昝斌彬 綜述 陳黎明,2△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563000；2.貴陽市口腔醫(yī)院，貴州 貴陽 550002)

1 概 況

氟在自然界中一般以化合物的形式存在于土壤、空氣、水和食物中，對人體的影響具有兩面性：它是構成人體硬組織的重要成分，骨骼和牙齒的生長發(fā)育離不開氟的作用；而長期攝入過量的氟將會導致氟中毒。我國是地方性氟中毒病情較嚴重的國家之一，除了海南省和上海市以外，全國其他省份均有病例分布。地方性氟中毒(簡稱地氟病)有3種類型，分別是飲水型、燃煤污染型和飲茶型。氟斑牙又稱斑釉牙，是氟中毒最常見、最突出的特征性損害。臨床上主要表現(xiàn)為：在同一時期萌出牙的釉質上有白堊色到褐色的斑塊，嚴重者還有釉質的實質缺損，常根據(jù)病損程度分為白堊型(輕度)、著色型(中度)和缺損型(重度)3種類型。氟斑牙牙面出現(xiàn)的棕黃色著色和缺損不但嚴重影響美觀，還給患者造成了心理困擾，影響人們的身心健康。

2 氟斑牙發(fā)病機制研究

2.1氟的攝入、吸收以及分布 氟主要通過被污染的食物、水和空氣進入人體，進入消化系統(tǒng)的氟大都在胃部以及腸的上端被吸收，并很快進入血液循環(huán)，又隨血液到達全身。氟化物可以在人體內長期存在，有大約80%的氟化物通過尿液排出體外，其余部分則被組織器官吸收并儲存。氟化物經過腎臟排泄的速度很快，在氟進入人體3～4 h內，腎臟就可以排除大約20%～30%的氟，隨后排泄速度逐漸減緩。進入人體后，氟主要分布于骨骼、牙齒、指甲、毛發(fā)中，絕大多數(shù)氟存在于人體硬組織內，軟組織內所含的量很少。氟在骨中迅速沉積，主要在松質骨中。正常人的骨組織中含氟量約為200～300 mg/kg，而地氟病區(qū)的人群中骨氟的含量大大超過非地氟病區(qū)的人群，可達到1 000 mg/kg。過量的氟在骨組織中形成氟化鈣并逐漸沉積，使骨質硬度以及骨密度增加。有學者發(fā)現(xiàn)隨著牙釉質深度的增加，已萌出牙和未萌牙的平均氟化物含量均降低，且在已萌出牙中，重度氟斑牙的各釉質深度的平均氟含量顯著高于正常牙[1]。牙本質中的氟含量約為牙釉質中的3倍。已有研究[2]發(fā)現(xiàn)在正常牙本質以及氟斑牙牙本質中，氟含量均為從釉牙本質界向髓腔方向逐漸增加；且氟在離體氟斑牙牙本質外層、中層、內層的含量均高于對照組。

2.2氟化物對成釉細胞的影響 有研究[3]發(fā)現(xiàn)過量氟化物會導致成釉細胞損害。氟化物通過干擾成釉細胞內質網的功能而導致蛋白質合成紊亂，并誘導成釉細胞凋亡，對成釉細胞的分化、形態(tài)及功能方面產生影響。在牙胚發(fā)育過程中，某些信號分子呈時空特異性表達，使牙胚正常發(fā)育，從而使成釉細胞正常分化。有研究[4]指出，在氟過量的情況下TGF-β1、Smad4的表達受抑制，胞內信號轉導過程受到影響，繼而影響了成釉細胞的正常增殖分化，導致釉質發(fā)育障礙。還有研究[5]表明過量的氟會抑制堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的表達，影響釉質正常發(fā)育。有學者[6]發(fā)現(xiàn)在不同的氟離子濃度下，染氟成釉細胞的形態(tài)發(fā)生變化：隨著氟離子濃度升高，成釉細胞出現(xiàn)越來越明顯的細胞皺縮、胞膜破裂，甚至形態(tài)紊亂。在過量氟的作用下，體外培養(yǎng)的原代大鼠成釉細胞的體外增值受到抑制，且細胞凋亡被促進。L.Wang等[7]發(fā)現(xiàn)在高氟狀態(tài)下，F(xiàn)asL信號通路被部分激活，導致成釉細胞的細胞器受到破壞。有研究[8]表示在成釉細胞中，氟暴露影響內質網鈣離子通道IP3R的功能，使鈣離子內流，影響內質網的鈣穩(wěn)態(tài)，從而引起內質網應激。氟通過影響成釉細胞使釉質基質減少，進而影響釉質礦化，最終導致氟斑牙的形成。

