蘇昭元 吳霖賢 徐志斌 黃罡

原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種因飲食習(xí)慣、運(yùn)動方式不科學(xué)、外傷及過度勞動等多種因素引起的關(guān)節(jié)退行性病變，以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及功能障礙等為主要表現(xiàn)[1]。目前緩解疼痛是臨床治療該疾病的主要方式，雙氯芬酸鈉是臨床常用的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，其通過抑制環(huán)氧化酶（COX），減少前列腺素（PG）的合成而發(fā)揮抗炎作用，諸多研究對該藥物治療KOA的效果予以肯定[2]。但是使用該藥物雖可在一定程度上緩解疼痛，但長期服用可致療效低下，疼痛易反復(fù)發(fā)作。中醫(yī)治療骨關(guān)節(jié)疾病歷史悠久，近年來學(xué)者根據(jù)癥狀、體征將原發(fā)性KOA歸于“骨痹”范疇，認(rèn)為該疾病多由肝腎不足引起，另外隨著年齡的增加，肝腎虧損逐漸明顯，出現(xiàn)血不養(yǎng)筋，筋者維持骨節(jié)至舒張，導(dǎo)致筋骨均失所養(yǎng)，故機(jī)體遭受風(fēng)寒濕邪后即刻發(fā)病。因此中醫(yī)治療該疾病以補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)筋壯骨為治療原則[3]。石氏傷科三色膏是上海石氏傷科的名方，由紫荊皮、當(dāng)歸、赤芍、丹參、懷牛膝、姜黃等方劑組成，具有強(qiáng)肝益腎、強(qiáng)筋壯骨之功效，故福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州市中醫(yī)院將該方在原發(fā)性KOA患者中的效果進(jìn)行探討，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月-2022年1月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州市中醫(yī)院收治的87例原發(fā)性KOA患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）中醫(yī)符合文獻(xiàn)[4]中膝痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以關(guān)節(jié)屈伸不利，腰膝酸軟為主癥；舌質(zhì)淡紅，脈沉細(xì)數(shù)為次癥。西醫(yī)符合文獻(xiàn)[5]中原發(fā)性KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以關(guān)節(jié)隱痛，受累后加重，伴關(guān)節(jié)僵硬，為主要癥狀。（2）年齡50～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對石氏傷科三色膏相關(guān)方劑或成分過敏；（2）合并風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)疾??；（3）伴有器質(zhì)性病變。將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（n=44）和B組（n=43）。兩組性別、病程、年齡、大腿平均周徑、小腿平均周徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。本研究已由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州市中醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者本人及家屬簽署書面同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

B組予以雙氯芬酸鈉片（山西晉新雙鶴藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H21021130，規(guī)格：25 mg/片）治療，口服，1片/次，1次/d。

A組在B組基礎(chǔ)上予以石氏傷科三色膏治療，方劑由紫荊皮（炒黑）240 g，黃金子（去衣炒黑）240 g，當(dāng)歸60 g，赤芍60 g，牛膝60 g，片姜黃60 g，五加皮60 g，木瓜60 g，羌活60 g，獨(dú)活60 g，白芷60 g，威靈仙60 g，防風(fēng)60 g，防己60 g，天花粉60 g，川芎30 g，秦花30 g，連翹24 g，甘草18 g，番木鱉60 g組成，由藥劑科統(tǒng)一加工，以上述方藥共研細(xì)末，和勻，用飴糖調(diào)和如厚糊狀，置缸內(nèi)備用。使用時將調(diào)成的三色敷藥，攤于性韌持質(zhì)柔的紙張或紗布墊上，厚0.3～0.4 cm，覆蓋上桑皮紙一層，敷于患膝，膝關(guān)節(jié)內(nèi)、外側(cè)間隙處，隔日換藥1次，每次外敷藥維持24 h。

兩組均持續(xù)治療4周，并于治療結(jié)束后隨訪6個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：治療后隨訪6個月，比較兩組的臨床療效。持續(xù)行走時間可達(dá)1 h且行走過程中無疼痛感，屈膝可達(dá)40°，伸膝可達(dá)175°為顯效；持續(xù)行走30 min后關(guān)節(jié)伴有較為顯著的疼痛感，屈膝可達(dá)50°，伸膝可達(dá)170°為有效；短暫行走后關(guān)節(jié)即可伴有顯著的疼痛感，屈膝可達(dá)60°，伸膝可達(dá)150°為無效[6]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）炎癥因子水平：于治療前及治療4周后，采用無菌方式抽取2 ml膝關(guān)節(jié)液，運(yùn)用ELISA法檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）。（3）膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況：于治療前及治療4周后，采用美國特種外科醫(yī)院（HSS）評估，該量表包括活動范圍（18分）、肌力（10分）、屈曲畸形（10分）、疼痛（30分）、功能（22分）、關(guān)節(jié)穩(wěn)定性（10分）6個維度，分?jǐn)?shù)與膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況成正比[7]。（4）軟骨代謝因子水平：于治療前及治療4周后，抽取2 ml膝關(guān)節(jié)液，運(yùn)用雙抗體夾心法檢測蛋白聚糖（PG）及軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，性別、總有效率等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對比

