丘明華 梁玉美 藍錦云 孟子達 邱雁青 周威威

隨著圍產醫(yī)學技術快速發(fā)展，早產兒存活率得到顯著提高，早產的眾多嚴重并發(fā)癥發(fā)生率逐漸下降，但支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)生率反而呈現出逐年上升的趨勢[1]。早產兒BPD 的發(fā)生主要由不成熟肺組織的肺損傷和損傷后異常修復所致，患兒表現出不同程度的氧依賴。BPD 又稱為早產兒慢性肺病，其療程長、費用高且有較高死亡風險，多數學者認為降低其高發(fā)病率可能是改善極低出生體質量兒（very low birth weight，VLBW）和超低出生體質量兒（extremely low birth weight，ELBW）預后的關鍵。臨床上防治早產兒BPD 主要以產前激素、肺表面活性物質、無創(chuàng)通氣、咖啡因、維生素A、營養(yǎng)支持及液體限制等方案聯合應用，但其效果并不理想，BPD 發(fā)生率仍居高不下[2-3]。因此，筆者期望通過探討B(tài)PD 患兒出生時的風險因素，能夠為BPD 產前教育與管理的后期標準制定提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年12 月—2021 年12 月在右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房住院治療，且胎齡（gestational age，GA）＜32 周的195 例早產兒作為研究對象，根據2018 年Rosemary 標準[4]，分為149 例非BPD 組和46 例BPD 組。本研究征得家長知情同意，并通過右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：（1）GA＜32 周。（2）出院時糾正GA ≥36 周。（3）入院時間＜生后24 h。（4）出院時能自行完成奶量并耐受。（5）住院資料完整。

排除標準：（1）先天性畸形：氣管食管瘺、膈疝、復雜性先天性心臟病等（動脈導管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損除外）。（2）遺傳代謝性疾病或染色體異常。（3）存在外科疾病轉至外科治療。（4）入院時間≥生后24 h。（5）住院期間死亡。（6）自動出院，臨床資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 臨床特征 收集患兒一般臨床資料，包括性別、GA、出生體質量（birth weight，BW）、分娩方式、胎兒數量，以及母親胎膜早破、妊娠期高血壓和產前激素使用情況，比較兩組患兒出生時臨床特點。

1.2.2 早產兒BPD 定義 BPD（2018 年Rosemary 標準[4]）：GA＜32 周的早產兒，伴有影像學證實的持續(xù)性肺實質病變，糾正GA 至36 周時至少連續(xù)3 d 需要呼吸支持和FiO2才能維持血氧飽和度0.90～0.95。

1.3 觀察指標

性別、GA、BW、小于胎齡兒、剖宮產、多胎、產前激素使用、胎膜早破、窒息史及母孕高血壓。

1.4 統計學方法

用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析，正態(tài)分布資料：計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（）表示，行t檢驗。偏態(tài)分布資料采用7 5% 置信區(qū)間，以M（Q1，Q3）表示，用曼-惠特尼U檢驗；P＜0.1 進入Logistic 回歸分析。P＜0.0 5 則差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

符合納入標準早產兒共195 例。其中BPD 組46 例（男性35 例，占比76.09%），GA＜28 周有12 例，28～29 周5 例，29～30 周7 例，30～31 周10 例，31～32 周12 例；BW＜1 000 g 有12 例，1 000～1 500 g 有25 例，＞1 500 g 有9 例。非BPD 組149 例（男性86 例，占比57.72%），GA＜28 周有6 例，28～29 周27 例，29～30 周28 例，30～31 周49 例，31～32 周39 例；BW＜1 kg 有4 例，1～1.5 kg 有101 例，＞1.5 kg 有44 例。

2.2 早產兒發(fā)生BPD 的單因素分析

兩組間男性、GA 及BW 差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組間小于胎齡兒、剖宮產、多胎、產前激素使用、胎膜早破、窒息史，母孕高血壓差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 早產兒發(fā)生BPD 的單因素分析