2.3氟化物對晶體礦化的影響 牙釉質礦化的過程中，有Ca2+，Mg2+等無機鹽參與晶體的形成。釉質晶體中包含無定形磷酸鈣、磷酸八鈣等成熟磷灰石晶體的前體物質。許多學者認為，氟在初始沉淀中會延遲前體物質的形成。有研究[9]表明前體蛋白和礦化離子亞單位的融合可能與釉質晶體的形成有關，氟影響了蛋白礦化亞基的穩(wěn)定性，從而導致晶體生長起始過程的延緩。而之后，氟的存在就會促進沉淀過程，從而加速礦化。C.Robinson[10]認為在氟化物與晶體的結合階段，過多的氟通過降低表面能抑制晶體生長，同時抑制晶體表面質子化，影響晶體的生長速度。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，氟化物能影響釉質晶體表面形態(tài)，改變晶體生長方式。H.Chen等[11]學者則發(fā)現(xiàn)兩種不同途徑給氟均能使晶體結構變化，增加晶體的表面粗糙度。而粗糙的晶體其外形輪廓不規(guī)則、晶體表面積增加，這種情況蛋白質更易結合，影響晶體生長和釉質礦化。

2.4氟化物對釉質基質蛋白的影響 釉質基質蛋白(EMPs)在釉質形成和礦化中發(fā)揮著不可或缺的作用，其成分十分復雜，主要由釉原蛋白組成，占EMPs的90%以上。有研究認為過量氟會通過抑制SD大鼠牙胚中釉原蛋白基因的表達來抑制釉原蛋白，從而影響釉質發(fā)育[12]。E.A.Riksen等學者[13]發(fā)現(xiàn)在2.25 ppm氟的條件下，釉蛋白、成釉蛋白和基質金屬蛋白酶20(MMP-20)的表達均下調，L.Wang等[14]也發(fā)現(xiàn)高劑量氟可誘導大鼠成釉細胞凋亡，抑制成釉蛋白分泌。J.Guo等[15]認為在氟的作用下，釉原蛋白與含氟羥基磷灰石晶體的相互作用發(fā)生改變，蛋白酶對釉原蛋白的降解延遲。由于在釉質的正常礦化過程中，蛋白酶不斷作用于釉質基質，使其降解，而氟中毒抑制了蛋白酶對基質的降解作用，從而影響了晶體的生長。

