趙凱 張德均 李尚日

結(jié)直腸癌是臨床消化系統(tǒng)疾病中發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果顯示，全世界結(jié)直腸癌的每年新增病例以達到100 萬以上，其中半數(shù)患者在初次確診時病情已經(jīng)進入晚期，故無法進行手術(shù)根治治療，需要通過放化療等綜合療法對晚期結(jié)直腸癌進行治療[1]。中老年人群是該疾病的高發(fā)群體，由于患者年紀(jì)較大、身體機能較差等特殊性的影響導(dǎo)致其對化療方案缺乏良好的耐受性，需要對化療所用的藥物進行嚴(yán)格篩選，在保證治療效果的基礎(chǔ)上減少不良反應(yīng)風(fēng)險。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在2018 年推薦使用卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其中卡培他濱是常用的抗癌藥物，在結(jié)直腸癌的治療中有良好的應(yīng)用效果[2]。貝伐珠單抗是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體，對VEGF 有抑制性，可阻斷腫瘤血供和擴散，以治療腫瘤，雖然該種聯(lián)合化療方案對患者疾病控制和生存期有一定的作用，但不良反應(yīng)風(fēng)險相對較高[3]。而雷替曲塞屬于抗葉酸制劑，可對胸腺嘧啶合成酶活性進行抑制，發(fā)揮腫瘤細胞生長的阻斷作用，與卡培他濱有相似的抗腫瘤效果，但其聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用和報道相對較少。為探究貝伐珠單抗分別聯(lián)合卡培他濱、雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌的效果及安全性，本研究以武漢協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心在2020 年1 月—2021 年12 月之內(nèi)所收治的100 例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對象，分組開展對照性研究，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2020 年1 月—2021 年12 月進修醫(yī)院武漢協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心收治的晚期結(jié)直腸癌患者中隨機抽取100 例作為本次的研究樣本，利用抽簽的方式進行不同組別的劃分，抽中紙箱內(nèi)藍色卡片的50 例患者作為對照組，抽中紅色卡片的50 例患者作為觀察組，對照組患者中男、女性別比例為33︰17，年齡49～72 歲，平均（61.48±3.25）歲；普通腺癌37 例，黏液腺癌13 例；原發(fā)灶位于直腸23 例，左半結(jié)腸12 例，右半結(jié)腸15 例；其中低度分化22 例，中度分化12 例，高度分化6 例；觀察組中患者中男、女性別比例為31︰19，年齡50～74 歲，平均（61.55±3.34）歲；包括普通腺癌34 例，黏液腺癌16 例；原發(fā)灶位于直腸25 例，左半結(jié)腸16 例，右半結(jié)腸11 例；其中低度分化17 例，中度分化25 例，高度分化8 例，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。倫理委員會對研究知情并在審核后給予批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組患者通過病理學(xué)檢查后確診為晚期結(jié)直腸癌；有1 個或以上的可測量病灶；既往有化療失敗史；預(yù)計生存期超過3 個月；知曉本次研究的流程以及目的，自愿在同意書上簽字。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤患者；對化療用藥過敏患者；合并重要臟器病變患者；合并免疫系統(tǒng)病變患者；臨床資料不全患者。

1.2 方法

對照組患者采取卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療，第1 天，將貝伐珠單抗注射液（德國Roche Diagnostics GmbH；批準(zhǔn)文號：注冊證號S20 120069；400 mg﹕16 mL）與100 mL 的生理鹽水混合靜脈滴注給藥，給藥劑量7.5 mg/kg；初次靜滴給藥時間1.5 h，若患者有良好的耐受性，下次靜滴給藥時間可調(diào)整為1 h，在此基礎(chǔ)上患者需在第1～14 d 口服給藥卡培他濱片（齊魯制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20 133361；規(guī)格：0.5 g×12 s），每日給藥總劑量為1 000 mg/m2，2 次/d。

觀察組患者采取雷替曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗治療，本組患者的貝伐珠單抗給藥方法與對照組相同，基于此在第2 天靜脈滴注給藥注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20 090325；規(guī)格：2 mg），劑量為3 mg/m2，靜滴給藥時間為15 min。

