宋麗麗

鐵是維持人體正常生理功能的必需元素，參與機(jī)體氧轉(zhuǎn)運(yùn)、DNA合成和細(xì)胞代謝等各個(gè)方面[1]，但鐵也可以通過(guò)Fenton反應(yīng)產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、破壞DNA穩(wěn)定性，影響細(xì)胞正常增殖[2]。飲食習(xí)慣、慢性感染、藥物因素和某些疾病都有可能導(dǎo)致機(jī)體缺鐵，而鐵的過(guò)度攝入則會(huì)導(dǎo)致遺傳性血色素沉著癥。因此正常機(jī)體有非常精準(zhǔn)的鐵調(diào)節(jié)代謝系統(tǒng)，以防止鐵缺乏或過(guò)量。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一種嚴(yán)重的肺動(dòng)脈血管疾病，預(yù)后較差，研究發(fā)現(xiàn)PAH患者血清鐵水平顯著降低[3]，很多研究對(duì)鐵在PAH病理進(jìn)展中的作用進(jìn)行了探索，但目前鐵缺乏在PAH中的作用尚不明確。本文系統(tǒng)性綜述機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)機(jī)制，目前鐵在PAH中的作用及相關(guān)臨床研究進(jìn)展，為深入研究提供參考。

1 正常機(jī)體的鐵穩(wěn)態(tài)平衡機(jī)制

健康人體內(nèi)有約3～4 g鐵，每天通過(guò)腸道吸收約1～2 mg的鐵，通過(guò)細(xì)胞脫落和出汗等排出等量的鐵。鐵過(guò)量或缺乏對(duì)人體都是有害的，因此鐵穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)人體具有重要作用。

1.1 鐵在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、回收與儲(chǔ)存 飲食中的鐵主要通過(guò)十二指腸吸收，三價(jià)鐵離子通過(guò)十二指腸細(xì)胞色素b鐵還原酶(duodenal cytochrome b ferrireductase，Dcytb)還原為二價(jià)鐵，然后經(jīng)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白1轉(zhuǎn)運(yùn)到腸細(xì)胞。膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (ferroportin 1,FPN1)將二價(jià)鐵從腸細(xì)胞釋放到循環(huán)系統(tǒng)[4]。在細(xì)胞表面，二價(jià)鐵又重新被氧化為三價(jià)鐵后與血漿中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transferrin，TF)結(jié)合，傳遞到各組織器官參與機(jī)體代謝。FPN-1是鐵從腸細(xì)胞吸收進(jìn)入體循環(huán)的主要介質(zhì)，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的鐵在血液中與載體TF結(jié)合成載鐵TF(Holo-TF)。Holo-TF與各組織器官中細(xì)胞表面的TF受體1(transferrin receptor 1，TFR1)結(jié)合，使其進(jìn)入靶細(xì)胞并釋放鐵，使鐵參與到人體生理功能過(guò)程中。當(dāng)循環(huán)系統(tǒng)中Holo-TF水平升高時(shí)，Holo-TF與肝細(xì)胞表面的血色素沉著癥蛋白(hereditary hemochromatosis protein，HFE)/TFR2復(fù)合物結(jié)合，上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)和分泌，鐵調(diào)素釋放入血后起到抑制FPN-1的作用，進(jìn)而抑制鐵進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，降低鐵吸收。當(dāng)機(jī)體鐵不足時(shí)Holo-TF水平降低，由于鐵參與機(jī)體氧轉(zhuǎn)運(yùn)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)類(lèi)似低氧狀態(tài)，這時(shí)就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor 2α，HIF-2α)表達(dá)增加，從而促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的合成，EPO促進(jìn)骨髓內(nèi)紅細(xì)胞的成熟，提高紅富鐵激素(erythroferrone，ERFE)的分泌，ERFE抑制肝臟鐵調(diào)素的表達(dá)，從而促進(jìn)鐵吸收，促進(jìn)紅細(xì)胞生成[5]。