3 基因多態(tài)性與氟斑牙相關性研究

目前的研究[16]發(fā)現(xiàn)，在相同的氟暴露條件下，不同個體之間的患病情況存在差異，這提示氟斑牙的發(fā)病及嚴重程度可能有一定的遺傳易感性與耐受性。且A.P.Vieira等[17]在不同氟濃度地區(qū)的研究中發(fā)現(xiàn)，除了氟濃度，個體因素也是影響氟斑牙患病的因素。這更加說明了地氟病是一種環(huán)境與遺傳因素相互作用的疾病。單核苷酸多態(tài)性(SNP)指單個核苷酸在基因組DNA序列中變異而引起的多態(tài)性，是序列變異中最常見的形式，占已知DNA多態(tài)性的90%以上。通過SNP位點基因型的研究可以分析遺傳變異與疾病或性狀的相關性。如果存在關聯(lián)，則在具有該疾病或性狀的個體中，特定的等位基因發(fā)現(xiàn)基因型或單倍型的可能性比預期的高。因此，攜帶高風險變異型的人患相關疾病或表現(xiàn)相應性狀的風險會相對增加。成釉細胞蛋白(AMBN)基因與氟斑牙的形成有著緊密關系，且有學者發(fā)現(xiàn)AMBN基因多態(tài)性與氟斑牙相關，且AMBN基因中7號外顯子和13號外顯子位點多態(tài)性可能是氟斑牙的易感因素之一[18]。國內外對鈣代謝相關基因中研究較多的有雌激素受體(ER)基因、維生素D受體(VDR)基因、I型膠原α2鏈(COL1A2)基因和骨鈣素(OC)基因等。上述基因與氟斑牙相關性的研究目前尚未得到廣泛認可的結論。不少研究者認為ER基因多態(tài)性與氟斑牙無明顯相關性，但也有學者發(fā)現(xiàn)ER Rsa I位點與ESR1位點的多態(tài)性可能與氟斑牙相關[19-20]。李風華等[21]發(fā)現(xiàn) VDR Fok Ⅰ基因多態(tài)性與兒童氟斑牙的發(fā)病無顯著關系；但對高原地區(qū)兒童氟斑牙的研究又發(fā)現(xiàn)VDR Fok Ⅰ與氟斑牙有顯著關聯(lián)[22]。C.Rahila[23]的研究認為COL1A2 PvuⅡ基因多態(tài)性與氟斑牙的發(fā)病存在顯著關聯(lián)。近年來有不少關于氯離子通道的研究，其基因突變常常導致多種器官的損害，并且某些地氟病的癥狀與囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子(CFTR)基因和電壓門控氯通道7(CLCN7)基因突變引起的癥狀有相似之處。有學者報道了1例因為CLCN7 基因突變引起骨硬化癥的患者，而骨硬化癥屬于氟骨癥的主要表現(xiàn)之一，并且該患者出現(xiàn)部分后牙埋藏以及牙根發(fā)育障礙[24]。有動物實驗[25]發(fā)現(xiàn)，CFTR基因敲除的小鼠和CFTR基因突變的小鼠均出現(xiàn)了釉質缺損，切牙顏色改變并且釉質礦化延遲，這與氟斑牙的表型有相似之處。髓過氧化物酶(MPO)屬于血紅素蛋白酶，其主要功能是在吞噬細胞內殺滅微生物，并且參與調節(jié)炎癥反應的過程。有研究發(fā)現(xiàn)，氟中毒地區(qū)人群血液中MPO活性及相應mRNA明顯升高，且MPO基因多態(tài)性與氟中毒顯著相關[26]。同源盒基因(Hox gene)是一類與生物體的生長發(fā)育密切相關的基因，Dlx基因(Distal-less homeobox)是同源異型盒基因家族成員之一(在人體中記錄為DLX)。國外有學者發(fā)現(xiàn)，居住在里約熱內盧的非洲裔和歐洲裔人群的氟斑牙患病情況可能與DLX1和DLX2基因多態(tài)性有關[27]。

4 總結與展望

綜上所述，針對氟斑牙的病因國內外學者已經進行了不同層面且越來越深入的研究。如今，氟斑牙的發(fā)病機制的研究進行到分子水平并取得了豐富的成果，氟斑牙的發(fā)病是環(huán)境和遺傳因素相互作用的結果這一觀點也越來越被大家認同。經過幾十年的努力，氟斑牙已經成為一項可防可控的疾病，通過降氟改水、改爐改灶、改飲低氟磚茶的措施從根本上預防地氟病。目前，氟斑牙在臨床上也能取得良好的治療效果，治療方案也更加系統(tǒng)化，根據(jù)不同病變程度，選擇漂白、微研磨、滲透樹脂、貼面或全冠修復等治療方案，據(jù)情況可單獨或聯(lián)合使用。一些地區(qū)仍有氟中毒的流行，地氟病的防治依然任重道遠，還需加強廣大民眾的健康教育、提高居民經濟水平和加強政府職能部門管理。