于廣榮 王國祥 李倩

狼瘡性腎炎通過自身免疫性抗體，引起腎臟炎性改變，進(jìn)而導(dǎo)致腎損害。狼瘡性腎炎有多種病理類型，每種類型均有其特有的治療方案，需要依據(jù)腎臟穿刺病理分型，制定優(yōu)化的治療方案[1-3]。狼瘡性腎炎患者平時應(yīng)避免日光暴曬，重視體質(zhì)因素，注意藥物毒性，積極預(yù)防。環(huán)磷酰胺治療腎病有一定作用，但臨床上較少單用環(huán)磷酰胺治療腎臟疾病。環(huán)磷酰胺可以引起少部分患者出現(xiàn)骨髓抑制，引起白細(xì)胞下降、感染等副作用[4-6]。因此聯(lián)合其他治療方案平衡療效與不良反應(yīng)的關(guān)系成為近些年研究的熱點。他克莫司膠囊用于肝臟或腎臟移植，有利于預(yù)防移植物排斥反應(yīng)[7]。但目前狼瘡性腎炎患者應(yīng)用他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的效果尚不清楚?；诖?，本文研究予以探究聯(lián)合用藥的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月-2021年5月濱?？h中醫(yī)院收治的狼瘡性腎炎患者104例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合文獻(xiàn)[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)腎活檢確診為狼瘡性腎炎；（2）均為首次發(fā)病，且均處于病情活動期；（3）意識不清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有重疊綜合征等其他自身免疫性疾病；（2）伴有原發(fā)腎臟??；（3）伴有其他繼發(fā)性腎臟?。唬?）伴有其他惡性腫瘤疾??；（5）精神異常；（6）半年內(nèi)伴有免疫抑制劑或激素治療史；（7）已進(jìn)行腎臟替代治療。以簡單隨機(jī)樣本法分為觀察組和常規(guī)組，各52例，其中觀察組女20例，男32例；年齡16～43歲，平均（27.95±3.16）歲；病程1～6個月，平均（3.14±0.36）個月。常規(guī)組女21例，男31例；年齡16～42歲，平均（27.68±3.13）歲；病程1～5個月，平均（3.05±0.31）個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。此研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

兩組入院后均根據(jù)病理類型均給予糖皮質(zhì)激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑等常規(guī)治療。

常規(guī)組予以環(huán)磷酰胺治療：按體表面積每次將500～1 000 mg/m2的注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥骨粉有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023036，規(guī)格：0.8 g）溶于30 ml氯化鈉注射液（天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020346）后靜脈注射，1次/周，連用2周，休息1～2周重復(fù)。維持治療3個月后評估療效。

觀察組予以他克莫司+環(huán)磷酰胺治療：餐前60 min口服他克莫司膠囊（Astellas Ireland Co，Ltd.，國藥準(zhǔn)字H20130235）治療，劑量為0.1 mg，1次/d，維持給藥3個月。同期口服環(huán)磷酰胺片聯(lián)合治療，環(huán)磷酰胺片用法用量同常規(guī)組。維持給藥3個月后評估療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 生化指標(biāo)評估 取兩組治療前及治療3個月后空腹血液，采用全自動生化分析儀（晟辰醫(yī)療器械有限公司，型號：XR320）檢測血肌酐（Scr），通過免疫比濁法分別檢測免疫球蛋白A（IgA）及免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.3.2 療效評估 治療3個月后臨床癥狀體征基本消失，免疫球蛋白A（IgA）、血肌酐（Scr）、免疫球蛋白G（IgG）下降至正常水平為基本緩解；治療3個月后IgA、Scr、IgG較治療前降幅>50%，臨床癥狀體征明顯改善為好轉(zhuǎn)；治療3個月后IgA、Scr、IgG較治療前降幅≤50%，臨床癥狀體征無明顯變化為無效?？傆行?（基本緩解+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 安全性評估 記錄兩組治療期間胃腸道不適、白細(xì)胞計數(shù)減少、上呼吸道感染、皮膚感染、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生化指標(biāo)對比

治療前，兩組IgA、Scr、IgG水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IgA、Scr、IgG水平較治療前均降低，且觀察組均低于常規(guī)組（P<0.05），見表1。

表1 兩組生化指標(biāo)對比（±s）

表1 兩組生化指標(biāo)對比（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 IgG（g/L）Scr（mmol/L）IgA（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=52） 16.85±2.63 6.85±1.12* 169.52±16.52 86.85±7.96* 2.15±0.35 1.06±0.20*常規(guī)組（n=52） 16.28±2.57 9.96±1.48* 168.25±15.98 96.98±8.89* 2.08±0.34 1.58±0.22*t值 1.118 12.083 0.398 6.122 1.034 12.612 P值 0.266 <0.001 0.691 <0.001 0.303 <0.001

