劉裕

410000長沙市第一醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)，湖南長沙

藥物臨床試驗

藥物臨床試驗是指以人體(患者或健康受試者)為對象的試驗，意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)以及其他藥效學(xué)在相互作用下出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，或者是人體對藥物吸收程度、代謝以及排泄等變化，以此確定藥物在實際使用過程中會產(chǎn)生什么樣的療效以及藥物安全性[1]。國外相關(guān)研究人員把臨床上試藥人員稱為志愿者，但是在我國會將這部分人員稱為“受試者”。在志愿者中，有身體健康的人群，也有患有不同疾病的患者，這樣可以讓試藥類型具有全面性特點。但是，在實際參與試藥的志愿者中，患者占據(jù)大部分，這樣選擇的主要原因是為了查看不同藥物在相互作用下產(chǎn)生的反應(yīng)，對新藥的療效、安全性以及存在的不良反應(yīng)。換言之，就是一個新的化合物或有效化學(xué)成分被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過動物實驗證實有效后，想進(jìn)一步證實該物質(zhì)在人體是否同樣有效，并且是否有廣泛應(yīng)用的前景?；颊邊⒓优R床試驗服用(使用)某種新藥前必須征得其本人或監(jiān)護(hù)人的同意，臨床試驗最重要的一點就是必須符合倫理原則。也就是相關(guān)人員必須要給予試藥人員充分的尊重，必須要在滿足試藥者個人利益的前提下來進(jìn)行。在試藥期間，試藥人員可以根據(jù)自己的意愿選擇是否停止試藥，無論試藥者做出怎樣的決定，相關(guān)人員都沒有權(quán)利進(jìn)行干涉?？偠灾?，對臨床試驗進(jìn)行精心設(shè)計，提升其實際可操作性，是提升人們對健康需要的主要方式，也是研制新藥提高效率的方式。

藥物臨床試驗的分期

藥物臨床試驗一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個階段和生物等效性試驗。

Ⅰ期臨床試驗：在第一階段臨床試驗中，主要包含了臨床藥理學(xué)、人體試驗安全評價、藥代動力學(xué)試驗，這樣做的主要目的是為制定藥物試驗方案提供基礎(chǔ)試驗依據(jù)。包括：①耐受性試驗，對人體試藥后的反應(yīng)進(jìn)行初步了解，確定人體服用藥物后的安全性，觀察試藥志愿者在服用藥物后身體出現(xiàn)的變化；②藥代動力學(xué)試驗，對藥物在人體中出現(xiàn)的反應(yīng)以及變化進(jìn)行了解，也就是對人體對藥物吸收情況、消除、代謝分布等多個問題進(jìn)行了解。

Ⅱ期臨床試驗：治療作用初步評價階段。這一期的主要目的就是通過人體服用藥物后產(chǎn)生的反應(yīng)對藥物藥效進(jìn)行評價，對藥物的作用以及安全性進(jìn)行初步確定，這一階段是為下一階段的新藥研究提供方向。

Ⅲ期臨床試驗：治療作用確證階段。這一階段是為了對藥物的安全性、藥物作用、適應(yīng)病癥以及不良反應(yīng)等進(jìn)行確定，對新藥進(jìn)行整體性評價，通過風(fēng)險評估的方式，為新藥注冊與審查進(jìn)行準(zhǔn)備。

Ⅳ期臨床試驗：為新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。在這一階段新藥研發(fā)的過程中，相關(guān)人員會將志愿者范圍進(jìn)行擴大，對藥物廣泛性使用下出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及藥物作用療效等進(jìn)行評價，對藥物對人體安全與風(fēng)險進(jìn)行評估，從而對藥物劑量以及其他研究進(jìn)行改進(jìn)與完善。

生物等效性試驗：指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，對相同藥物的藥效、藥物劑量進(jìn)行對比，在同一環(huán)境下，對藥物在人體內(nèi)的吸收程度，藥效作用以及人體吸收速度等進(jìn)行比對與研究，對不同成分、藥劑的藥物進(jìn)行對比與研究，尋找相同功效的藥物在人體內(nèi)出現(xiàn)反應(yīng)以及治療差異，并以此為基礎(chǔ)對臨床接受與運用這一藥物程度進(jìn)行分析，也就是使其能夠與其他藥物進(jìn)行替換。