治療后，A組總有效率為93.18%，高于B組的76.74%（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療效果對比[例（%）]

2.2 兩組炎癥因子水平對比

治療前，兩組TNF-α、MMP-3、hs-CRP及IL-1β水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4周后，兩組上述指標(biāo)水平均降低，且A組低于B組（P<0.05），見表3。

表3 兩組炎癥因子水平對比（±s）

表3 兩組炎癥因子水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 TNF-α（pg/ml）hs-CRP（μg/ml）MMP-3（ng/ml）IL-1β（pg/ml）治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后A 組（n=44） 8.96±2.64 4.78±1.24* 12.47±2.36 7.12±1.35* 63.34±13.89 52.34±7.37* 53.24±6.98 25.64±4.24*B 組（n=43） 8.37±3.01 5.44±1.11* 12.82±2.43 8.01±1.45* 63.74±14.61 55.34±4.64* 54.37±7.01 29.36±6.83*t值 0.971 -2.617 -0.681 -2.961 -0.131 2.266 -0.753 -3.044 P值 0.334 0.011 0.498 0.004 0.896 0.027 0.453 0.003

2.3 兩組膝關(guān)節(jié)功能對比

治療前，兩組膝關(guān)節(jié)功能各維度評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4周后，兩組膝關(guān)節(jié)功能各維度評分均上升，且A組均高于B組（P<0.05），見表4。

表4 兩組膝關(guān)節(jié)功能評分對比[分，（±s）]

表4 兩組膝關(guān)節(jié)功能評分對比[分，（±s）]

組別 活動范圍 肌力 屈曲畸形治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后A 組（n=44） 5.21±0.89 6.51±0.23* 2.70±0.23 3.86±0.72* 2.61±0.16 4.01±0.63*B 組（n=43） 5.16±0.87 6.17±0.64* 2.64±0.21 3.43±0.61* 2.63±0.13 3.56±0.52*t值 -0.265 -3.312 -1.270 -3.002 0.639 -3.629 P值 0.792 0.002 0.208 0.004 0.525 <0.001

表4（續(xù)）

2.4 兩組軟骨代謝因子水平對比

治療前，兩組PG和COMP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4周后，兩組PG和COMP水平均下降，且A組低于B組（P<0.05），見表5。

表5 兩組軟骨代謝因子水平對比[mg/L，（±s）]

表5 兩組軟骨代謝因子水平對比[mg/L，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 PG COMP治療前 治療4周后 治療前 治療4周后A組（n=44） 6.34±1.27 3.31±0.24* 7.24±2.01 3.45±1.01*B組（n=43） 6.45±1.32 4.15±0.55* 7.65±2.23 4.27±1.34*t值 -0.396 -9.196 -0.900 -3.218 P值 0.693 <0.001 0.371 0.002

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

治療期間，觀察組發(fā)生皮膚泛紅3例，皮疹、頭暈、血壓升高各1例，發(fā)生率為6/44（13.64%）；對照組發(fā)生頭暈和皮疹各2例，發(fā)生率為4/43（9.30%），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.401，P=0.526）。

3 討論

原發(fā)性KOA是臨床常見膝關(guān)節(jié)疾病，以疼痛、腫脹及膝關(guān)節(jié)活動受限為主要癥狀。當(dāng)前該疾病病因未完全闡明，因此對癥治療是其首選治療方案。非甾體消炎藥是臨床常用藥物[8]。既往的研究結(jié)果表明KOA的發(fā)生同軟骨代謝關(guān)系密切，而單獨(dú)予以鎮(zhèn)痛抗炎藥藥效多停留在緩解癥狀，難以改善軟骨代謝的相關(guān)情況，因此治療后病情不僅易反復(fù)發(fā)作且膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)緩慢[9]。祖國醫(yī)學(xué)對于骨關(guān)節(jié)疾病的治療歷史極為悠久，且效果明顯。近代醫(yī)家將KOA歸為骨痹范疇，認(rèn)為肝腎脾虛導(dǎo)致筋骨失養(yǎng)是該疾病的病因，而外邪入侵是主要病機(jī)，因此補(bǔ)肝益腎、濡養(yǎng)筋骨及祛除外外邪是治療該疾病的主要方式。石氏外敷藥三色膏是中醫(yī)外治方劑中的名方，在臨床享有盛譽(yù)，將其用于該類患者中可能會彌補(bǔ)單一抗炎藥的不足。