鐵在體內(nèi)分為兩部分，即動(dòng)員與儲(chǔ)存，動(dòng)員部分的鐵廣泛參與在機(jī)體正常的生理過(guò)程中，如紅細(xì)胞等，肝臟是鐵儲(chǔ)存的組織之一。進(jìn)入各組織器官的鐵一部分參與機(jī)體過(guò)程，另一部分在細(xì)胞質(zhì)以二價(jià)鐵離子的形式通過(guò)與鐵蛋白結(jié)合而儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)中，鐵蛋白是一種大的球狀蛋白質(zhì)，可以在其中心腔中結(jié)合多達(dá)4 500個(gè)鐵原子。肝細(xì)胞鐵通過(guò)表達(dá)特定類(lèi)型的鐵蛋白實(shí)現(xiàn)鐵的儲(chǔ)存。鐵蛋白由24個(gè)亞基組成，分為H型和L型，L型亞基主要負(fù)責(zé)儲(chǔ)存鐵，H-L型亞基的比例決定了鐵的儲(chǔ)存/動(dòng)員效率。肝鐵蛋白由80%～95%的L型亞基組成，是機(jī)體儲(chǔ)存鐵的主要器官[6]。

1.2 調(diào)節(jié)鐵平衡的主要器官和機(jī)制 肝臟除了儲(chǔ)存鐵以外，通過(guò)分泌鐵調(diào)素調(diào)節(jié)血清鐵水平。鐵調(diào)素進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)與腸細(xì)胞基底側(cè)膜的FPN-1結(jié)合，促進(jìn)其降解，從而抑制鐵進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[7]。TFR是鐵進(jìn)入體細(xì)胞的主要介質(zhì)，幾乎所有的體細(xì)胞均表達(dá)TFR1，從而轉(zhuǎn)運(yùn)鐵進(jìn)入細(xì)胞參與代謝消耗，只有少數(shù)細(xì)胞，如肝細(xì)胞能表達(dá)TFR2，當(dāng)Holo-TF與TFR1結(jié)合飽和后，TFR2可以與HFE形成復(fù)合物結(jié)合過(guò)量的Holo-TF。Holo-TF在與HFE-TFR2復(fù)合物結(jié)合后激活一系列信號(hào)通路，促進(jìn)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)的成熟，增加鐵調(diào)素的表達(dá)[8,9]，從而降低鐵水平。因此TFR1能將鐵傳遞給每個(gè)體細(xì)胞，而HFE-TFR2復(fù)合物則起到機(jī)體檢測(cè)血清鐵水平的感應(yīng)器。除HFE-TFR2以外，目前研究還發(fā)現(xiàn)BMP、白介素6(interleukin 6，IL-6)和HIF-2α都有調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)的作用[10,11]。

腎在維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中也發(fā)揮重要作用。鐵被腎小球?yàn)V過(guò)后會(huì)被腎小管重吸收。當(dāng)機(jī)體鐵過(guò)量時(shí)，F(xiàn)PN-1在腎小管中表達(dá)增加，以加速鐵[12]的排泄，腎細(xì)胞也釋放鐵調(diào)素，降低鐵的吸收。同時(shí)腎臟在機(jī)體低氧狀態(tài)下鐵穩(wěn)態(tài)的平衡起著重要的作用。正常氧狀態(tài)下，HIF被丙氨基羥化酶羥化，使之能夠被泛素化，然后被降解。低氧下，丙氨酰羥基酶被抑制，導(dǎo)致HIF持續(xù)穩(wěn)定存在，HIF誘導(dǎo)EPO產(chǎn)生，并通過(guò)產(chǎn)生ERFE[13,14]下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，促進(jìn)鐵的吸收和重吸收。腎分泌的EPO調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)在鐵穩(wěn)態(tài)中起著不可忽略的作用。

衰老和死亡的紅細(xì)胞中的鐵會(huì)被脾臟、肝臟和骨中的巨噬細(xì)胞回收。血紅蛋白復(fù)合物與巨噬細(xì)胞的CD163或低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1結(jié)合后，被內(nèi)化進(jìn)溶酶體降解[15]釋放鐵。一旦進(jìn)入胞漿，鐵可以與鐵蛋白結(jié)合儲(chǔ)存，也可以在鐵調(diào)素導(dǎo)致血清鐵水平降低時(shí)，通過(guò)FPN-1釋放進(jìn)行體循環(huán)。

