范明喆 田永杰

1.山東大學(xué)，山東 濟(jì)南 250012；2.山東省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000

在世界范圍內(nèi)，子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）在女性最常見癌癥中排名第6，是癌癥相關(guān)死亡的第14個(gè)主要原因［1］。EC可大致分為兩種類型：子宮內(nèi)膜樣癌和非子宮內(nèi)膜樣癌，其中子宮內(nèi)膜樣癌約占80%以上［2］。大多數(shù)患者在診斷為EC時(shí)都已絕經(jīng)，診斷時(shí)的中位年齡為60歲［3］。近年來(lái)的調(diào)查顯示，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性的EC發(fā)病率均有所增加［4］。雖然手術(shù)、化療和靶向治療等治療方式在過(guò)去的十幾年不斷發(fā)展，但是在提高這種越來(lái)越常見的惡性腫瘤患者的存活率方面收效甚微。所以急需更加深入地了解EC發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制，為子宮內(nèi)膜癌的診斷和治療提供新思路。近年來(lái)三結(jié)構(gòu)域（tripartite motif，TRIM）家族蛋白在腫瘤分子生物學(xué)領(lǐng)域受到越來(lái)越多的關(guān)注，其中一些成員參與多種惡性腫瘤的進(jìn)程。本綜述總結(jié)了TRIM家族蛋白的結(jié)構(gòu)功能，以及在EC中的研究進(jìn)展，以期為EC的分子診斷和靶向治療提供新的理論依據(jù)。

1 TRIM家族蛋白概述

TRIM家族蛋白是一類具有E3泛素連接酶活性的蛋白，參與蛋白質(zhì)的泛素化修飾。泛素化是一種在真核細(xì)胞中廣泛存在的蛋白質(zhì)翻譯后的修飾過(guò)程，包括一個(gè)或多個(gè)泛素分子與底物蛋白的共價(jià)結(jié)合，由此形成泛素化結(jié)合物，被引導(dǎo)進(jìn)入26S蛋白酶體進(jìn)行降解，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生理活動(dòng)。泛素化過(guò)程由3種酶依次參與催化。泛素激活酶（E1）激活泛素并將其轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶（E2），E2與泛素連接酶（E3）共同將泛素轉(zhuǎn)移到目標(biāo)靶蛋白質(zhì)。E3是介導(dǎo)E2和底物之間的支架蛋白，目前普遍認(rèn)為其直接負(fù)責(zé)底物識(shí)別［5］。TRIM家族蛋白代表了其中最大的一類E3泛素連接酶，參與許多生物學(xué)過(guò)程，包括基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、翻譯后修飾、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡和自噬及免疫信號(hào)傳導(dǎo)等［6-8］。因此，其蛋白或基因的改變與多種疾病如發(fā)育障礙、炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病、病毒感染和惡性腫瘤等病理變化密切相關(guān)［6-9］。

2 TRIM家族蛋白結(jié)構(gòu)

TRIM家族蛋白幾乎存在于所有多細(xì)胞生物體內(nèi)，目前在人類體內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)80余種。TRIM家族蛋白的典型特征是其具有3個(gè)保守的結(jié)構(gòu)域。從N端到C端這3個(gè)結(jié)構(gòu)域的順序依次是RING鋅指結(jié)構(gòu)域（RING-finger domain）、1個(gè)或2個(gè)B-box結(jié)構(gòu)域、1個(gè)螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域（coiled-coil region）［10-11］。RING結(jié)構(gòu)域是一種特殊類型的鋅指結(jié)構(gòu)，通過(guò)與載有泛素的E2酶結(jié)合并促進(jìn)泛素向靶蛋白的轉(zhuǎn)移，因而賦予TRIM蛋白E3連接酶活性。基于RING結(jié)構(gòu)域的存在，大多數(shù)TRIM蛋白被定義為E3泛素連接酶［10］。B-box結(jié)構(gòu)域通常被認(rèn)為連接鋅指結(jié)構(gòu)域和螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域，其具體功能尚不明確。有人提出，部分B-box結(jié)構(gòu)域由于與RING結(jié)構(gòu)域的相似性，可以起到增強(qiáng)E3連接酶活性的作用［12］。螺旋卷曲結(jié)構(gòu)域則介導(dǎo)寡聚化，分別為與同源TRIM蛋白的二聚化和與其他異源TRIM蛋白潛在的更高階的寡聚化［13-14］，發(fā)揮增加底物識(shí)別特異性的作用。此外，該家族還具有1個(gè)多變的C-末端結(jié)構(gòu)域（Cterminal domain），因此TRIM蛋白也稱為RBCC蛋白。不同的C-末端結(jié)構(gòu)域決定了TRIM蛋白家族結(jié)構(gòu)的主要差異，包括PRY結(jié)構(gòu)域、SPRY結(jié)構(gòu)域、富酸結(jié)構(gòu)域、ADP-核糖基化因子家族結(jié)構(gòu)域、溴結(jié)構(gòu)域、COS結(jié)構(gòu)域、細(xì)絲蛋白型IG結(jié)構(gòu)域、纖維連接蛋白Ⅲ型重復(fù)序列、HT2A和LIN41結(jié)構(gòu)域、PHD結(jié)構(gòu)域等。根據(jù)C末端的不同，TRIM蛋白被分為11組（C-Ⅰ到C-Ⅺ）［8］。還有一些TRIM蛋白在TRIM基序內(nèi)不具有RING結(jié)構(gòu)域，構(gòu)成第Ⅻ組未分類的TRIM蛋白。

