趙勇，劉鵬云，周海佳，薛凱，孫冰，王翅遙，陳蕊蕊

抗凝是心房顫動(dòng)（房顫）患者預(yù)防腦卒中最重要的手段，但有部分患者存在口服抗凝藥禁忌證或不能耐受長期口服抗凝藥治療[1-2]，對(duì)于這類患者，數(shù)項(xiàng)研究均已證實(shí)應(yīng)用Watchman 封堵器、Amulet 封堵器等進(jìn)行經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)預(yù)防腦卒中安全有效[3-7]。目前，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)已成為房顫患者預(yù)防栓塞事件的重要手段。但術(shù)后可能發(fā)生的器械相關(guān)血栓、殘余漏＞5 mm，均為遠(yuǎn)期不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[8-10]，因此經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后強(qiáng)化抗栓治療至關(guān)重要。目前常用的強(qiáng)化抗栓方案主要有口服抗凝藥單藥、口服抗凝藥+阿司匹林以及雙聯(lián)抗血小板三種。歐美最新指南未對(duì)術(shù)后抗栓作強(qiáng)烈推薦，而更多由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行抉擇[1-2]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的指南則推薦對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高（HAS-BLED評(píng)分≥3 分）的患者，術(shù)后30 d 采用口服抗凝藥單藥抗栓，而對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)低（HAS-BLED 評(píng)分＜3 分）的患者則采用口服抗凝藥+阿司匹林的抗栓策略，不過這些推薦只是基于小樣本量臨床研究[11]。

經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后血漿凝血因子Ⅰ、Ⅱ活性增高，在1 個(gè)月內(nèi)達(dá)到峰值，3 個(gè)月后恢復(fù)到基線值。相比之下，血小板聚集活性并未增加。這表明最佳抗栓治療方案應(yīng)包括抗凝治療，而非基于抗血小板[12]。近期研究表明經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后，與口服抗凝藥單藥對(duì)比，口服抗凝藥+阿司匹林或雙聯(lián)抗血小板治療在全因死亡、腦卒中、栓塞事件發(fā)生率方面相近，且有減少出血風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)[13-14]。在口服抗凝藥單藥抗栓方案中新型口服抗凝藥（NOAC）與華法林在各大指南均是同等級(jí)推薦[1-2,11]。在既往非經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)時(shí)代，與華法林相比，NOAC 可以減少房顫伴消化道出血史、慢性腎臟疾病以及75 歲以上患者的全因死亡、腦卒中、栓塞以及大出血事件[15-18]。此外，NOAC 藥物交互作用更少，治療無需頻繁前往醫(yī)院抽血，患者依從性更高[19]。但是NOAC 單藥用于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后強(qiáng)化抗栓治療，對(duì)比華法林單藥是否仍具有以上優(yōu)勢(shì)不得而知。本研究基于已公開發(fā)表的研究結(jié)果，對(duì)經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后NOAC 與華法林短期單藥抗栓治療的有效性及安全性進(jìn)行了Meta 分析，以期為臨床指導(dǎo)用藥提供依據(jù)[20-28]。

1 資料與方法

入選與排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：非瓣膜性房顫（NVAF）患者，年齡≥18 歲，CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分或HAS-BLED 評(píng)分≥1 分，成功行經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)治療，術(shù)后單用NOAC 或單用華法林抗栓直到首次隨訪。納入研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：非NOAC 與華法林直接對(duì)比的臨床試驗(yàn)，無法獲取準(zhǔn)確數(shù)據(jù)或相同數(shù)據(jù)重復(fù)利用與發(fā)表的文獻(xiàn)。

研究終點(diǎn)：比較經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后單用NOAC 的患者（NOAC 組）與單用華法林的患者（華法林組）在主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)的差異。主要終點(diǎn)包括首次隨訪不良臨床事件[包括全因死亡、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、出血]發(fā)生率及全因死亡、腦卒中/TIA、出血各自的發(fā)生率，次要終點(diǎn)為首次隨訪器械相關(guān)血栓、殘余漏＞5 mm 的發(fā)生率。

文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索2012 年1 月1 日至2022 年6 月1 日PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)共6 個(gè)數(shù)據(jù)庫發(fā)表的所有相關(guān)文獻(xiàn)，檢索英文關(guān)鍵詞為“atrial fibrillation、left atrial appendage closure、left atrial appendage occlusion、oral anticoagulant、novel oral anticoagulant、non-vitamin K antagonist anticoagulant、edoxaban、warfarin、dabigatran、apixaban、rivaroxaban”，中文關(guān)鍵詞為“房顫、左心耳封堵術(shù)、非維生素K 拮抗劑、新型口服抗凝藥物、華法林、利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯”，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。最后手動(dòng)檢索新發(fā)表未收錄的文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提?。河蓛擅芯空擢?dú)立篩選文獻(xiàn)，提交資料并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決，或交由第三名研究者協(xié)助判斷。提取資料包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究者姓名、發(fā)表年份；（2）研究對(duì)象的腦卒中及出血評(píng)分；（3）干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)及隨訪時(shí)間；（4）所有結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane 質(zhì)量評(píng)估工具，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評(píng)價(jià)所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Stata 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)Meta分析。結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，采用OR 為效應(yīng)指標(biāo)，各指標(biāo)均給出點(diǎn)估值和95%CI。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。采用Meta 回歸法尋找異質(zhì)性來源并進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，敏感性分析為依次剔除單個(gè)研究后，再進(jìn)行合并分析，并評(píng)估剔除后結(jié)果與原合并結(jié)果的差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程、結(jié)果及納入研究的基本特征