表1 （續(xù)）

2.3 早產兒發(fā)生BPD 的Logistic 回歸分析

以早產兒發(fā)生BPD 作為因變量，男性、GA、BW 及窒息史為自變量進入Logistic 回歸分析，賦值包括：男性為1，女性為2，窒息為1，無窒息為2，GA、BW 未予賦值。Logistic回歸分析結果顯示：男性（OR：2.403，95%CI：1.074～5.378，P=0.033）、GA（OR:1.588，95%CI：1.135～2.222，P=0.007）、BW（OR：2.075，95%CI：1.095～3.931，P=0.025）是早產兒BPD 發(fā)生的獨立危險因素，見表2。

表2 早產兒發(fā)生BPD 的Logistic 回歸分析

3 討論

2012 年世界衛(wèi)生組織報告顯示，全球每年約出生1 500多萬早產兒，占出生總人口的10%，其中中國早產兒出生率為7.1%[5]。近年來，隨著早產兒救治技術不斷發(fā)展，早產兒的壞死性小腸結腸炎、晚發(fā)型敗血癥、重度顱內出血、腦室周圍白質軟化、重度早產兒視網膜疾病等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率均出現一定程度的下降，但BPD 發(fā)生率卻呈現逐年上升[6]。一項全球性BPD 發(fā)病率的系統文獻報道，BPD 全球發(fā)生率范圍在10～89%，歐洲為10～73%，北美為18～89%，亞洲為18～82%，大洋洲為30～62%，并且GA 越小的BPD 發(fā)病率越高[7]。我國對于BPD 發(fā)生率的多中心研究在不同時間段差異比較大，波動在19.3～72.2%，考慮與VLBW/ELBW 患兒的救治率密切相關，因為在早期得不到及時救治的患兒并不納入BPD 流行病學統計[8]。根據本次研究的一般資料所示，右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院2016 年12月—2021 年GA＜32 周的早產兒BPD 總發(fā)生率為23.59%（46/195），并且GA 越小、BW 越低的BPD 發(fā)生率越高，其中孕28 周以下早產兒BPD 發(fā)生率甚至高達66.66%（12/18），BW＜1 kg 的BPD 發(fā)生率有75.00%（12/16），與目前報道相似[8]。因此，筆者認為隨著早產兒存活率的提高，進一步增加了BPD 被發(fā)現的可能性，并被納入統計，使得BPD 總發(fā)生率呈現出逐年上升趨勢，由此推測出低出生GA 及低BW 會增加早產兒發(fā)生BPD 的風險，與本次研究及相關報道一致[7]。當然，部分合并有先天性畸形、遺傳代謝性疾病或染色體異常及嚴重外科疾病的患兒已被排除在外，且本次研究并未納入診斷BPD 前自動出院或死亡病例，因此理論上本院BPD 發(fā)生率的實際值會更大。

筆者分析資料后發(fā)現，早產兒BPD 發(fā)生風險與性別密切相關，BPD 組男女比例達到3.2：1（35/11），非BPD 組男女比例為1.3：1（86/63），Logistic 回歸分析顯示：男性（OR：2.403，95%CI：1.074～5.378，P=0.033）是早產兒發(fā)生BPD 的獨立風險因素，與目前報道一致[9]。有學者認為BPD 患兒的性別差異與肺部的抗氧化應激、抗炎癥反應、抑制肺血管生成紊亂及內皮-間質轉換等多個生理病理過程有關，也可能與性激素水平有關，但具體機制并不明確[10-11]。Laube 等[12]發(fā)現男性在呼吸系統疾病中處于劣勢，新生兒期有肺部疾病的男性更有可能需要呼吸支持，其中呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）發(fā)生率幾乎是同GA 女性的2 倍（1.7：1），且直至1 歲時這種肺功能差異仍然持續(xù)存在。王邑塵等[13]發(fā)現男性肺發(fā)育相較于女性肺發(fā)育更為延遲，可能與雄激素水平有關，因為雄激素會影響胎兒支氣管樹形成、肺泡發(fā)育及免疫細胞功能的成熟。Alur[14]認為，早產兒生后早期肺功能的性別差異可能是由于男胎肺發(fā)育相對延遲所造成，特別是與肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）的產生和成熟障礙有關。近期有學者對BPD 動物模型研究后表明，予雄性幼鼠雄激素抑制劑干預后肺損傷程度會減輕，肺發(fā)育及細胞凋亡相關的微小RNA 水平較對照組差異有統計學意義，而予雌性幼鼠應用激素抑制劑干預后肺損傷反而加重[15-16]。不僅如此，一項納入707 例的前瞻性、多中心研究發(fā)現，男性同樣與BPD 嚴重程度相關，男性（OR：3.02，95%CI：1.30～7.46）是早產兒發(fā)生嚴重BPD 的危險因素[17]。因此，筆者認為男性早產兒發(fā)生BPD 風險更大。

