宿曉娟，黎曉冬 ，謝紅艷，李 燕，王鈞冬，葉河江

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是工作年齡人群視力喪失的主要原因之一[1]，影響著全球約1/15的糖尿病患者[2]。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)報道，2019年全球糖尿病患病人數(shù)約為4.63億，到2045年將上升至7億[3]，平均每8s就有一人因糖尿病死亡[4]。中國是世界上糖尿病患者人數(shù)最多的國家，2017年中國糖尿病患病人數(shù)達1.298億，居全球首位，且呈逐年上升趨勢[5]。DME給社會及家庭帶來了沉重的經(jīng)濟、衛(wèi)生負擔，為了更好地預防和控制本病，有必要進一步闡明DME的發(fā)病危險因素。DME發(fā)病機制尚未完全闡明，它是一個具有多種影響因素的復雜病理過程。多數(shù)研究認為，DME是由于持續(xù)高血糖引起的氧化應激，以及炎性細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的積累，破壞了血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)[6-7]。DME可發(fā)生于糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的任何階段，早期控制相關(guān)危險因素是降低其發(fā)病的重要手段。本文就已報道的DME危險因素做一綜述。

1高血糖

高血糖是DME明確而獨立的危險因素。高血糖的長期存在會誘導視網(wǎng)膜Müller細胞、神經(jīng)節(jié)細胞和周細胞凋亡，毛細血管基底膜增厚，內(nèi)皮增生，最終破壞BRB發(fā)生黃斑水腫[8]。糖化血紅蛋白(HbA1c)代表了近2～3mo的平均血漿葡萄糖水平，是血糖控制水平的重要標志物之一。高水平的HbA1c是DME的重要危險因素[9]。Hainsworth等[10]研究發(fā)現(xiàn)平均HbA1c是視網(wǎng)膜病變進展的最強風險因素(HR=1.8257，95%CI1.6840～1.9795，Z=14.5977，P<0.0001)。而良好的血糖控制(HbA1c<7%)能夠促進抗VEGF治療后黃斑水腫的消退[11]。長期高血糖狀態(tài)會增加DME的發(fā)生幾率，嚴格控制血糖可使糖尿病患者在其并發(fā)癥的防控方面長期獲益。

近年來，血糖變異性在反映血糖控制程度方面也越來越受關(guān)注。它不僅監(jiān)測了日間、日內(nèi)的血糖波動，也能反映長期血糖波動情況，即HbA1c的波動。臺灣一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖的高變異性是2型糖尿病患者發(fā)生DME的獨立危險因素[12]。血糖波動引起的氧化應激能夠加重或損壞血管內(nèi)皮細胞，導致視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙。目前關(guān)于血糖變異性與DME關(guān)系的研究尚少，血糖波動可能參與DME的發(fā)生發(fā)展過程。

2糖尿病病程

糖尿病病程是DME公認的高危因素。糖尿病病程與DME的發(fā)生呈明顯正相關(guān)，病程越長，DME的患病率越高[9，13]。在糖尿病病程的前10a內(nèi)，視網(wǎng)膜病變的患病率較低(12%)，病程30a則高達63%[14]。Acan等[15]研究顯示，糖尿病病程5a內(nèi)的患者DME患病率為2.8%，病程10a的患者DME患病率增高至22%。糖尿病與DME兩者之間往往存在著共同的危險因素，對糖尿病患者的早期篩查和預先調(diào)控可能是減輕或減少DME發(fā)作的關(guān)鍵措施之一。

3高血壓

高血壓對DME的影響是顯著的[13，16]，其機制是高血壓會導致血流動力學的改變，上調(diào)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞中VEGF的表達，破壞BRB，最終導致血管滲漏及其通透性改變。Martín-Merino等[17]的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)高收縮壓患者發(fā)生DME的風險較非高收縮壓患者增加了1倍，但在高舒張壓的研究中沒有得出類似的結(jié)論。Yoon等[18]研究發(fā)現(xiàn)，降壓藥物的使用數(shù)量與末次就診時中央視網(wǎng)膜厚度的降低有顯著相關(guān)性，表明高血壓的治療有助于減輕DME，說明降壓是DME的保護性因素。由此可見，對血壓的有效調(diào)控亦可在一定程度上降低DME的發(fā)病風險，為DME進程中主要可預防性危險因素之一，加強對血壓的管理對于降低DME的發(fā)病率可能具有重要意義。

4血脂異常

高血糖常常引起血脂代謝異常。高血脂可能誘發(fā)動脈粥樣硬化斑塊的形成，進而致使視網(wǎng)膜缺血缺氧，甚至引起炎癥反應導致血管內(nèi)皮功能障礙。研究表明，總膽固醇控制不佳和黃斑水腫的發(fā)生率具有強相關(guān)性(OR=5.5，95%CI1.4～27.4，P=0.037)[19]。王真艷等[20]研究發(fā)現(xiàn)血清總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值增高是DME發(fā)生及進展的重要危險因素，血清脂蛋白比值越高，發(fā)生DME的風險越大。Wong等[11]研究表明，血清總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值及載脂蛋白B與載脂蛋白A1比值的增高均與DME的發(fā)生呈明顯正相關(guān)，對血脂異常的積極診斷與治療可能是減少或減輕DME發(fā)生的手段之一。

