)和慢性肝病進(jìn)展至ACLF的因果關(guān)系尚不明確.糞便微生態(tài)研究不能完全替代整個(gè)腸道微生態(tài)研究.腸道微生態(tài)可能與口腔菌群侵入有關(guān),十二指腸作為小腸的開(kāi)始端,其黏膜微生態(tài)的改變可能先于糞便.“腸-肝-微生態(tài)”軸與HBV-ACLF的發(fā)生密切相關(guān),HBV-ACLF的腸道微生態(tài)仍有許多未解之謎,十二指腸粘膜可作為研究突破口.HBV-ACLF患者十二指腸黏膜微生態(tài)改變與糞便微生態(tài)變化存在哪些成分差異,能否發(fā)現(xiàn)特定的復(fù)合益生菌來(lái)優(yōu)化HBV-ACLF治療方案,取代FMT,增加臨床安全性?根據(jù)HBV-ACLF的病程特點(diǎn)尋找益生菌、益生元的最佳治療時(shí)機(jī),能否降低HBVACLF的發(fā)病率或死亡率?通過(guò)分析HBV-ACLF患者十二指腸黏膜的菌群-菌群、菌群-宿主之間的關(guān)系尋找影響因素,能否建立相關(guān)預(yù)警模型,量化致病菌的相關(guān)指標(biāo),指導(dǎo)臨床抗生素的使用時(shí)機(jī)?

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