1.3 細(xì)胞內(nèi)鐵水平的調(diào)節(jié) 正常機(jī)體所有體細(xì)胞都需要鐵維持正常的生理功能，鐵在各種類(lèi)型的細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)和作用相同，從而實(shí)現(xiàn)了鐵在組織和循環(huán)之間的相互傳遞。在細(xì)胞內(nèi)，鐵可儲(chǔ)存于與鐵蛋白或參與生理活動(dòng)被機(jī)體消耗利用。其中鐵在鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、有絲鐵蛋白(MFRN1/2)介導(dǎo)下被線粒體攝取，參與線粒體鐵硫簇(iron-sulfur cluster，ISC)的組裝，然后合成含有ISC的蛋白質(zhì)(ISC-containing proteins，ISP)，ISP廣泛存在于線粒體、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，對(duì)于重要的細(xì)胞過(guò)程，如DNA合成、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄，蛋白質(zhì)翻譯合成等生物過(guò)程至關(guān)重要。ISC是細(xì)胞內(nèi)的鐵水平感受器，可以避免過(guò)量的鐵攝入。在正常的鐵范圍內(nèi)，ISC與鐵調(diào)節(jié)蛋白1(iron regulatory protein 1，IRP-1)結(jié)合，隱藏IRP-1的鐵反應(yīng)元件(iron-responsive Element，IRE)結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)細(xì)胞鐵和ISC水平下降時(shí)，IRP-1會(huì)與目標(biāo)mRNA中的IRE序列結(jié)合，增強(qiáng)TFR1表達(dá)，提高細(xì)胞對(duì)鐵的攝取能力[16,17]。

2 鐵穩(wěn)態(tài)在PAH中的研究進(jìn)展

PAH是一種嚴(yán)重的心肺疾病，其特征是肺血管系統(tǒng)發(fā)生嚴(yán)重的扁圓性重構(gòu)，肺動(dòng)脈壓升高和肺血管阻力增大，右心室肥厚，并最終導(dǎo)致心臟功能障礙和衰竭。雖然發(fā)病率不是特別高，但常誤診。主要分為原發(fā)性、遺傳性以及疾病、藥物等引起的PAH等[18,19]。PAH病因尚不完全清楚，目前認(rèn)為主要是肺內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血管收縮與擴(kuò)張之間失衡，因此治療以內(nèi)皮素受體拮抗劑、一氧化氮途徑(如可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑和磷酸二酯酶5抑制劑)和前列環(huán)素途徑(如非甾體前列腺素I受體激動(dòng)劑)為主。

2.1 PAH病理模型中鐵水平的研究 用單氯他林誘導(dǎo)是制備PAH模型的常用方法，該方法會(huì)造成嚴(yán)重的PAH和右心室肥大[20]，但大鼠6周內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)血清鐵水平降低，這與人類(lèi)PAH顯著不同。因此該種動(dòng)物模型目前并不適合評(píng)估鐵水平對(duì)PAH 的影響，可能是由于動(dòng)物模型中的疾病發(fā)展更快，在成為PAH時(shí)還未形成缺鐵的狀態(tài)。同時(shí)血清鐵受實(shí)驗(yàn)動(dòng)物性別影響較大，因此在大鼠和小鼠PAH模型進(jìn)行鐵缺乏的研究仍需要更多更深入的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

在患者和動(dòng)物模型中，肺血管細(xì)胞都存在線粒體異常，大鼠、小鼠和人類(lèi)肺血管細(xì)胞的ISC缺乏，肺血管細(xì)胞的能力代謝更容易出現(xiàn)糖酵解途徑，導(dǎo)致局部血管出現(xiàn)一種類(lèi)似缺氧狀態(tài)導(dǎo)致PAH。因此目前認(rèn)為單純鐵缺乏難以導(dǎo)致患者肺動(dòng)脈高壓，鐵缺乏可能會(huì)加重低氧或炎癥，從而誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類(lèi)PAH，但這需要進(jìn)一步的研究。