Logistic 回歸分析表明，GA（OR：1.588，95%CI：1.135～2.222，P=0.007）、BW（OR：2.075，95%CI：1.095～3.931，P=0.025）是早產兒發(fā)生BPD 的獨立危險因素，與目前報道一致[18]。肺發(fā)育包括胚胎期、假腺體期、管期、囊狀期和肺泡期，BPD 通常發(fā)生在肺泡期，而肺泡期始于妊娠晚期，低GA 及低BW 患兒肺泡發(fā)育往往不成熟，使得患兒肺順應性低而容易發(fā)生肺損傷，而肺損傷正是BPD 關鍵的病理生理機制之一[19]。胎兒PS 合成與分泌有明顯時間依賴性，在妊娠24 周時才可以檢測到PS 分泌，妊娠30 周左右胎兒進入囊狀期后PS 開始分泌到氣管腔內，妊娠34 周以內的早產兒其PS 合成可能不足，而PS 不足會增加早產兒對輔助通氣的依賴，增加BPD發(fā)生率[13]。其次，GA 越小的早產兒室管膜下胚胎層生發(fā)基質發(fā)育越不完善，使得患兒各器官功能不成熟，生后更容易受NRDS、肺炎、敗血癥、長時間機械通氣、先天性心臟病、動脈導管未閉等影響，而這些同樣是BPD 的高危因素[2,20-21]。周雨露等[22]發(fā)現，GA 越小的BPD 發(fā)生率越高，可能與NRDS的發(fā)病率及呼吸機使用率有關。仲秀麗等[23]對2 098 例早產兒相關并發(fā)癥進行研究后發(fā)現，GA 越小的患兒發(fā)生新生兒肺炎、NRDS 的可能性越高。BW 與GA 有密切聯系，低GA 患兒往往合并低BW，兩者存在顯著相關性，低BW 患兒器官臟器成熟度同樣更低，新生兒肺炎、NRDS 等BPD 主要風險發(fā)病率同樣更高，住院時間會更長[22,24]。張騰偉等[25]發(fā)現VLBW 患兒的25-羥維生素D3 低表達及血漿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白高表達，而兩者與BPD 發(fā)生存在明顯相關性。雷巧玲等[26]發(fā)現氨基末端腦鈉肽前體在VLBW、ELBW 中顯著升高，且與BPD 嚴重程度有關。因此，筆者認為低GA 及低BW 患兒生后發(fā)生BPD 的風險更大。

綜上所述，男性、低出生GA 及低BW 會增加早產兒發(fā)生BPD 風險。減少BPD 發(fā)生風險是降低其高發(fā)病率的重要措施，母孕期接受規(guī)范指導是減少低GA 及低BW 分娩的一項重要保障，母孕保健應該得到重視。早產兒在多種疾病中存在性別差異，但目前仍缺少對性別的關注，針對性別差異的機制研究有機會為BPD 高風險患兒個體化管理提供借鑒。