柯金珍 王昆 魏吟秋 陳秋林 謝黎崖

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）是一種由于尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)囊、軟骨、滑膜、骨質(zhì)等關(guān)節(jié)組織中，從而刺激關(guān)節(jié)，引發(fā)關(guān)節(jié)滑膜急、慢性炎癥和周圍組織損傷的一種代謝性疾病，是原發(fā)性痛風(fēng)的首發(fā)癥狀，易反復(fù)發(fā)作，可影響患者的生活及工作。

近年來(lái)，人們隨著生活水平不斷提高和對(duì)飲食結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生的問(wèn)題，導(dǎo)致AGA 的發(fā)病率逐年升高。若AGA 急性發(fā)作，未接受盡快盡早的規(guī)范治療和合理用藥，往往會(huì)引起痛風(fēng)性腎病、關(guān)節(jié)畸形及功能障礙，嚴(yán)重者并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，危及生命。為了探討AGA 的臨床治療現(xiàn)狀及用藥情況，提高該病治療的規(guī)范性及有效率，本文采用回顧性研究法，依據(jù)2019 年版《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》[1]，對(duì)廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕科急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎住院患者151 例的病歷進(jìn)行臨床分析，現(xiàn)將研究情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月—2020 年12 月于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的AGA 患者，入選病例應(yīng)符合：（1）診斷符合2019 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)于《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》中制定的痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。（2）年齡20～85 歲，性別不限。（3）出院第一診斷為AGA 患者。（4）經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且經(jīng)過(guò)患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦或哺乳期婦女。（2）精神病患者或意識(shí)不清者。（3）伴有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征等可能影響腎功能的風(fēng)濕免疫類疾病。（4）伴有可能影響其生存的嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤或艾滋病。（5）行轉(zhuǎn)科治療的患者。（6）出院第一診斷不為AGA 的患者。（7）提供資料不全者。

1.2 方法

采取回顧性調(diào)研法，應(yīng)用廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院智業(yè)電子病歷系統(tǒng)-質(zhì)控工作站，索引廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的痛風(fēng)患者病歷。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)類的病歷進(jìn)行觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)：性別、年齡、住院時(shí)間、病程、用藥情況、疼痛數(shù)字評(píng)分、血尿酸值、合并疾病及合理用藥等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 痛風(fēng)治療用藥，包括抗炎鎮(zhèn)痛藥、降尿酸藥物，均參照《陳新謙新編藥物學(xué)》第18 版[2]的分類進(jìn)行判斷。

1.3.2 疼痛程度及緩解情況評(píng)估 比較患者入出院治療前后關(guān)節(jié)疼痛情況（查閱患者出入院評(píng)估表及病程記錄）：（1）采用疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表（numerical rating scale，NRS）評(píng)分，由患者根據(jù)自己的疼痛情況，選擇標(biāo)尺上0～10 的數(shù)字代表疼痛程度，0 分為無(wú)疼痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛，得分越低說(shuō)明患者疼痛越輕。（2）疼痛緩解評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]：明顯緩解：NRS 評(píng)分下降＞80%；中度緩解：NRS 評(píng)分下降50%～80%；輕度緩解：NRS 評(píng)分下降20%～49%；未緩解：NRS 評(píng)分下降＜20%。總緩解率=（明顯緩解+中度緩解）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 血清尿酸值 統(tǒng)計(jì)患者入院后與出院前降尿酸（uric acid，UA）治療情況。

1.3.4 療效評(píng)價(jià) 顯效：痛風(fēng)急性發(fā)作期癥狀明顯改善，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況良好，血尿酸水平明顯降低；有效：痛風(fēng)癥狀有所改善，關(guān)節(jié)功能有所恢復(fù)，血尿酸水平有所降低；無(wú)效：痛風(fēng)急性發(fā)作期癥狀無(wú)明顯改善，關(guān)節(jié)功能無(wú)恢復(fù)，血尿酸水平無(wú)變化甚至升高[4]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.5 AGA 合并癥（全身性）指相關(guān)疾病，例如：高血壓、高脂血癥、糖尿病和腎病等，對(duì)合并不同疾病的患者以及對(duì)同時(shí)合并不同數(shù)量疾病的患者進(jìn)行頻數(shù)及合理用藥的統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

篩選廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的AGA 患者151 例，其中男性145 例，占96.03%，女性6 例，占3.97%；年齡（52.57±14.06）歲；療程（9.89±5.10）d；病程（9.61±7.32）年。AGA 患者年齡分布情況，詳見(jiàn)表1。