缺鐵飲食導(dǎo)致PAH的發(fā)展和肺血管重塑與人類(lèi)疾病非常相似，體外降低鐵水平導(dǎo)致人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖增加，補(bǔ)充鐵后可以降低增殖[21]。靜脈補(bǔ)充鐵可以延緩缺鐵大鼠PAH的進(jìn)展，證明了鐵治療在缺鐵PAH中的潛在作用。

2.2 鐵水平對(duì)PAH發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制作用 PAH是一種多因素疾病，炎性因子、缺氧誘導(dǎo)因子等很多信號(hào)分子都與PAH的發(fā)展有關(guān)，而鐵也在上述分子機(jī)制中起著重要作用。

2.2.1 炎癥:炎癥是PAH病生理的一個(gè)顯著特征，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)在重構(gòu)的肺動(dòng)脈附近，產(chǎn)生和釋放炎性介質(zhì)[22]，因此PAH血管病變都與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。PAH的炎癥可能會(huì)導(dǎo)致鐵的缺乏。因?yàn)檠仔砸蜃尤鏘L-6和IL-1β是PAH炎癥的主要介質(zhì)，與PAH病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[23]。循環(huán)IL-6水平升高可激活肝細(xì)胞IL6R表達(dá)，增加肝臟IL-6信號(hào)，導(dǎo)致IL-6依賴性BMP信號(hào)，進(jìn)一步增加鐵調(diào)素蛋白水平。IL-6信號(hào)也可以激活HAMP的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)[24,25]。除了IL-6以外，IL-1β也能增加肝細(xì)胞鐵調(diào)素的表達(dá)，在缺乏IL-6信號(hào)的情況下，它可能參與PAH中循環(huán)鐵調(diào)素水平的增加。

2.2.2 BMP及其受體:當(dāng)BMP與BMP受體復(fù)合物結(jié)合時(shí)，受體發(fā)生磷酸化并激活SMAD，磷酸化的R-SMAD與SMAD4結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，激活鐵調(diào)素編碼基因-HAMP的轉(zhuǎn)錄，缺乏BMP6的小鼠血清鐵水平異常升高[26]。BMP6誘導(dǎo)的肝鐵調(diào)素表達(dá)受到血珠蛋白(hemojuvelin protein，HJV)的調(diào)節(jié)，HJV是BMP受體復(fù)合物的共受體，是BMP6完全上調(diào)鐵調(diào)素表達(dá)所必需的。當(dāng)鐵缺乏時(shí)機(jī)體增加HIF-1α的表達(dá)，而HIF-1α使HJV轉(zhuǎn)化為可溶性HJV[27,28]形式，使HJV從肝細(xì)胞膜中釋放出來(lái)，阻斷BMPs與BMP受體結(jié)合，從而降低肝鐵調(diào)素的表達(dá)。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2(bone morphogenetic protein receptor 2，BMPR2)突變是PAH的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。BMPR2功能障礙導(dǎo)致TGF-β通路的激活，增加PASMC的增殖，抑制細(xì)胞凋亡。BMPR2突變可誘導(dǎo)BMP7功能增加，增加小鼠肝臟鐵調(diào)素的表達(dá)[29]。

