林珍珍 汪文曉 趙小康 楊中目 湯 未 楊玲玲 勞 琪 魏丁維

1 病例資料

患者，男性，67歲，因“反復(fù)聲嘶兩月，加重1周”于2018年11月12日入院。追溯病史，患者于2015年2月6日確診為“直腸癌(pT3NOMO，ⅡA期)”，已行手術(shù)治療。?？茩z查：右側(cè)聲帶前中1/3處廣基新生物隆起，表面可見白色角化物，左側(cè)聲帶正常，雙側(cè)聲帶運動可，閉合欠佳；雙側(cè)梨狀窩積液。輔助檢查,電子喉鏡窄帶成像(narrow band imaging, NBI)模式：角化物覆蓋區(qū)血管不可見，周圍血管形態(tài)規(guī)整。嗓音分析：嗓音輕度不規(guī)則、總體嚴(yán)重程度為輕度。見圖1?？梢娚ひ糨p度不規(guī)則；右側(cè)聲帶前中1/3處新生物隆起，表面白色角化物覆蓋?？紤]喉角化癥。于2018年11月13日在全麻下經(jīng)顯微支撐喉鏡行右聲帶新生物切除術(shù)。

注：A為嗓音分析；B為電子喉鏡白光模式；C為電子喉鏡窄帶模式。

術(shù)后病理：右聲帶鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化：34 β E12(+)，P63(+)，KI-67(+20%)，P53(-)，增殖細(xì)胞核抗原(proliferative cell nuclear antigen,PCNA)(+40%)。見圖2A。

注:A為右聲帶術(shù)后病理；B為右梨狀窩活檢。

進(jìn)一步查喉增強(qiáng)CT：右側(cè)梨狀窩軟組織影，鄰近甲狀軟骨受侵，增強(qiáng)后強(qiáng)化，右側(cè)聲帶呈術(shù)后改變。見圖3。

圖3 喉增強(qiáng)CT

復(fù)查喉鏡：右側(cè)梨狀窩前壁、內(nèi)側(cè)壁菜花樣新生物，直徑約1.5 cm，邊界清，NBI模式下見可疑增粗血管，呈斑點狀。見圖4。予活檢，結(jié)果：右側(cè)梨狀窩鱗狀細(xì)胞癌。見圖2B。進(jìn)一步完善胃鏡、胸部CT、腹部CT及淋巴結(jié)彩超等檢查排除其他部位腫瘤。

注：A為右梨狀窩菜花樣新生物，直徑約1.5 cm，邊界尚清；B為NBI模式下見可疑增粗血管，呈斑點狀；C為右側(cè)聲帶呈術(shù)后改變(白光模式)；D為右側(cè)聲帶呈術(shù)后改變(NBI模式)。

于2018年11月20日在全麻下行氣管切開術(shù)+右側(cè)選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū))+右側(cè)梨狀窩及右側(cè)垂直半喉切除+修復(fù)術(shù)。術(shù)后病理診斷：右側(cè)下咽低分化鱗狀細(xì)胞癌伴壞死，未侵犯軟骨組織；喉部見鱗狀上皮重度不典型增生，未侵犯甲狀軟骨；切緣未見腫瘤殘留；送檢淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。見圖5。最終明確診斷：①喉癌(T1N0M0)；②下咽癌(T1N0M0)；③直腸癌術(shù)后。于術(shù)后第16天復(fù)查電子喉鏡。見圖6。

圖5 喉癌、梨狀窩癌術(shù)后病理(HE染色，×400)

圖6 術(shù)后第16天復(fù)查電子喉鏡

術(shù)后常規(guī)放療；術(shù)后半年查電子喉鏡，術(shù)腔上皮化良好，喉腔無狹窄，NBI模式下未見異常信號。見圖7。隨訪3年未見復(fù)發(fā)。

圖7 術(shù)后6個月復(fù)查電子喉鏡

2 討論

喉癌、下咽癌、直腸癌三重復(fù)癌極罕見，相關(guān)研究少，臨床診療存在較高難度。重復(fù)癌[1]又稱多原發(fā)癌，其特點為至少有兩種惡性腫瘤，來自不同器官或組織，發(fā)病時間可相同，亦可有先后；每一種腫瘤分別具有其獨特的病理形態(tài)；可明確排除轉(zhuǎn)移癌可能。重復(fù)癌可根據(jù)發(fā)病時間分為同時性重復(fù)癌和異時性重復(fù)癌，同時性重復(fù)癌指不同腫瘤診斷間隔時間不超過半年，超過半年則歸為異時性重復(fù)癌[2]。本例為三重癌，首發(fā)癌為直腸癌，距此次診斷喉癌、下咽癌間隔時間為45個月；喉癌與下咽癌屬同時性重復(fù)癌，喉癌、下咽癌與直腸癌屬異時性重復(fù)癌。

有學(xué)者[3]報道重復(fù)癌的發(fā)生與化療相關(guān)。本例患者自2015年行直腸癌手術(shù)后，確有行常規(guī)化療。目前用于化療的藥物主要包括抗癌烷化劑、抗癌抗生素、抗癌金屬化合物等。本例患者直腸癌術(shù)后化療方案不詳，但化療多涉及數(shù)種藥物的聯(lián)合使用，不能排除化療藥物導(dǎo)致二次腫瘤發(fā)生的可能。國際癌癥研究中心(International agency for research on cancer，IARC)認(rèn)為化療藥物烷化劑是動物和人類的致癌原，如環(huán)磷酰胺作為抗腫瘤藥物和免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于臨床，與此同時，環(huán)磷酰胺具有一定致癌作用，且腫瘤發(fā)生率與環(huán)磷酰胺治療劑量呈正相關(guān)?；熕幬锟拱┛股刂械慕z裂霉素具有DNA交聯(lián)作用，其致癌作用類似烷化劑?；熕幬锝饘倩衔锎硭幬镯樸K被視為潛在的人類致癌原和確定的動物致癌原[4-6]。本例患者自2015年行直腸癌手術(shù)后，常規(guī)順利完成化療，治療結(jié)束后定期復(fù)查未發(fā)現(xiàn)異常。雖其具體化療方案不詳，通常為抗癌烷化劑、抗癌抗生素、抗癌金屬化合物等，且可能涉及數(shù)種藥物聯(lián)合應(yīng)用，不能排除化療藥物導(dǎo)致二次腫瘤發(fā)生的可能。此外，喉癌、下咽癌及直腸癌均屬消化道惡性腫瘤，本例三重復(fù)癌的發(fā)生，除外化療等外界因素，是否與消化道腫瘤相關(guān)基因有關(guān)？腫瘤的發(fā)生是多基因(癌基因、抑癌基因、調(diào)控基因)參與的過程，腫瘤相關(guān)基因的改變包括：基因表達(dá)量增加、基因表達(dá)量減少、基因突變及DNA甲基化等。消化道腫瘤相關(guān)基因研究眾多，其中，p53基因是目前臨床發(fā)現(xiàn)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)性最密切的抑癌基因。研究[7-9]發(fā)現(xiàn)p53基因在喉癌、胃癌及結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)率明顯高于正常組織。

重復(fù)癌具體病因尚不明確，本例可能與首發(fā)癌的術(shù)后化療相關(guān)，也可能是消化道相關(guān)腫瘤基因改變所致。但到目前為止，國內(nèi)外尚未有喉、下咽、直腸三重復(fù)癌的病例報道，此三種疾病先后出現(xiàn)，是一種巧合還是有內(nèi)在聯(lián)系，尚需進(jìn)一步研究。