兩組均需治療6 周，并接受為期4 個月的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

研究觀察和對比指標(biāo)包括：腫瘤客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）以及不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)進行對比分析。

（1）以實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)[4]，經(jīng)過治療后患者病灶完全消失可評定為完全緩解（complete remission，CR）；經(jīng)過治療后患者基礎(chǔ)病灶長徑總和相比治療前減少30%及以上可評定為部分緩解（partial remission，PR）；經(jīng)過治療后患者基礎(chǔ)病灶長徑總和相比治療前減少＜30%或增加＜20%可評定為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；經(jīng)過治療后患者基礎(chǔ)病灶長徑總和相比治療前增加＞20%或有新病灶出現(xiàn)可評定為疾病進展（progressive disease，PD）。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

（2）PFS 指的是從治療開始直到患者腫瘤有進展的時間或直到其失訪的時間；OS 指的是從開始治療直到患者死亡的時間或直到其失訪的時間[5]。

（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：參考世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）一般毒性藥物的分度標(biāo)準(zhǔn)[6]，可以將結(jié)直腸癌患者化療的不良反應(yīng)分為4 級，Ⅰ級為無需治療的輕度反應(yīng)，Ⅱ級為需要治療的中度反應(yīng)，Ⅲ級為有生命危險但能夠恢復(fù)的重度反應(yīng)，Ⅳ級為直接或間接致死的嚴(yán)重反應(yīng)。包括周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、手足綜合征、白細胞及血小板計數(shù)下降、腹瀉、肝功能損傷、口腔黏膜炎、貧血、蛋白尿、骨髓抑制。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件給予檢驗分析，計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗或Fisher 確切概率法，計量資料以（）表示，行t檢驗，P＜0.05 則差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疾病控制效果比較

經(jīng)過治療后兩組患者的ORR、DCR 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者疾病控制效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者生存期指標(biāo)比較

經(jīng)過治療后兩組患者的PFS 以及OS 均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者生存期指標(biāo)（月，）

表2 兩組患者生存期指標(biāo)（月，）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療后觀察組患者周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐以及手足綜合征Ⅰ～Ⅱ級發(fā)生率相較于對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐以及手足綜合征Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率、白細胞及血小板計數(shù)下降、腹瀉、肝功能損傷、口腔黏膜炎、貧血、蛋白尿、骨髓抑制Ⅰ～Ⅳ級發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

表3 （續(xù)）

表3 （續(xù)）

3 討論

結(jié)直腸癌作為消化系統(tǒng)的惡性腫瘤之一在臨床中比較常見，該疾病的發(fā)生具有隱匿性特點，在病變早期缺乏特異性癥狀，患者對此關(guān)注度不高，導(dǎo)致很多患者會在疾病進展到晚期時才被確診。早期結(jié)直腸癌可通過外科病灶切除手術(shù)獲得較為滿意的治療效果，但是晚期結(jié)直腸癌已經(jīng)錯過最佳手術(shù)時機，加之病情嚴(yán)重使得其整體療效不理想。針對晚期結(jié)直腸癌的治療目前多選擇放化療或靶向治療聯(lián)合方案等措施，在該疾病的二線化療方案中，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是最常用的藥物之一?，F(xiàn)階段臨床中關(guān)于治療腸癌時常見的化療藥物種類較多，例如奧利沙鉑、伊立替康以及卡培他濱等，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和藥物研發(fā)工作的發(fā)展，近年來西妥昔單抗、貝伐珠單抗以及雷替曲塞等新型分子靶向化療藥物逐漸應(yīng)用于臨床，這也為晚期結(jié)直腸癌患者的臨床治療提供了新的選項[7-8]。此外該疾病患者以中老年群體為主，該類患者合并心腦血管等病變的幾率較高，且免疫力較差，對于大劑量的規(guī)范性化療缺乏良好耐受性，因此需要謹慎選擇患者的化療方案。