表1 AGA 患者年齡分布情況

2.2 用藥頻率

抗炎鎮(zhèn)痛藥，單一用藥者77 例（50.99%），聯(lián)合用藥者71 例（47.02%），其中非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）78 例（51.65%），秋水仙堿58 例（38.41%），糖皮質(zhì)激素83 例（54.97%），未使用抗炎鎮(zhèn)痛藥3 例，關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素者25 例（16.56%）。

經(jīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，降尿酸治療藥，單一用藥者56 例（37.09%），聯(lián)合用藥者72 例（47.68%），其中抑制尿酸生成用藥者58 例（38.41%），其中非布司他52 例（34.44%）明顯多于別嘌醇6例（3.97%）；促尿酸排泄藥，苯溴馬隆用藥者43 例（28.48%）；堿化尿液用藥者104 例（68.88%），其中碳酸氫鈉用藥者100例，占66.23%，枸櫞酸鹽制劑用藥者4 例，占2.65%。有23例未使用降尿酸藥物。AGA 病例的治療用藥情況，詳見(jiàn)表2。

表2 AGA 治療用藥統(tǒng)計(jì)

2.3 疼痛強(qiáng)度、疼痛緩解程度及緩解率

AGA 患者疼痛緩解程度及緩解率詳見(jiàn)表3.比較患者入院后與出院前關(guān)節(jié)疼痛變化情況，入院后與出院前患者的NRS評(píng)分分別為（4.13±1.18）分和（1.15±0.82）分，比較NRS值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=25.48，P＜0.001）。疼痛緩解率達(dá)98.01%，見(jiàn)表3。

表3 疼痛緩解程度及緩解率

2.4 血清尿酸值

降尿酸治療中，82.12%的患者血尿酸值呈現(xiàn)下降，比較這部分患者，入院后與出院前UA 水平變化情況，入院后與出院前患者的UA 值分別為（535.66±118.45）μmol/L 和（417.86±104.71）μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.156，P＜0.001）（排除出院前檢測(cè)血尿酸值高于入院后檢測(cè)值者，27例，占17.88%）。

2.5 臨床療效

依據(jù)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，顯效：61 例（40.40%）；有效：63 例（41.72%）；無(wú)效：27 例（17.88%）；總有效率為82.12%。

2.6 合并癥（全身性）

AGA 合并癥發(fā)病率占61.59%，可分為單一合并癥和多發(fā)合并癥，單一合并癥57 例（37.74%），多發(fā)合并癥36 例（23.84%）。AGA 合并病頻數(shù)，最高是高血壓49 例（32.45%），其次是高血脂29 例（19.20%），第三是糖尿病13 例（8.61%），第四是腎病12 例（7.94%）。AGA 合并癥者，選藥不適宜7 例，合理用藥率為92.47%，見(jiàn)表4。

表4 151 例AGA 患者合并癥頻數(shù)分布

3 討論

3.1 性別及年齡對(duì)AGA 的影響

本研究AGA 患者151 例，其中男性145 例，占96.03%，女性6 例，占3.97%，男性發(fā)病例數(shù)明顯多于女性，與王士朋[5]的調(diào)查結(jié)果一致。從AGA 患者年齡分布情況，可以看出，男性AGA 高峰發(fā)病年齡在40～49 歲、50～59 歲和60～69 歲，共占比為66.90%，男性中年發(fā)病居多，該觀點(diǎn)與羅卉等[6]研究一致。本研究中女性AGA 患者，45 歲以上，占83.33%，數(shù)據(jù)提示，AGA 女性患者多數(shù)于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后發(fā)病，女性首發(fā)AGA 的年齡較男性晚，與李君霞等[7]調(diào)查結(jié)果一致。發(fā)病年齡在20～29 歲、30～39 歲的AGA 患者，占比分別為5.29%、15.23%，最年輕的發(fā)病年齡是22 歲，數(shù)據(jù)提示AGA 發(fā)病年齡趨于年輕化，劉君靜等[8]研究也證實(shí)該觀點(diǎn)。探究原因：廈門是個(gè)沿海城市，飲食中海鮮多，啤酒消費(fèi)也多，20～39 歲人群所處的社會(huì)角色也決定其飲酒量及飲酒頻率較高，從而導(dǎo)致AGA 發(fā)病年齡趨于年輕化。