本研究中，A組總有效率為93.18%，高于B組的76.74%；治療4周后膝關(guān)節(jié)功能各維度評分高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明將石氏傷科三色膏用于原發(fā)性KOA患者中療效確切，患者膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的更好。可能的原因是首先雙氯芬酸鈉通過降低COX的活性，減少PG的合成，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)而減輕疼痛等癥狀，減輕膝關(guān)節(jié)受限程度，進(jìn)而促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)[10]。石氏傷科三色膏中黃荊子可祛風(fēng)解表，理氣止痛；紫荊皮具有活血、通淋、解毒之功效；當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血之功效；木瓜具有祛風(fēng)濕、舒筋通絡(luò)及解痙止痛之功效；羌活具有散表寒、祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)、止痛之功效；赤芍可清熱涼血，活血祛瘀；白芷可解表散寒，祛風(fēng)止痛；川芎、威靈仙、秦艽、片姜黃、獨(dú)活可活血行氣，祛風(fēng)除濕，通痹止痛；懷牛膝可補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)壯筋骨、通經(jīng)絡(luò)；制馬錢子具有活血通絡(luò)、消炎抗菌之功效；常用于活血行氣，祛風(fēng)止痛；木防己、防風(fēng)、天花粉、連翹具有祛風(fēng)解表、清熱解毒、散結(jié)消、通經(jīng)止痙之功效；甘草即可補(bǔ)脾益氣，緩急止痛，還可調(diào)和諸藥[11]。組方共用共奏補(bǔ)肝益腎、行氣活血、通痹止痛之功效，進(jìn)一步改善臨床癥狀，加快膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。另外本研究中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（13.64%）略高于對照組（9.30%），但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明聯(lián)合使用石氏傷科三色膏不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的安全性。

有研究結(jié)果顯示在KOA病程中COMP mRNA的上調(diào)及蛋白的重新分布是關(guān)節(jié)發(fā)生退行性病變的早期階段，由此可進(jìn)COMP是KOA發(fā)生的重要血清生物學(xué)標(biāo)志物[12]。另外軟骨細(xì)胞的凋亡可導(dǎo)致原發(fā)性KOA呈進(jìn)行性發(fā)展，且病情在發(fā)展期間關(guān)節(jié)液的炎癥因子水平顯著上升。hs-CRP是一種極其敏感的炎癥標(biāo)志物；TNF-α是一種具有多種調(diào)節(jié)功能的炎癥因子，該炎癥因子不僅可刺激骨細(xì)胞發(fā)生增殖和分化還可拮抗多種炎癥擬因子，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)，加劇疼痛；IL-1β為趨化因子家族的細(xì)胞因子，通過增強(qiáng)NK細(xì)胞活性、吸引中性粒細(xì)而參加炎癥反應(yīng)；MMP-3是MMPs家族中的一類，可降解軟骨鏈接蛋白等多種膠原酶和基質(zhì)蛋白底物[13-14]。本研究中A組TNF-α、MMP-3、hs-CRP、IL-1β水平及PG和COMP水平均低于B組（P<0.05），說明將石氏傷科三色膏用于OA患者中可通過調(diào)節(jié)軟骨代謝，從而更好地減輕炎癥反應(yīng)?？赡艿脑蚴鞘蟼迫嘀心竟系闹饕煞帜竟宪胀ㄟ^抑制鈣離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）及c-Jun氨基端激酶（JNK），調(diào)節(jié)炎癥因子水平[15]。同時本方劑中懷牛膝等補(bǔ)肝益氣類藥物可誘導(dǎo)骨髓間干細(xì)胞增殖分化，增強(qiáng)骨細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而加速軟骨代謝，減少PG、COMP等的生成[16]。

綜上所述，將石氏傷科三色膏用于原發(fā)性KOA患者中，可降低炎癥因子水平，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，進(jìn)而提高臨床療效。但是由于本研究為單中心小樣本量研究，故可導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚性。由于影響研究結(jié)果的不可控因素眾多而本研究未進(jìn)行探討，也提示筆者在日后的研究中通過建立相關(guān)模型，探討影響治療效果的相關(guān)因素，進(jìn)而為臨床提供更具有價值的研究結(jié)果。