VEGF 是由細胞所產(chǎn)生的糖蛋白，在腫瘤血管生成以及病灶生長過程中具有關(guān)鍵性介導(dǎo)因子的作用。VEGF 可以促進血管生長，進而對腫瘤發(fā)展發(fā)揮促進功效。相關(guān)研究結(jié)果顯示，晚期結(jié)直腸癌患者的VEGF 含量增加與腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的危險性之間存在正相關(guān)性[9]。貝伐珠單抗屬于新型VEGF 單克隆抗體，可對VEGF 產(chǎn)生抑制性，進而阻斷VEGF 對腫瘤生長的血供，減少腫瘤生長所需要的氧分和血液，以達到抑制腫瘤繼續(xù)生長和擴散的目的?？ㄅ嗨麨I是臨床中常用的化療藥物之一，該藥物給藥途徑比較方便且具有相對較高的安全性，在很多惡性腫瘤的治療中均有良好的應(yīng)用[10]。卡培他濱屬于5-Fu 的前體藥物之一，經(jīng)口服給藥后，患者消化道可將其直接吸收，再被激活并向5-Fu 轉(zhuǎn)化，對腫瘤細胞的凋亡有確切的促進作用?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為標(biāo)準(zhǔn)化療方案用于治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果已經(jīng)過很多研究證實，同時也被NCCN所推薦應(yīng)用。但是近年來的相關(guān)研究顯示，該藥物用藥時間相對較長，一部分患者應(yīng)用該藥物后會有口腔黏膜炎、手足綜合征以及加重心臟負擔(dān)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，這會對其化療效果以及生活質(zhì)量等產(chǎn)生負面影響[11-13]。雷替曲塞是新型化療藥物之一，屬于直接性和特異性胸苷酸合成酶抑制劑類藥物。腫瘤細胞攝取該藥物后會代謝成多聚谷氨酸，對胸腺嘧啶合成酶活性進行抑制，進而發(fā)揮對腫瘤細胞DNA 合成的阻斷作用，以促進腫瘤細胞凋亡[14]。該藥物可在細胞內(nèi)長時間停留，半衰期在198 h 左右，同時其對于應(yīng)用5-Fu 進行治療后會引起心臟不良事件的患者，或?qū)τ诤喜⒒A(chǔ)心臟病變的患者來說，雷替曲塞可作為代替性藥物應(yīng)用。

在本次研究中，對照組與觀察組均給藥貝伐珠單抗抑制腫瘤進展，基于此對照組給藥卡培他濱，觀察組則給藥雷替曲塞，結(jié)果顯示兩組患者經(jīng)過治療后ORR、DCR 數(shù)據(jù)相近，PFS 以及OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可見貝伐珠單抗+雷替曲塞對晚期結(jié)直腸癌的治療效果與卡培他濱比較相似，患者生存期也很接近。此外治療后觀察組患者Ⅰ～Ⅱ級周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐以及手足綜合征發(fā)生率相較于對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐以及手足綜合征Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率、白細胞及血小板計數(shù)下降、腹瀉、肝功能損傷、口腔黏膜炎、貧血、蛋白尿、骨髓抑制Ⅰ～Ⅳ級發(fā)生率發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明晚期結(jié)直腸癌患者開展貝伐珠單抗+雷替曲塞治療的安全性相比卡培他濱更高，并且雷替曲塞的給藥時間短于卡培他濱，治療操作更加便捷，患者有良好耐受度，同時在文章中體現(xiàn)出了國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020 年版）的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)[15]。

綜上所述，對于晚期結(jié)直腸癌患者在給藥貝伐珠單抗基礎(chǔ)上應(yīng)用卡培他濱和雷替曲塞在疾病控制效果以及生存期方面相差較小，均可發(fā)揮較好的治療效果，但雷替曲塞的應(yīng)用可以降低部分不良反應(yīng)風(fēng)險，即在治療安全性方面優(yōu)于卡培他濱。但由于研究納入的樣本量較小以及單中心分析等因素的制約，總結(jié)的結(jié)論仍需要在今后進行更多樣本量、多中心研究予以證實。