經(jīng)檢索后共獲得文獻(xiàn)663 篇，剔重后剩余575 篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要排除558 篇（包括綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、Meta 分析、病例報(bào)告、會(huì)議記錄），剩余17 篇全文閱讀，去除8 篇非NOAC 與華法林單藥治療對(duì)比試驗(yàn)和相同數(shù)據(jù)重復(fù)利用與發(fā)表的文獻(xiàn)，最后納入定性與定量的研究共9 篇（圖1）。納入的9 項(xiàng)研究均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，相關(guān)信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的相關(guān)信息及基線數(shù)據(jù)

2.2 指標(biāo)分析

2.2.1 不良臨床事件Meta 分析結(jié)果

NOAC 組不良臨床事件發(fā)生率顯著低于華法林組（2.8% vs.3.6%，log OR=-0.61，95% CI：-1.11～-0.12，P=0.02），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。NOAC 組全因死亡率（0.6% vs.0.8%，log OR=-0.19，95% CI：-0.67～0.28，P=0.42）、腦卒中/TIA 發(fā)生率（0.4% vs.0.5%，log OR=-0.18，95%CI：-0.77～0.41，P=0.54）雖均低于華法林組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而出血發(fā)生率明顯低于華法林組（1.7% vs.2.5%，log OR=-0.67，95% CI：-1.31～-0.03，P=0.04），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

圖2 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后單用NOAC 與華法林不良臨床事件發(fā)生率對(duì)比的Meta 分析森林圖

表2 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后單用NOAC 與華法林全因死亡、腦卒中/TIA 及出血發(fā)生率對(duì)比的Meta 分析

2.2.2 次要觀察終點(diǎn)Meta 分析結(jié)果

NOAC 組器械相關(guān)血栓發(fā)生率（1.4% vs.1.3%，log OR=0.01，95% CI：-0.53～0.55，P=0.97）、器械殘余漏＞5 mm 發(fā)生率（0.6% vs.0.5%，log OR=0.26，95% CI：-0.30～0.83，P=0.36）雖略高于華法林組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 亞組分析

對(duì)HAS-BLED 評(píng)分、年齡、隨訪時(shí)間進(jìn)行Meta 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡對(duì)研究結(jié)果有較大影響（log OR=0.44，95% CI：0.16～1.87，P=0.019）。根據(jù)不同年齡進(jìn)行亞組分析的結(jié)果顯示，在＜75 歲患者中，NOAC 組不良臨床事件發(fā)生率顯著低于華法林組（2.6% vs.7.9%，log OR=-0.86，95% CI：-1.67～-0.05，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 敏感性分析及偏倚分析

敏感性分析結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)合并結(jié)果比較穩(wěn)定，僅當(dāng)剔除Chen 等[24]發(fā)表的研究時(shí)，P=0.052。出血合并結(jié)果受納入研究結(jié)果影響較大，表現(xiàn)為當(dāng)剔除Bergmann 等[21]、Chen 等[24]、Fry 等[25]、Fu 等[26]、Zhu 等[27]的研究時(shí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義從有變?yōu)闊o。Freeman 等[28]的研究在Meta 分析合并結(jié)果中權(quán)重較大，剔除該研究后，對(duì)所有結(jié)果重新進(jìn)行Meta 分析，未產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

鑒于本研究納入研究為9 項(xiàng)，不到10 項(xiàng)，未做發(fā)表偏倚分析。

3 討論

本研究主要對(duì)比了經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后使用NOAC 單藥與華法林單藥至首次隨訪的有效性與安全性，主要結(jié)果有以下三點(diǎn)：（1）NOAC 較華法林顯著降低了由全因死亡、腦卒中/TIA、出血組成的不良事件發(fā)生率；（2）兩組強(qiáng)化抗栓治療期間全因死亡、腦卒中/TIA、器械相關(guān)血栓和殘余漏＞5 mm 發(fā)生率相近；（3）年齡＜75 歲的患者，使用NOAC 較華法林獲益顯著。