我國公立醫(yī)院臨床試驗的監(jiān)管機制

2004年3月-2019年12月，我國公立醫(yī)院臨床試驗機構(gòu)實施資格認(rèn)定制，開展對企業(yè)是否具有臨床試驗資格進(jìn)行認(rèn)定，相關(guān)單位想要進(jìn)行臨床藥物研究，必須獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的允許才可以進(jìn)行相關(guān)試驗工作。此外，相關(guān)單位一定要在取得其他藥物臨床試驗機構(gòu)和專業(yè)資格認(rèn)定的醫(yī)療單位進(jìn)行[2]。臨床試驗監(jiān)管主要依靠有因核查、省級監(jiān)管部門的日常檢查、藥物臨床試驗注冊品種核查和藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查。

臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)產(chǎn)生的背景及其定義：2015年臨床試驗“7.22 事件”暴露了我國臨床試驗的諸多質(zhì)量問題。隨著我國對臨床試驗各項要求的不斷提升，對相關(guān)人員素質(zhì)的提高等工作的開展，使我國臨床試驗中存在的問題逐漸得到完善，從根本上確保藥品的安全、有效。為此，專職的臨床研究協(xié)調(diào)員漸漸興起。

CRC 作為研究團(tuán)隊的一員，指經(jīng)主要研究者(PI)授權(quán)，并接受相關(guān)培訓(xùn)后，在臨床試驗中協(xié)助研究者從事非醫(yī)學(xué)判斷的相關(guān)工作人員，是臨床試驗的執(zhí)行者、協(xié)調(diào)者和管理者[3]。

CRC 的來源：目前，較常規(guī)的將CRC 分為院內(nèi)CRC 和院外CRC。院內(nèi)CRC 即臨床試驗機構(gòu)或PI 自行聘用的CRC，現(xiàn)在已少用此種方式。院外CRC 與研究中心管理組織(SMO)形成勞動合同關(guān)系，是SMO的雇員。申辦方/合同研究組織(CRO)、SMO 和臨床試驗機構(gòu)共同簽訂CRC 三方服務(wù)協(xié)議并由SMO 派遣CRC在臨床試驗機構(gòu)承擔(dān)相關(guān)工作。

CRC 的職責(zé)：在臨床進(jìn)行實驗時，經(jīng)PI 授權(quán)，CRC 的主要工作包括但不限于：①幫助研究人員準(zhǔn)備或者是遞交相關(guān)研究材料，如立項/倫理資料；②協(xié)助各個相關(guān)單位進(jìn)行資料審核、合同簽署以及其他事物性工作；③協(xié)助研究者完成受試者訪視的相關(guān)工作；④根據(jù)要求對常規(guī)診療/藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行管理；⑤協(xié)助研究人員進(jìn)行監(jiān)管，如發(fā)現(xiàn)不良行為或者是其他問題進(jìn)行報告；⑥對受試者藥物依從性管理工作進(jìn)行協(xié)助；⑦病例報告表/電子數(shù)據(jù)采集的填寫、錄入；⑧受試者樣本的處理及管理；⑨輔助研究人員對各項資料、儀器、物資等進(jìn)行管理；⑩協(xié)助研究過程中工作人員與相關(guān)單位各項事務(wù)的溝通與管理；○1協(xié)助研究者與申辦方/CRO、稽查人員溝通；○12協(xié)助研究者申請受試者補貼的報銷以及收集、核實受試者相關(guān)票據(jù)；○13其他由研究者安排的非醫(yī)學(xué)判斷的工作。