3 TRIM家族蛋白功能

3.1 TRIM蛋白與p53相互作用

p53是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制因子，作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在DNA損傷、缺氧、核糖體生物合成受損、癌基因激活等應(yīng)激狀態(tài)下，p53會(huì)在細(xì)胞內(nèi)聚積并激活，調(diào)控細(xì)胞周期停滯、DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡、衰老、自噬等［15-17］，從而在腫瘤抑制中發(fā)揮核心作用。p53功能的破壞及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失活會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，許多TRIM蛋白參與p53信號(hào)通路的調(diào)控，與此同時(shí)許多TRIM蛋白也受p53調(diào)控。

研究表明，許多具有RING結(jié)構(gòu)域的TRIM蛋白可以與p53結(jié)合，如TRIM24、TRIM39、TRIM32、TRIM59、TRIM71和TRIM23，導(dǎo)致p53泛素化和降解。TRIM24，又名TIF1α，是第一個(gè)被報(bào)道的直接靶向p53的TRIM家族蛋白。TRIM24與p53結(jié)合并促進(jìn)其泛素化，導(dǎo)致p53的轉(zhuǎn)錄活性和表達(dá)水平降低［18］。在許多類型的腫瘤中可以觀察到TRIM24的表達(dá)增加，包括乳腺癌、前列腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤［19-21］，這可能與TRIM24在腫瘤中導(dǎo)致的p53功能障礙有關(guān)。此外，TRIM31、TRIM32、TRIM39和TRIM59也可以與p53相互作用并泛素化p53，導(dǎo)致p53的蛋白酶體降解［22］。TRIM32負(fù)向調(diào)節(jié)p53水平以減少p53依賴性細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯和衰老［23］。目前已在多種不同類型的人類癌癥中觀察到TRIM32過(guò)表達(dá)，包括結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌和乳腺癌，這會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和抗性，并與癌癥患者的不良預(yù)后有關(guān)。TRIM59在胃癌中過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致p53水平降低并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［24］。TRIM71與p53結(jié)合并通過(guò)泛素化降解p53，從而在干細(xì)胞分化過(guò)程中起到拮抗p53依賴性促細(xì)胞凋亡和促分化的作用［25］。此外，在結(jié)直腸癌中過(guò)表達(dá)并與結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良相關(guān)的TRIM23也被證實(shí)與p53相互作用并導(dǎo)致p53的泛素化和降解，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖［26］。除了泛素化之外，TRIM蛋白還通過(guò)小泛素相關(guān)修飾蛋白（small ubiquitin-like modifier，SUMO）修飾p53。TRIM19，也被稱為早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（recombinant promyelocytic leukemia protein，PML），對(duì)于亞核結(jié)構(gòu)PML核體的形成至關(guān)重要，PML核體被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)和病毒復(fù)制的場(chǎng)所。TRIM19直接與p53結(jié)合，并在386位賴氨酸處誘導(dǎo)其甲酰化，從而穩(wěn)定和增強(qiáng)p53的轉(zhuǎn)錄活性［27］。TRIM29是一種不含RING結(jié)構(gòu)域的TRIM蛋白。TRIM29與p53相互作用并將p53隔離在細(xì)胞質(zhì)中，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞中的p53轉(zhuǎn)錄活性［28］。