3.2 治療用藥

AGA 的核心治療，藥物的選擇很關(guān)鍵，可分為兩方面，抗炎鎮(zhèn)痛藥和降尿酸治療藥。

（1）抗炎鎮(zhèn)痛藥，單一用藥的情況，痛風(fēng)急性發(fā)作期，盡早使用小劑量秋水仙堿或NSAIDs（足量、短療程），對(duì)上述藥物不耐受、療效不佳或存在禁忌證患者，可全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀的患者，首選全身糖皮質(zhì)激素治療。聯(lián)合用藥的情況，≥2個(gè)大關(guān)節(jié)受累或多關(guān)節(jié)炎或一種藥物療效差的患者，可選擇兩種抗炎鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合治療，如小劑量秋水仙堿與NSAIDs或小劑量秋水仙堿與全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。本次調(diào)查，單一用藥者例數(shù)略高于聯(lián)合用藥例數(shù)，說(shuō)明初次住院的AGA 患者中，有近一半者是病情較重，3 例未使用口服抗炎鎮(zhèn)痛藥，是因?yàn)槿朐汉蟛捎藐P(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素治療。抗炎鎮(zhèn)痛藥出現(xiàn)頻率，NSAIDs 78 例，占51.65%，秋水仙堿66 例，占43.71%，糖皮質(zhì)激素83 例，占54.97%，這些數(shù)據(jù)說(shuō)明：在臨床中，對(duì)抗炎鎮(zhèn)痛藥的選擇，醫(yī)生更傾向于非甾體類藥物或糖皮質(zhì)激素，而不是秋水仙堿，雖然秋水仙堿是第一個(gè)用于痛風(fēng)抗炎鎮(zhèn)痛治療，被各國(guó)指南中推薦痛風(fēng)急性發(fā)作的一線用藥。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NSAIDs 與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥23 例，占15.23%。2019 年的指南[1]：不建議口服NSAIDs 和全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。這是因?yàn)镹SAIDs 與糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期聯(lián)合使用時(shí)，易導(dǎo)致消化性潰瘍等并發(fā)癥。臨床上常見(jiàn)口服NSAIDs和全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，同時(shí)口服胃黏膜保護(hù)劑，這樣的措施是否可以規(guī)避心血管安全性、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)及骨質(zhì)疏松等藥物不良反應(yīng)，有待商討。

（2）降尿酸治療用藥 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，單一用藥者56 例，占37.09%，聯(lián)合用藥者72 例，占47.68%，聯(lián)合用藥者明顯多于單一用藥者，說(shuō)明AGA 住院患者多數(shù)疾病程度較重，更需要聯(lián)合用藥治療。降尿酸治療用藥，主要有抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥和堿化尿液藥，2020 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）發(fā)布的痛風(fēng)管理指南[9]推薦降尿酸藥物首選黃嘌呤氧化抑制劑別嘌醇和非布司他。中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）版推薦[1]別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆為痛風(fēng)患者降尿酸治療的一線用藥。本研究數(shù)據(jù)，堿化尿液用藥者104 例，占68.88%，位居第一，抑制尿酸生成用藥者58 例，占38.41%，位居第二，促尿酸排泄藥，苯溴馬隆用藥者43 例，占28.48%，位居第三。探究原由，可能是別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重過(guò)敏性藥疹在我國(guó)發(fā)生率較高；非布司他價(jià)格昂貴及潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)，苯溴馬隆有導(dǎo)致肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，考慮藥物的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，臨床選擇以堿化尿液用藥為主，特別是碳酸氫鈉，作為降尿酸治療過(guò)程中常見(jiàn)的藥物，這說(shuō)明人們對(duì)碳酸氫鈉降尿酸的期望值比較高。但是碳酸氫鈉用藥也有一定的局限性。碳酸氫鈉是一種抗酸劑，抗酸作用強(qiáng)，口服后能迅速中和胃酸，提高胃pH 值，產(chǎn)生CO2氣體；口服碳酸氫鈉會(huì)降低體內(nèi)尿酸水平會(huì)導(dǎo)致鈉負(fù)荷加重，影響心臟功能，致血壓升高[10]，口服碳酸氫鈉，當(dāng)pH 值＞7.0 時(shí)，尿液過(guò)于堿化，易形成鈣鹽沉積于腎臟而形成鈣鹽結(jié)石。碳酸氫鈉堿化尿液，對(duì)患者尿酸的降低是有限的，有隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，口服碳酸氫鈉有一定的降低尿酸的作用，最大下降值為（81.00±40.63）μmol/L，難以達(dá)到預(yù)期效果，對(duì)患者病情控制情況不佳[11]。所以碳酸氫鈉片只是起輔助降尿酸的作用，不能嚴(yán)格定義為降尿酸藥物。位居第二的降尿酸用藥是抑制尿酸生成用藥，其中非布司他（34.44%）遠(yuǎn)高于別嘌醇（3.97%）。非布司他更受臨床青睞。非布司他和別嘌醇，雖然都是選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，但是非布司他可避免別嘌醇因非選擇嘌呤氧化酶抑制作用而產(chǎn)生患者不耐受的現(xiàn)象，又不會(huì)給腎臟增加負(fù)擔(dān)，對(duì)于輕、中度腎臟功能不全的患者無(wú)需調(diào)增非布司他的劑量。吳宏[12]研究證實(shí)，非布司他治療降尿酸的臨床有效性和安全性顯著高于別嘌醇。專家組推薦[13]非布司他可作為痛風(fēng)患者的一線降尿酸藥物。促尿酸排泄藥，苯溴馬隆用藥位居第三，這個(gè)結(jié)果出乎意料。高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專家共識(shí)中指出：由于90%以上的高尿酸血癥為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛，且通常情況下服用苯溴馬隆6～8 d 尿酸明顯下降，降尿酸強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率均強(qiáng)于別嘌醇[14]。有報(bào)道印證，小劑量苯溴馬隆治療組的高尿酸血癥緩解率高于別嘌醇治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[15]。小劑量苯溴馬隆治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于別嘌醇治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。23 例未使用降尿酸藥物，主要的原因是患者入院時(shí)，血尿酸值在正常范圍，只是對(duì)其生活方式進(jìn)行宣傳教育。