2.2.3 HIF:缺鐵會(huì)導(dǎo)致HIF持續(xù)穩(wěn)定存在，因此PAH患者的循環(huán)和肺EPO水平升高，在腎臟中，HIF-2α誘導(dǎo)皮質(zhì)激素分泌，進(jìn)而刺激肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)PAH的發(fā)病機(jī)制。同時(shí)由于PAH患者存在心臟輸出量的下降，伴隨對(duì)全身器官的弱灌注也可能導(dǎo)致組織缺氧[30]。因此，PAH的鐵缺乏都可能導(dǎo)致間歇性全身缺氧或類(lèi)似缺氧的狀態(tài)，這將使肺血管系統(tǒng)和腎臟中HIF持續(xù)穩(wěn)定存在。在腎臟中，HIF-2α可誘導(dǎo)EPO的分泌，從而刺激紅細(xì)胞生成。但由于鐵調(diào)素水平升高，促紅細(xì)胞生成受到限制，因此導(dǎo)致數(shù)量增多且低效的紅細(xì)胞生成，這也是部分PAH患者發(fā)生缺鐵性貧血和紅細(xì)胞增多的原因。缺鐵造成的低氧狀態(tài)導(dǎo)致HIF-2α穩(wěn)定存在同時(shí)誘導(dǎo)消耗鐵的紅細(xì)胞生成和肺血管細(xì)胞增殖，進(jìn)一步造成機(jī)體缺鐵狀態(tài)，形成缺鐵缺氧的惡性循環(huán)。

此外，在PAH患者的血清中，巨噬細(xì)胞抑制因子1(macrophage inhibitory cytokine 1，MIC-1)的水平升高[31]，MIC-1可能通過(guò)其TGF-β樣性質(zhì)直接導(dǎo)致PAH。因此通過(guò)檢測(cè)MIC-1水平和血常規(guī)的紅細(xì)胞分布寬度，可能是PAH患者治療狀態(tài)的生物標(biāo)志物。

2.3 PAH臨床鐵水平的研究 PAH診療指南中建議對(duì)缺鐵的PAH患者進(jìn)行鐵替代治療。對(duì)慢性心力衰竭伴缺鐵患者進(jìn)行補(bǔ)鐵治療可有效改善運(yùn)動(dòng)耐量、心功能及預(yù)后，但補(bǔ)鐵治療對(duì) PAH 患者影響的大型臨床研究相對(duì)較少。鐵缺乏的PAH患者靜脈補(bǔ)鐵2個(gè)月后缺鐵狀況和運(yùn)動(dòng)耐量明顯改善，降低肺血管阻力。健康成年人鐵水平降低后肺動(dòng)脈收縮壓會(huì)增加，靜脈注射補(bǔ)充鐵后可使PASP下降50%，因此目前認(rèn)為鐵水平偏低與PAH患者的肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)升高有關(guān)[32]。進(jìn)一步對(duì)血清鐵水平較低的PAH患者補(bǔ)充鐵的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PAH中鐵水平降低主要是由于鐵調(diào)素上調(diào)引起的，很難通過(guò)口服補(bǔ)鐵恢復(fù)AH患者的鐵水平，因?yàn)殍F調(diào)素過(guò)度表達(dá)會(huì)降低鐵的吸收。靜脈途徑補(bǔ)充鐵由于改善了骨骼肌內(nèi)的氧運(yùn)輸，可以有效改善生活質(zhì)量和提高骨骼肌運(yùn)動(dòng)能力，因此通過(guò)靜脈途徑鐵治療的PAH患者的肌紅蛋白水平和氧狀態(tài)均有所增強(qiáng)。大隊(duì)列開(kāi)放標(biāo)簽Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究旨在探索PAH患者口服補(bǔ)充鐵的效果(NCT03371173)，但由于患者注冊(cè)率較低，該臨床試驗(yàn)被終止。缺鐵的PAH患者進(jìn)行24個(gè)月的評(píng)估靜脈補(bǔ)充鐵對(duì)心肺血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量的影響，有助于未來(lái)闡明該問(wèn)題(NCT01447628)。兩項(xiàng)靜脈補(bǔ)充鐵在PAH作用的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的12周交叉研究的結(jié)果，包含39名歐洲患者單次注射羧麥芽糖鐵(1 000 mg或15 mg/kg，體重≤66.7 kg)，0.9%氯化納溶液作為安慰劑，另一項(xiàng)研究在中國(guó)進(jìn)行，有17名患者接受右旋糖酐鐵(20 mg鐵/kg體重)，0.9%氯化納溶液作為安慰劑。所有患者有特發(fā)性或遺傳性PAH和鐵缺乏，血清鐵蛋白<37 mg/L或鐵<10.3 mmol/L或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<16.4%。結(jié)果顯示雖然兩種鐵治療耐受性良好，鐵狀態(tài)改善。但靜脈補(bǔ)充鐵后早期評(píng)估發(fā)現(xiàn)了對(duì)運(yùn)動(dòng)功能有益的信號(hào)，但可能是因?yàn)槭褂昧瞬煌哪c外鐵制劑的原因，3個(gè)月時(shí)鐵儲(chǔ)量雖然增加，但補(bǔ)充鐵狀態(tài)并沒(méi)有觀察到明顯的治療效應(yīng)。在12周時(shí)，通過(guò)右心導(dǎo)管、心臟磁共振或血漿N-末端-前激素腦利鈉肽評(píng)估，發(fā)現(xiàn)靜脈補(bǔ)充鐵劑對(duì)任何運(yùn)動(dòng)能力測(cè)量(使用心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試或6 min步行試驗(yàn))或心肺血流動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響，因此靜脈補(bǔ)充鐵對(duì)PAH的療效需要進(jìn)一步更多病例進(jìn)行深入研究，目前小樣本的研究之間研究結(jié)果存在不同。建議對(duì)于存在貧血或缺鐵狀態(tài)的PAH患者，可以適當(dāng)進(jìn)行單劑量的靜脈鐵補(bǔ)充，對(duì)于改善貧血或缺鐵狀態(tài)是有好處的，但若PAH患者沒(méi)有鐵狀態(tài)的異常，不應(yīng)盲目補(bǔ)充鐵。