同時，多項研究也發(fā)現(xiàn)降脂治療可以降低DME的發(fā)生率，這也從側(cè)面證實了高血脂是DME的危險因素。Chung等[21]對此進行了解釋，降脂藥物能夠減少脂質(zhì)的滲漏、提高眼內(nèi)脂質(zhì)清除率，并具有一定的抗炎作用，從而降低DME的發(fā)生率。Kawasaki等[22]對69070例糖尿病患者的一項真實世界研究已經(jīng)證實降脂藥物對DME具有保護作用，降脂治療能降低疾病的發(fā)生率。然而來自一項系統(tǒng)評價的證據(jù)顯示在隊列研究和病例對照研究中脂質(zhì)水平與DME之間存在很強的相關(guān)性，但僅包括隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究的薈萃分析并不能證實這兩者具有密切聯(lián)系[23]。血脂與DME之間關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果尚存在差異，要確定二者是否有必然聯(lián)系有待進一步進行多中心、大樣本量的研究證實。

5腎功能異常

腎功能異常主要表現(xiàn)為腎小球濾過率降低、蛋白尿和終末期腎臟疾病。蛋白尿的存在是DME的強烈危險因素，蛋白尿與DME的發(fā)生風險呈明顯正相關(guān)[24]。張繼祥等[25]研究也顯示腎功能受損患者發(fā)生DME的風險增加。Hsieh等[26]對2135例2型糖尿病患者進行了為期8a的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)隨著尿白蛋白與肌酐比值的增加，DME的發(fā)病風險隨之增高。Rajalakshmi等[27]也同樣得出了上述結(jié)論。但也有研究認為腎功能異常與DME的發(fā)生并無直接關(guān)聯(lián)[28]。Temkar等[29]也證實腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)作為標志物在預測DME的嚴重程度方面沒有優(yōu)勢。腎功能異常是否與DME的發(fā)生有關(guān)尚無確切定論，需要研究進一步證實。但對于合并腎功能異常的糖尿病患者，建議定期接受眼科方面相關(guān)檢查，預防DME的發(fā)生發(fā)展。

6妊娠

妊娠是DME的危險因素。相較于DR，關(guān)于妊娠與DME關(guān)聯(lián)的研究較少，但妊娠患者發(fā)生DR與DME似乎有著相似的病理機制。與非妊娠糖尿病患者相比，妊娠糖尿病患者發(fā)生DME的風險顯著增加。有研究評估了于5個產(chǎn)前中心就診的孕前糖尿病患者在懷孕期間DR的進展情況，有25.9%的患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生了惡化[30]，這對臨床工作具有重要的指導意義，應加強對糖尿病孕婦孕前評估及孕中檢查，盡早發(fā)現(xiàn)妊娠期眼部并發(fā)癥，及時治療，改善預后。

7細胞因子

VEGF的水平與DME的嚴重程度顯著相關(guān)，DME患者玻璃體液和房水中其濃度顯著升高[31]。在VEGF家族中，VEGF-A及其亞型在DME的發(fā)生中起主要作用。同時，氧化過程和炎癥反應導致生長因子和細胞因子的上調(diào)是BRB破裂和DME發(fā)展的原因，包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)、白細胞介素(IL)-6、IL-8、血管生成素和腫瘤壞死因子(TNF)等[32]。此外，其他因素或細胞因子的病理變化也增加了DME的風險。血漿激肽釋放酶是血管滲漏和炎癥的介質(zhì)，其介導的視網(wǎng)膜水腫不依賴于VEGF途徑，DME患者玻璃體內(nèi)血漿激肽釋放酶約為非糖尿病患者的11倍[33]。DME是多種因子交互作用的結(jié)果，而這些因子的關(guān)聯(lián)強度如何有待進一步深入研究。

8遺傳

遺傳因素在DME的發(fā)生發(fā)展中也具有重要作用。迄今為止，報道的與DME相關(guān)的候選基因包括載脂蛋白E、一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶2抗體、促紅細胞生成素、色素上皮衍生因子、VEGF等[34]，但多數(shù)研究樣本量小，有待更大規(guī)模的隊列研究進行考證。另外，Meng等[35]研究顯示TTC39C中的SNP rs9966620基因達到全基因組顯著性，認為該基因與視力下降的DME有關(guān)。另一項全基因組關(guān)聯(lián)研究也發(fā)現(xiàn)MALRD1附近的rs12267418和20號染色體上PCSK2內(nèi)的rs16999051與DME相關(guān)[36]。目前，針對DME的遺傳因素研究仍是國內(nèi)外學者研究的重點和難點，而這對DME的發(fā)病機制的闡述及新治療方案的突破可能具有重要意義。

9其他因素

其他與DME發(fā)展相關(guān)的危險因素，包括白內(nèi)障手術(shù)史[37]、胰島素的使用[38]、睡眠呼吸暫停綜合征[39-42]、貧血[43]和眼部炎癥[44]。另有研究發(fā)現(xiàn)在女性2型糖尿病患者中，β-膠聯(lián)降解產(chǎn)物(β-crosslaps，β-CTx)水平也與DME顯著相關(guān)[45]。最近的一項研究還發(fā)現(xiàn)高血鈣[46]也能夠加重2型糖尿病患者發(fā)生黃斑水腫。

10小結(jié)

DME是糖尿病相關(guān)的主要嚴重眼部并發(fā)癥，隨著社會的發(fā)展，DME的危險因素也越來越多，了解這些因素在DME發(fā)生發(fā)展中的作用并采取針對性的應對措施，對于預防和控制DME的發(fā)生具有重要意義。對于存在黃斑水腫危險因素的糖尿病患者應及早進行眼底相關(guān)檢查。另外，DME的發(fā)生發(fā)展是一個復雜的過程，是否存在其他未知的危險因素及多種危險因素聯(lián)合作用有待于進一步研究。