由此可見，CRC 作為臨床試驗團(tuán)隊成員之一，全程參與臨床試驗，負(fù)責(zé)試驗數(shù)據(jù)的收集以及與受試者直接溝通等重要工作。同時，CRC 在PI 授權(quán)下承擔(dān)著協(xié)調(diào)和管理臨床試驗任務(wù)的職責(zé),是申辦方/CRO、研究者、受試者和機構(gòu)之間的紐帶[4]。所以，CRC 在臨床試驗過程中扮演著重要的角色，與臨床試驗的質(zhì)量息息相關(guān)。

存在的問題：由于行業(yè)供求關(guān)系的不平衡，導(dǎo)致CRC 這個如此重要的角色，在現(xiàn)階段存在諸多問題。①國家沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，CRC 的背景專業(yè)各異，所學(xué)專業(yè)不一樣，導(dǎo)致其知識結(jié)構(gòu)和能力參差不齊。②CRC 入職前缺乏統(tǒng)一固定的培訓(xùn)。絕大多數(shù)CRC為應(yīng)屆畢業(yè)生直接招聘入職，沒有任何臨床實踐經(jīng)驗。CRC 的入職前培訓(xùn)依托其供職的SMO 公司。SMO 公司的實力及其培訓(xùn)水平直接決定CRC 的受培訓(xùn)狀況。③CRC流動性強，人員隊伍極不穩(wěn)定。不管從哪個方面來講，一定要對CRC 制定明確、統(tǒng)一的從業(yè)要求，由于行業(yè)歸屬不確定，CRC 缺乏行業(yè)認(rèn)同感[5]。CRC 交接頻繁，給臨床試驗機構(gòu)以及試驗本身帶來很大的困擾。CRC 交接時很容易產(chǎn)生對事物理解的偏差和遺漏，臨床試驗機構(gòu)需要頻繁地對新CRC 資質(zhì)進(jìn)行審核，對其進(jìn)行帶教。另外，CRC 與受試者溝通交流能力的不足影響受試者的感受，或者影響受試者權(quán)益；處理樣本及試驗數(shù)據(jù)能力的高低影響試驗數(shù)據(jù)可靠性；與試驗各方的溝通交流的能力影響信息傳達(dá)的準(zhǔn)確性和及時性；對機構(gòu)制度、SOP等不熟悉會導(dǎo)致辦事流程上的紊亂與效率低下。

綜上，對CRC 進(jìn)行規(guī)范管理，對于保護(hù)受試者權(quán)益、保證試驗數(shù)據(jù)科學(xué)性、提高試驗質(zhì)量及可信度等均至關(guān)重要。

國內(nèi)外的管理經(jīng)驗：美國CRC 基礎(chǔ)教育主要為邊工作邊學(xué)習(xí)(OJT)。在工作人員從事相關(guān)工作的時，需要定期參加相關(guān)學(xué)習(xí)、探討會以及進(jìn)行繼續(xù)教育等。在日本,培訓(xùn)和認(rèn)證CRC 人數(shù)最多的是SMO 協(xié)會，這個協(xié)會為相關(guān)研修人員制定統(tǒng)一的學(xué)習(xí)教材與資料，對每一名CRC 工作人員都采取相同的教育模式，即“基礎(chǔ)教育-業(yè)務(wù)教育-繼續(xù)教育”，同時，在這些人員接受教育時，必須要修到要求規(guī)定學(xué)時后才可以從事相關(guān)工作，并且與協(xié)會相關(guān)會員單位在制定相關(guān)培訓(xùn)計劃以及制度時，也會按照教材進(jìn)行制定，協(xié)會每年都會定期開展從業(yè)人員資格認(rèn)證考試，只有考試合格后，才可以獲得相關(guān)證書，從事相關(guān)行業(yè)工作[6]。