由于本研究為經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期內(nèi)的臨床結(jié)果，所以兩組的全因死亡和腦卒中/TIA 發(fā)生率均很低，主要終點(diǎn)不良臨床事件的發(fā)生率差異主要由出血發(fā)生率差異所引起。之前研究表明，對(duì)于有消化道出血病史以及年齡較大患者，相比NOAC，華法林更容易導(dǎo)致反復(fù)出血[15,28]。本Meta 分析納入的研究中，4 項(xiàng)HAS-BLED 評(píng)分＞3 分[22-23,26-27]，5項(xiàng)平均年齡＞75 歲[20,22-23,25,28]，F(xiàn)reeman 等[28]進(jìn)行的研究權(quán)重較大，其中出血病史患者占70%，以上三點(diǎn)可能是本研究中NOAC 出血發(fā)生率顯著低于華法林的原因。

器械相關(guān)血栓是經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后罕見但對(duì)預(yù)后有較大影響的并發(fā)癥，本研究中發(fā)生率在NOAC 組為1.4%，華法林組為1.3%，低于現(xiàn)有研究的3%～5%[8-9]?？赡茉?yàn)椋旱谝唬狙芯渴嵌唐谂R床結(jié)果（45～90 d），而器械相關(guān)血栓在90 d 至1 年之內(nèi)發(fā)生率約占總事件數(shù)的58%[29]，納入研究的隨訪時(shí)間短，導(dǎo)致器械相關(guān)血栓發(fā)生率低于其他研究；第二，相比長期用藥，患者短期抗栓治療依從性更好，在術(shù)后早期表現(xiàn)為不良事件發(fā)生率降低。研究表明，TIA 或腦卒中史、永久性房顫、血管疾病、女性、高齡、吸煙、左心耳直徑或孔口寬度較大、左心室射血分?jǐn)?shù)降低是器械相關(guān)血栓發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[8-9,30]，因此構(gòu)建可預(yù)測(cè)器械相關(guān)血栓的數(shù)據(jù)模型，用來指導(dǎo)術(shù)后抗栓策略的選擇，是解決問題的可行方案。

殘余漏發(fā)生率在5%～32%之間，可能與主要不良心臟事件的發(fā)生率有關(guān)[31]。目前普遍認(rèn)為殘余漏＜3 mm 與栓塞事件無關(guān)，無需特殊處理，而殘余漏＞5 mm 需口服抗凝藥處理。本研究中殘余漏＞5 mm的發(fā)生率在兩組均較低。不同的左心耳形態(tài)和封堵器術(shù)中釋放是否到位是殘余漏發(fā)生的主要原因，而器械壓縮率＜10%可能是殘余漏發(fā)生的預(yù)測(cè)因素[32]。以上結(jié)論需要更多的研究數(shù)據(jù)來支持。

亞組分析結(jié)果顯示，＜75 歲的患者使用NOAC，其不良臨床事件及出血事件均顯著低于華法林組。先前研究表明老年患者更適合口服低劑量NOAC 治療[33]，在本研究中，NOAC 組未給出具體臨床使用劑量，若所有納入人群均使用常規(guī)推薦NOAC 劑量，可能削弱了NOAC 相較于華法林的優(yōu)勢(shì)。

除了與華法林進(jìn)行對(duì)比之外，還需要關(guān)注不同劑量、不同類型NOAC 的臨床療效。ADRIFT 研究表明，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后，利伐沙班對(duì)凝血因子Ⅰ、Ⅱ的抑制呈劑量依賴性[34]。利伐沙班可能比達(dá)比加群酯更適合用于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后的抗栓治療，原因是達(dá)比加群酯可能會(huì)激發(fā)術(shù)后血小板的聚集功能[35-37]。NOAC 的使用方法同樣值得關(guān)注。與歐洲NVAF 患者對(duì)比，亞洲NVAF 患者使用更低劑量的NOAC 可達(dá)到同等預(yù)防效果[38]。而器械相關(guān)血栓超過一半患者是在術(shù)后90 d 至1 年發(fā)生的，因此使用半劑量NOAC 延長抗凝時(shí)間是可以考慮的方案。最新研究表明，使用半劑量NOAC 進(jìn)行長期抗凝治療，與指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)比，可以減少致死性出血發(fā)生率[39]。除此之外，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高但栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，選擇性縮短或停止抗栓治療可行[40]。不同種類、劑量NOAC 的合理使用方法，應(yīng)作為下一步研究的重點(diǎn)。

本研究存在以下局限性：（1）由于觀察終點(diǎn)隨訪時(shí)間較短，全因死亡、腦卒中/TIA 等硬終點(diǎn)發(fā)生率較低，無法確切比較兩組差距，也無法準(zhǔn)確反映器械相關(guān)血栓與殘余漏的差異；（2）由于無法獲得全部基線數(shù)據(jù)，無法準(zhǔn)確評(píng)估混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響；（3）各研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在差異，增加了臨床與方法學(xué)的異質(zhì)性；（4）本研究所納入的試驗(yàn)均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究方向上尚缺乏大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)支撐，因此本研究的結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待。

總之，本研究顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期內(nèi)預(yù)防不良臨床事件方面，NOAC 顯著優(yōu)于華法林，而且這一獲益在＜75 歲人群中更為顯著。此外本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后抗栓與出血之間仍無最佳平衡點(diǎn)[41]，仍需更多大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)現(xiàn)有結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突