如上所述，許多TRIM蛋白參與調(diào)控p53，與此同時(shí)許多TRIM蛋白也受p53調(diào)控。p53轉(zhuǎn)錄可調(diào)節(jié)TRIM8、TRIM19、TRIM22、TRIM24和TRIM32［29-31］。研究表明，編碼一些TRIM蛋白的基因是p53的直接靶基因，如TRIM22就是p53靶基因，p53可以誘導(dǎo)TRIM22表達(dá)上調(diào)，從而降低白血病細(xì)胞的克隆生長(zhǎng)，表明TRIM22有助于p53的腫瘤抑制功能［29］。TRIM22在乳腺癌和腎母細(xì)胞瘤中下調(diào)，可能與這些腫瘤中p53的功能障礙有關(guān)。而TRIM24和TRIM32反過(guò)來(lái)負(fù)性調(diào)控p53，與p53形成負(fù)反饋回路；TRIM8和TRIM19則正向調(diào)節(jié)p53并與p53形成正反饋回路。此外，一些TRIM蛋白可以通過(guò)不同的機(jī)制被p53間接調(diào)控。p53通過(guò)miR-34a/NMYC/miR-17-5p和miR-106b-5p途徑間接誘導(dǎo)TRIM8表達(dá)，從而與TRIM8形成正反饋回路以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和治療反應(yīng)［32］。

3.2 TRIM蛋白與TGF-β信號(hào)通路

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一種參與多種細(xì)胞功能的細(xì)胞因子。TGF-β信號(hào)通路以環(huán)境依賴的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)，在細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、分化、遷移和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。TGF-β信號(hào)通路的失調(diào)被證實(shí)與許多包括癌癥在內(nèi)的疾病有關(guān)。值得注意的是TGF-β通路在癌癥中起到雙重作用，在腫瘤發(fā)展的早期，TGF-β起到腫瘤抑制作用，而在晚期，癌細(xì)胞對(duì)TGF-β的生長(zhǎng)抑制作用產(chǎn)生抵抗，TGF-β可以轉(zhuǎn)換為腫瘤促進(jìn)因子，促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、血管生成和免疫監(jiān)視逃逸［33］。部分TRIM家族蛋白已被證明參與TGF-β信號(hào)通路的調(diào)控。TRIM33通過(guò)參與Smad4的泛素化，從而導(dǎo)致Smad4的降解并抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)［34］。Smad4的功能失活與多種人類癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如胰腺癌和結(jié)直腸癌。有報(bào)道表明，TRIM33在胰腺癌發(fā)生過(guò)程中與Smad一起作為互補(bǔ)激動(dòng)劑分 子 共 同 發(fā) 揮 作 用［35］。Chen等［36］研 究 報(bào) 道，TRIM62作為染色體1p35腫瘤抑制因子和TGF-β/Smad信號(hào)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用。TRIM62通過(guò)特異性結(jié)合Smad3促進(jìn)Smad3的泛素化和降解，導(dǎo)致TGF-β/Smad3靶基因的表達(dá)減少，包括Snail1和Snail2，它們則是EMT的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。這些研究表明，TRIM62是TGF-β誘導(dǎo)的EMT的重要調(diào)節(jié)因子。除了發(fā)揮負(fù)性作用，TRIM家族蛋白同樣被證實(shí)參與TGF-β通路的正向調(diào)控。TRIM25在結(jié)直腸癌和胃癌組織中表達(dá)升高，并通過(guò)激活TGF-β信號(hào)通路促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲［37-38］。TRIM28則促進(jìn)TGF-β誘導(dǎo)的EMT、細(xì)胞遷移和肺癌細(xì)胞的侵襲［39］。TRIM59在膀胱癌和乳腺癌組織中高度表達(dá)，并通過(guò)TGF-β/Smad2/3信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲［40-41］。TRIM59表達(dá)的下調(diào)有助于抑制TGF-β信號(hào)通路，從而降低TGF-β和Smad2/3磷酸化水平。