鐵代謝基因的突變或缺失也是某些PAH患者鐵水平異常的原因，如ISCU突變會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)相關(guān)的肺血管功能障礙[33]；BOLA3突變，BOLA3是編碼ISCU下游ISC蛋白成熟所必需的基因，可導(dǎo)致多重線粒體功能障礙綜合征，敲除ISCU1/2或BOLA3也會(huì)造成類(lèi)似于缺氧的狀態(tài)，并最終導(dǎo)致PAH[34,35]；NFU1突變，NFU1是一種編碼傳遞給線粒體呼吸復(fù)合體Ⅰ和Ⅱ蛋白質(zhì)的的基因[36]，其突變導(dǎo)致線粒體能量代謝異常；導(dǎo)致先天性多血紅細(xì)胞增多癥的純合子VHL突變也與PAH相關(guān)[37,38]。鐵代謝基因的突變或缺失是靜脈補(bǔ)充鐵失效的主要原因，目前有一項(xiàng)觀察性和前瞻性臨床試驗(yàn)對(duì)鐵缺乏的情況下低鐵硫簇水平是否可能導(dǎo)致PH進(jìn)行臨床試驗(yàn)(NCT02594917)。

目前有一個(gè)影響評(píng)估鐵水平對(duì)PAH的影響的關(guān)鍵因素之一是缺乏鐵水平標(biāo)準(zhǔn)化的診斷方法，鐵的測(cè)量方法很多，如血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體劑量；轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等等，各個(gè)指標(biāo)之間不是直接相關(guān)，無(wú)法直接比較，并且在PAH進(jìn)展中是否單獨(dú)起作用也尚未可知。目前臨床常用指標(biāo)中血清鐵濃度是指與TF相結(jié)合的 Fe3+的濃度，不飽和鐵結(jié)合力指除與Fe3+結(jié)合的TF以外機(jī)體剩余TF對(duì)外源性鐵的結(jié)合能力，血清鐵濃度與不飽和鐵結(jié)合力兩者統(tǒng)稱為機(jī)體總鐵結(jié)合力，其中血清鐵濃度占總鐵結(jié)合力的比例成為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，由于轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和TF濃度受炎癥和其他疾病干預(yù)的影響相對(duì)較小，而血清鐵濃度易受多種因素影響，因此目前臨床多參考轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度作為鐵代謝的指標(biāo)。根據(jù)最近的一項(xiàng)回顧性研究，sTFRF指數(shù)將可能是評(píng)估PAH患者缺鐵較好的生物標(biāo)志物，該研究認(rèn)為如果CRP<0.5 mg/dl且sTFRF指數(shù)>3.2或CRP>0.5 mg/dl且sTFRF指數(shù)>2可以被定義為缺鐵[39]。