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%，低于常規(guī)組的23.08%（P<0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.3 兩組療效比較

觀察組總有效率為92.31%，高于常規(guī)組的76.92%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組療效比較[例（%）]

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，狼瘡性腎炎在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的發(fā)病率約為80%[9-10]。該病嚴(yán)重危害患者生命健康[11-12]。狼瘡性腎炎糖皮質(zhì)激素治療能有效控制病情進(jìn)展，但患者仍舊存在一定比例的預(yù)后不良[13-14]。由于患者自身免疫力較低、個體代償機(jī)制差異較大等因素，導(dǎo)致臨床治療狼瘡性腎炎患者的復(fù)雜性增大，加之狼瘡性腎炎常會累及其他組織器官，故其預(yù)后不良風(fēng)險較高[15]。目前臨床多是在終末期腎病等不良預(yù)后發(fā)生后通過影像學(xué)、腎活檢手段進(jìn)行診斷，此時已錯過了早期預(yù)防時機(jī)，且其對狼瘡性腎炎患者預(yù)后不良的發(fā)生并無良好的預(yù)測作用。目前臨床實踐階段針對狼瘡性腎炎的治療多以藥物治療為主，選擇環(huán)磷酰胺等激素類藥物實施抗過敏、免疫抑制劑抗炎等誘導(dǎo)干預(yù)[16]。但隨著研究的深入，相繼有研究報道隨著他克莫司累計給藥劑量的增加，但不良反應(yīng)發(fā)生率增加。因此需要找到治療狼瘡性腎炎患者的有效方法。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組IgA、Scr、IgG水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組IgA、Scr、IgG水平較治療前均降低，且觀察組均低于常規(guī)組，觀察組療效優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05），提示狼瘡性腎炎患者應(yīng)用他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，有利于提高治療效果。IgG可有效反映腎小球濾過率的變化情況，能在一定程度上反映腎臟功能，其外周血IgG水平越高表明患者腎臟功能越差，則狼瘡性腎炎患者預(yù)后不良風(fēng)險越高。因此，臨床上需及時監(jiān)測狼瘡性腎炎患者外周血IgA、Scr、IgG水平，并可根據(jù)其水平變化情況指導(dǎo)臨床工作以改善治療效果。狼瘡性腎炎患者應(yīng)用他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，可抑制炎性因子的生成，抑制高遷移率蛋白族1，能夠減輕肝臟炎癥反應(yīng)，并且能夠拮抗氧化劑破壞肝臟細(xì)胞，可促進(jìn)IgA、Scr等炎癥細(xì)胞因子水平下降。有研究顯示，環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎患者可在病灶細(xì)胞內(nèi)繼續(xù)分解成酰胺氮芥和丙烯醛[17]。酰胺氮芥治療狼瘡性腎炎患者發(fā)揮免疫抑制作用。還有研究指出，他克莫司對成纖維內(nèi)皮細(xì)胞及動脈平滑肌的抑制作用有關(guān)，通過抑制血管平滑肌細(xì)胞及腎系膜細(xì)胞增殖降低腎實質(zhì)性損傷，改善腎功能，從而調(diào)節(jié)ALB、GFR、Scr及24 h蛋白尿等生化指標(biāo)水平[18]。此外，相關(guān)研究有表明，他克莫司可通過抑制免疫細(xì)胞表面分子合成和抗體產(chǎn)生，穩(wěn)定機(jī)體療效，繼而有助于調(diào)節(jié)療效相關(guān)因子表達(dá)[19]。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療狼瘡性腎炎患者主要依賴于從頭合成途徑，而他克莫司作為次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，可直接抑制次黃嘌呤核苷酸向鳥嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化過程，進(jìn)而限制從頭合成途徑，阻斷或減少DNA合成，從而產(chǎn)生免疫抑制作用，有助于調(diào)節(jié)IgA、IgG表達(dá)水平，提高治療效果。此外，觀察組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)組（P<0.05），提示狼瘡性腎炎患者應(yīng)用他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，有利于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。研究指出，環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎患者存在累積性毒性不良反應(yīng)，可引起白細(xì)胞計數(shù)減少、免疫力降低、感染等不良反應(yīng)[20]。本研究狼瘡性腎炎患者應(yīng)用他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，狼瘡活動度降低、同時腎功能改善，且血清炎性因子水平顯著降低，但同時也降低了胃腸道不適、白細(xì)胞計數(shù)減少、上呼吸道感染、皮膚感染、惡心等并發(fā)癥。

綜上所述，狼瘡性腎炎患者應(yīng)用他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，提高效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。