北京醫(yī)院臨床試驗研究中心王欣等[7]，實地走訪考察了日本SMO協(xié)會、有明醫(yī)院等機構(gòu)，介紹了日本CRC行業(yè)的培訓(xùn)和認(rèn)證。他們認(rèn)為，開展與CRC相關(guān)的系統(tǒng)的、規(guī)范的培訓(xùn)活動既可以是提升CRC質(zhì)量基本保證，是促進(jìn)CRC向?qū)I(yè)化發(fā)展的有效方式。四川大學(xué)華西醫(yī)院探索出適合該院的CRC 人員培訓(xùn)體系，編撰了培訓(xùn)提綱及教材，建立了全院CRC 培訓(xùn)課程、年度培訓(xùn)計劃及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目己藱C制[4]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院徐懿萍等[5]認(rèn)為，從事CRC 相關(guān)工作的人員首先要擁有一定的知識儲備，并在經(jīng)過正確且系統(tǒng)的培訓(xùn)后工作素質(zhì)有明顯提升，對于CRC 工作人員的從業(yè)資格進(jìn)行確定，并制定從業(yè)規(guī)定，從行業(yè)發(fā)展以及規(guī)范等多個方面對相關(guān)工作人員的從業(yè)資格以及資質(zhì)進(jìn)行考核，以此來保證臨床研究工作的有效性。長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院采取與SMO 公司共同管理CRC 的模式，建議細(xì)化CRC 績效考核機制，建立符合醫(yī)院特點的職業(yè)培訓(xùn)系統(tǒng)[8]。

CRC 勝任特征模型：1973年，哈佛大學(xué)教授Mcclel Land 首先提出勝任特征的概念。郭妍婷等[9]通過文獻(xiàn)研究、工作分析，應(yīng)用洋蔥模型(分層)理論研究首次建立了CRC勝任特征模型。通過修正勝任特征構(gòu)成要素的定義，得到4 個一級指標(biāo)、23 個二級指標(biāo)。并且利用層次分析法，確定了CRC勝任特征權(quán)重。

CRC 勝任特征模型的研究結(jié)論指出，一名合格的CRC，最重要的是責(zé)任心，其次是主動性，數(shù)據(jù)錄入時嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致，保證數(shù)據(jù)完整真實、可溯源，并能妥善處理各種突發(fā)情況。此外，CRC 應(yīng)熟悉臨床試驗的操作流程和試驗相關(guān)資料。動機在勝任特征中占據(jù)重要地位，CRC 應(yīng)將保證臨床試驗的客觀、真實，保障受試者的權(quán)益作為工作的出發(fā)點。慎獨精神體現(xiàn)的是對受試者、試驗數(shù)據(jù)、醫(yī)藥研發(fā)環(huán)境的誠信。作為CRC，還應(yīng)踏實敬業(yè)，積極進(jìn)取，掌握患者管理流程，熟悉臨床試驗相關(guān)法律法規(guī)，運用良好的溝通協(xié)調(diào)能力和時間資源管理能力協(xié)調(diào)試驗各方，管理好臨床試驗。因此，提高CRC的整體素質(zhì)、水平和工作勝任能力，對提高臨床試驗質(zhì)量具有重要意義。

創(chuàng)新管理的初步探索

基于CRC 勝任特征模型得出合格CRC 的標(biāo)準(zhǔn)，那么在管理過程中，可以將此標(biāo)準(zhǔn)作為管理目標(biāo)，依據(jù)目標(biāo)制定相關(guān)的管理策略。

建立管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：起草并建立CRC 管理的相關(guān)制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，作為臨床試驗機構(gòu)相關(guān)制度、SOP 的重要組成部分。SOP 中需要細(xì)化CRC 管理的所有內(nèi)容、方式、流程，嚴(yán)格依照SOP 對CRC 實施管理。編寫CRC 工作手冊或工作指引，內(nèi)容涵蓋醫(yī)院層面的規(guī)章制度、臨床試驗機構(gòu)及專業(yè)層面的與試驗開展關(guān)系密切的制度、SOP，以及相關(guān)的辦事流程與指引。例如開具增值稅發(fā)票的辦事流程、受試者補貼報銷的辦事指引等。