3 藥物研究進(jìn)展

鐵缺乏與PAH的生存率較差有關(guān)，補(bǔ)充鐵對(duì)PAH有有益的作用?？诜a(bǔ)充由于鐵調(diào)素高表達(dá)，腸道鐵吸收低而作用很小，因此可以考慮對(duì)PAH患者靜脈補(bǔ)充鐵，使用無(wú)毒和中低劑量鐵治療不會(huì)導(dǎo)致心肺副作用變化，但嚴(yán)重的慢性鐵超載會(huì)導(dǎo)致右心室肥大和肺血管反應(yīng)性增加，同時(shí)細(xì)菌會(huì)利用鐵來(lái)維持生存，補(bǔ)鐵會(huì)改變了腸道的微生物分布，促進(jìn)了致病性腸細(xì)菌的生長(zhǎng)，破壞保護(hù)性乳酸菌和雙歧桿菌[40]，因此鐵缺乏的PAH患者需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)鐵水平。

由于直接補(bǔ)充鐵存在一定風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)鐵調(diào)素可能是一種比單純補(bǔ)鐵具有提供更安全有效的維持鐵穩(wěn)態(tài)的方法，直接使用拮抗劑或中和抗體[41]靶向鐵調(diào)素蛋白，LY2787106是抗鐵調(diào)素的單克隆蛋白抗體，耐受性在癌癥相關(guān)貧血患者第一期臨床試驗(yàn)中耐受性好(NCT01340976)[42]探索IL-6途徑，如用單克隆抗體阻斷IL-6或IL6R，或用小分子抑制STAT3。托昔利單抗是一種抗IL6R單克隆抗體，目前正在進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)簽的PAH2期臨床試驗(yàn)(NCT02676947)[43]，該藥物可以降低類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的鐵調(diào)素水平并改善貧血[44]。Sotatercept用來(lái)調(diào)節(jié)BMP/TGF-β依賴的信號(hào)重新平衡，能抑制SMAD2/3激活，逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈重塑，恢復(fù)RV功能[45]。目前有一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的二期臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其在成人PAH中的有效性和安全性(NCT03496207)。

總之，鐵是人體必需的元素，維持人體很多重要功能包括氧轉(zhuǎn)運(yùn)，DNA合成和細(xì)胞代謝等。機(jī)體具有復(fù)雜且精密的調(diào)節(jié)血液和組織中鐵水平的能力。肝臟是調(diào)節(jié)血液中鐵水平的關(guān)鍵因子，通過(guò)分泌鐵調(diào)素，與將鐵釋放到循環(huán)中的唯一載體FPN-1結(jié)合在腸細(xì)胞的基底外側(cè)膜上，促使FPN-1降解，抑制腸鐵吸收。PAH患者小肺動(dòng)脈血管收縮和進(jìn)行性梗阻性重構(gòu)導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力增加，導(dǎo)致右心肥大，最終導(dǎo)致心力衰竭和死亡。大約40%的PAH患者有鐵缺乏，主要是由于高鐵調(diào)素水平，缺鐵癥與生存率差相關(guān)。TFR2-HFE介導(dǎo)的途徑，BMP及其受體、炎癥如IL-6水平升高以及HIF-2α也與肝鐵調(diào)素蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)有關(guān)。由于鐵調(diào)素介導(dǎo)的飲食中鐵吸收不良，口服補(bǔ)充鐵并不能修復(fù)鐵缺乏癥，但靜脈注射鐵可以改善疾病狀態(tài)。補(bǔ)充鐵會(huì)帶來(lái)炎癥和感染等風(fēng)險(xiǎn)，因此通過(guò)靶向鐵調(diào)素或IL-6信號(hào)或BMP/TGF-β依賴的通路來(lái)治療缺鐵是一種有前景的治療方法。