3.3 疼痛、UA 值及療效

AGA 患者入院時(shí)疼痛強(qiáng)度評(píng)估NRS 值都比較高，在專業(yè)醫(yī)生治療下，多數(shù)患者疼痛能夠得到迅速緩解，疼痛緩解率達(dá)98.01%。降尿酸治療中，82.12%的患者血尿酸值呈現(xiàn)下降，比較這部分患者的UA 值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說(shuō)明AGA 的治療效果顯著。在降尿酸用藥治療時(shí)機(jī)上，指南建議[16]：痛風(fēng)急性發(fā)作完全緩解后2～4 周開(kāi)始降尿酸藥物治療，與美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)2020 年版痛風(fēng)管理指南不一致，該指南建議：痛風(fēng)發(fā)作間開(kāi)始降尿酸治療，而非在痛風(fēng)結(jié)束后才開(kāi)始治療[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，128 例患者在抗炎鎮(zhèn)痛治療3～4 d 后，即開(kāi)始進(jìn)行降尿酸藥物治療。其存在的風(fēng)險(xiǎn)是UA 值不下降反而升高的現(xiàn)象，本研究統(tǒng)計(jì)有27 例患者出現(xiàn)UA 值不下降反而升高的現(xiàn)象，疼痛時(shí)間延長(zhǎng)，住院時(shí)間也延長(zhǎng)。AGA 急性發(fā)作開(kāi)始降尿酸治療，應(yīng)該在有效抗炎治療的基礎(chǔ)上，需要從小劑量開(kāi)始，因?yàn)檠蛩崴讲▌?dòng)易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，血尿酸水平突然升高或突然降低均易誘發(fā)。

3.4 AGA 合并癥

AGA 常見(jiàn)合并癥有高血壓、脂代謝紊亂和糖尿病等，表4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)提示，其發(fā)病率高達(dá)61.59%，合并癥可分為單一合并癥和多發(fā)合并癥，單一合并癥者發(fā)病率明顯高于多發(fā)合并癥。指南中記載，高尿酸血癥與痛風(fēng)患者中47.2%～77.7%合并高血壓，67%合并脂代謝紊亂，12.2%～26.9%合并糖尿病[13]。本次調(diào)研結(jié)果，合并高血壓49 例，占32.45%，合并高血脂29 例，占19.20%，合并糖尿病13 例，占8.61%，合并腎病12 例，占7.94%。這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，均低于指南[13]報(bào)道，探究原因，可能與樣本所處的地域有關(guān)，或是AGA 年輕化，其合并癥較少的緣故。AGA 合并疾病可相互影響、互為因果，因此，在治療過(guò)程中，應(yīng)該堅(jiān)持“綜合治療”的原則[17]，盡可能選擇兼有降尿酸作用的藥物，避免尿酸值升高。AGA 合并癥用藥指南推薦[16]：合并高血壓，降壓藥物首選氯沙坦和（或）鈣通道阻滯劑，不推薦噻嗪類和袢利尿劑等單獨(dú)用于降壓治療；合并高三酰甘油血癥，調(diào)脂藥物首選非諾貝特，合并高膽固醇血癥，調(diào)脂藥物首選阿托伐他汀鈣。合并糖尿病，降糖藥首選吡格列酮和羅格列酮。參照指南推薦，評(píng)判本次研究病例的合并癥用藥情況，結(jié)果合理用藥率不夠理想。

總之，AGA 住院患者的疼痛緩解率和降尿酸治療有效率均較高，但是臨床應(yīng)該參考指南推薦，合理選擇治療用藥。