3.3 TRIM與EMT

EMT是指上皮細(xì)胞失去上皮特征獲得間質(zhì)特征的過(guò)程，在這一過(guò)程中，上皮細(xì)胞失去細(xì)胞間粘附連接及極性等上皮表型特征，轉(zhuǎn)化為具有高運(yùn)動(dòng)性、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡及降解細(xì)胞外基質(zhì)等特征的間質(zhì)細(xì)胞。研究證明，EMT參與多種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲及化療耐藥性，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。在腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT過(guò)程中，除了增加抗藥性，還可以誘導(dǎo)普通腫瘤細(xì)胞獲得腫瘤干細(xì)胞特性［42］。EMT過(guò)程還伴隨著某些細(xì)胞標(biāo)志物變化，上皮細(xì)胞標(biāo)志物如E-鈣黏蛋白（Ecadherin）和某些細(xì)胞角蛋白表達(dá)減低；同時(shí)，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物如N-鈣黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（vimentin）等表達(dá)上調(diào)。某些轉(zhuǎn)錄因子如Snail（Snail-1）、Slug（Snail-2）、ZEB、Twist、SIP1等，通過(guò)抑制E-鈣黏蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)EMT發(fā)生，也被認(rèn)為是EMT標(biāo)志物。

多項(xiàng)研究表明，敲除某些TRIM家族蛋白基因會(huì)影響EMT相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)，并影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲能力。在胃癌細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)TRIM11后β-catenin蛋白水平及其下游蛋白如CyclinD1和Cmyc表達(dá)上調(diào)，波形蛋白水平增加，E-cadherin降低，而TRIM11敲低顯示相反的效果，證明TRIM11可能通過(guò)激活β-catenin信號(hào)促進(jìn)胃癌的增殖、遷移、侵襲和EMT［43］。在肝細(xì)胞癌中也觀察到同樣的現(xiàn)象，證實(shí)TRIM11上調(diào)有助于肝細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、侵襲和EMT［44］。Miao等［45］的研究表明，TRIM37可能通過(guò)TGF-β1/Smad2/3/Snail/ZEB1信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)腎細(xì)胞癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力和EMT過(guò)程。另一項(xiàng)關(guān)于胃癌的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TRIM14過(guò)表達(dá)顯著降低上皮標(biāo)志物E-cadherin的水平，同時(shí)增加間充質(zhì)標(biāo)志物N-cadherin和Vimentin的水平，證明其可能參與EMT的發(fā)生過(guò)程［46］。敲低TRIM66表達(dá)后可顯著降低骨肉瘤細(xì)胞中MMP2、MMP19、Twist1、ZEB1、Snail1和Snail2的表達(dá)，同時(shí)增加E-cadherin的表達(dá)［47］。敲低TRIM59后，膀胱癌細(xì)胞中的Ncadherin、Vimentin和MMP-9表達(dá)減少，這表明TRIM59可以促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞中的EMT過(guò)程［40］。另外，TRIM62也是重要的EMT調(diào)節(jié)因子。TRIM家族蛋白中的多個(gè)成員參與EMT過(guò)程，證明其與腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲同樣關(guān)系密切。

4 TRIM家族蛋白與EC

4.1 TRIM22

研究表明，與正常子宮內(nèi)膜組織相比，EC組織中TRIM22的表達(dá)降低［48］。并且TRIM22的表達(dá)與EC的臨床分期有關(guān)，免疫組化結(jié)果表明，TRIM22的表達(dá)隨著EC腫瘤分期的增高而降低，且高表達(dá)TRIM22的EC患者的總生存率明顯更高。在同一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，TRIM22在EC細(xì)胞系中的表達(dá)降低，且可以降低KLE、Ishikawa和RL-952細(xì)胞系的增殖、遷移和侵襲能力，并在體內(nèi)抑制裸鼠異種移植瘤的生長(zhǎng)［48］。