統(tǒng)一入職門檻和標(biāo)準(zhǔn)：CRC 的背景專業(yè)必須是醫(yī)藥護(hù)相關(guān)專業(yè)，本科及以上學(xué)歷。CRC 必須有不少于32 個學(xué)時的GCP 知識培訓(xùn)經(jīng)歷并獲得證書。一般要求CRC 有一年以上臨床試驗工作經(jīng)驗，如為應(yīng)屆畢業(yè)的生，應(yīng)于入職前在臨床試驗機構(gòu)跟隨高一級CRC 進(jìn)行見習(xí)、實習(xí)，跟項目，時間不得少于3 個月。CRC 正式上崗前應(yīng)經(jīng)過臨床試驗機構(gòu)辦公室(簡稱機構(gòu)辦)組織面試，如面試未通過不予接受；面試通過者向機構(gòu)辦遞交其SMO 公司委派函和備案資料，并且簽署機構(gòu)保密協(xié)議。機構(gòu)辦為CRC 制作發(fā)放專用胸牌或工作證。

加強過程中管理：上崗后由機構(gòu)辦定期對CRC開展培訓(xùn)，頻率每月1 次或每2 個月1 次，可根據(jù)實際情況或制定的SOP確定。培訓(xùn)內(nèi)容常規(guī)為新的法律法規(guī)、行業(yè)動態(tài)、CRC 手冊中的內(nèi)容等。還可以針對試驗過程中的藥品管理、資料管理、方案違背、嚴(yán)重不良事件報告、質(zhì)控問題等具體案例，提取出來討論，交流處理經(jīng)驗，避免再次發(fā)生或減少發(fā)生次數(shù)。以此提高CRC 分析問題、解決問題的能力，以及處理突發(fā)情況的能力。同時，可組織CRC 進(jìn)行工作匯報，每月1 次或每2 個月1 次，依據(jù)臨床試驗機構(gòu)項目承接及項目入組情況確定。

增強歸屬感：要求CRC 參與醫(yī)院及所在科室的一般事務(wù)或培訓(xùn)，必要時參加輔助科室的培訓(xùn)，包括但不限于業(yè)務(wù)知識、人格塑造、人生規(guī)劃等方面的講座，提高CRC 的歸屬感與融入感。表現(xiàn)出色的CRC，可以將之納入機構(gòu)質(zhì)控員隊伍，參與項目質(zhì)控，提高業(yè)務(wù)能力和職業(yè)獲得感，同時對其所在SMO 公司給予一定政策上的優(yōu)待。創(chuàng)造條件為CRC 提供專門的辦公區(qū)域或工作室，并配備一定的設(shè)施設(shè)備。通過合理方式維持機構(gòu)內(nèi)CRC隊伍的穩(wěn)定性。

評價與考核：依據(jù)CRC 勝任特征，以試驗各個環(huán)節(jié)為切入點，制定量化評分表。評分指標(biāo)有試驗操作流程、病例報告表/電子數(shù)據(jù)采集錄入、樣本處理與管理、資料遞交、與受試者及試驗各方溝通能力等，并且綜合受試者、SMO 公司、申辦方、機構(gòu)辦、PI、研究團(tuán)隊成員及倫理辦公室各方對CRC 的評價，評價與考核可每季度1 次或半年1 次。相關(guān)單位應(yīng)將此評價考核結(jié)果存檔，作為CRC 的個人檔案，在行業(yè)內(nèi)通用。

總結(jié)

2020年實施機構(gòu)備案制以來，已有千余家機構(gòu)可開展臨床試驗；現(xiàn)階段國家鼓勵創(chuàng)新藥研制，也給臨床試驗機構(gòu)帶來新的機遇，將需要更多的CRC 參與到臨床試驗工作中。CRC 的工作能力與服務(wù)態(tài)度影響著臨床試驗的質(zhì)量，加強其管理對臨床試驗的開展至關(guān)重要，希望行業(yè)內(nèi)能逐步建立起一套規(guī)范、統(tǒng)一的CRC 評價體系和標(biāo)準(zhǔn)，讓CRC 的職業(yè)更明朗，隊伍更穩(wěn)定，也以期為新備案的臨床試驗機構(gòu)在CRC管理上提供一些啟發(fā)和借鑒。