細(xì)胞內(nèi)模式受體2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2，NOD2）是細(xì)胞內(nèi)模式受體（NLRs）家族成員之一，參與了許多信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，包括NF-κB、PI3K和MAPK信號(hào)通路。Zhang等［48］研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)TRIM22可以誘發(fā)NOD2的表達(dá)上調(diào)，并且上調(diào)NF-κB-p65和IκBα的蛋白水平，相反則使它們的磷酸化降低，導(dǎo)致NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)減弱。TRIM22還抑制NF-κB-p65從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，抑制其轉(zhuǎn)錄過(guò)程［49］。這些結(jié)果都表明TRIM22可以通過(guò)NOD2抑制NF-κB通路，從而抑制子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、進(jìn)展，并且與EC患者的預(yù)后有關(guān)。

4.2 TRIM25

TRIM25在EC中的作用尚存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，與健康子宮內(nèi)膜組織相比，子宮內(nèi)膜腫瘤中的TRIM25表達(dá)水平降低［50-51］，并且TRIM25與ERα和PR的表達(dá)呈正相關(guān)［50］。盡管有研究表明，TRIM25對(duì)EC的影響可能與ERα信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，但體外實(shí)驗(yàn)并不支持此項(xiàng)結(jié)論。兩項(xiàng)獨(dú)立研究表明，無(wú)論是否用雌激素處理，在ERα陽(yáng)性和ERα陰性EC細(xì)胞系中，TRIM25下調(diào)后的生長(zhǎng)速率都會(huì)降低［52-53］。此外，在未進(jìn)行激素治療的情況下，TRIM25下調(diào)減少了EC細(xì)胞的遷移，并阻止了異種移植小鼠模型體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)，這表明TRIM25影響EC的進(jìn)程可能與ERα信號(hào)傳導(dǎo)無(wú)關(guān)［53］。

目前已經(jīng)提出了幾種不同的機(jī)制解釋TRIM25在EC進(jìn)展中的作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，TRIM25參與VEGF的雌激素依賴性激活［54］。此外，敲低TRIM25使14-3-3σ蛋白水平表達(dá)增加。在HEC-1A和Ishikawa細(xì)胞系中的研究結(jié)果表明，TRIM25刺激NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄并調(diào)節(jié)Ishikawa和HEC-1A細(xì)胞中NF-κB相關(guān)基因如STAT3、STAT5、IFN-γ、IFN-α、IL6ST和IL18的表達(dá)［53］?？偟膩?lái)說(shuō)，TRIM25通過(guò)下調(diào)14-3-3σ蛋白和增強(qiáng)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)參與EC的發(fā)生發(fā)展。

4.3 TRIM27與TRIM44

TRIM27/RET鋅指蛋白（RFP）是一種轉(zhuǎn)錄因子，屬于TRIM蛋白家族。TRIM44和TRIM27被證實(shí)與EC中的惡性表型相關(guān)。與正常子宮內(nèi)膜組織相比，TRIM44在EC組織中的表達(dá)升高，并且與高FIGO分期、高組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［55］。且TRIM44蛋白水平較高的EC患者總生存期較差。TRIM27也被證實(shí)與EC患者的不良預(yù)后有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明，TRIM27促進(jìn)EC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，并伴隨ITGB1和ITGA2（兩種與癌癥進(jìn)展有關(guān)的整合素）的蛋白水平的降低［56］。TRIM27與TRIM44兩種蛋白都被證實(shí)與EC的預(yù)后有關(guān)，由此可見其作為新的治療靶點(diǎn)的潛在可能，對(duì)EC的靶向治療具有臨床意義。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，TRIM家族蛋白與子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切，主要通過(guò)介導(dǎo)NFκB信號(hào)通路參與子宮內(nèi)膜癌的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲等過(guò)程。目前已有的研究提示，TRIM家族中的TRIM22、TRIM25、TRIM27、TRIM44通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮促進(jìn)或抑制子宮內(nèi)膜癌的作用，將其作為子宮內(nèi)膜癌分子診斷和判斷預(yù)后的分子標(biāo)志物有著一定的應(yīng)用前景，同時(shí)還有可能成為子宮內(nèi)膜癌的治療靶點(diǎn)。目前對(duì)于該家族在子宮內(nèi)膜癌中的研究較少，且對(duì)于其下游靶向基因和作用機(jī)制了解甚少，因此需要更進(jìn)一步的探索，深入研究TRIM家族蛋白在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)機(jī)制，以期為子宮內(nèi)膜癌在基因水平上的精準(zhǔn)診斷、靶向治療及判斷子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后，提供新的理論依據(jù)和診療策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突