石家莊市婦幼保健院中醫(yī)科

蘆劍峰 成秀梅△ 路 帥△△ 王 迪△ 宋曉丹△(石家莊 050093)

提要 目的：研究加減溫經(jīng)湯治療寒凝血瘀月經(jīng)病患者的療效以及對(duì)血清血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)及組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)的影響，探討該病的發(fā)生機(jī)制及加減溫經(jīng)湯的干預(yù)效果。方法：患者組和正常組各入選48例，2組在月經(jīng)期第2 d采血，患者組用加減溫經(jīng)湯治療3個(gè)周期后觀察治療效果，并在第4個(gè)周期的第2 d再次采血，檢測(cè)血清TXB2、6-keto-PGF1a和t-PA、PAI-1。結(jié)果：加減溫經(jīng)湯治療寒凝血瘀月經(jīng)病的總有效率為89.58%；中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.01)。與正常組比較，患者組治療前血清TXB2和PAI-1含量明顯增高，6-keto-PGF1a和t-PA的含量明顯降低(P<0.05或P<0.01)；t-PA/PAI-1比值明顯下降(P<0.01)。與治療前比較，患者組治療后血清TXB2和PAI-1的含量明顯降低，6-keto-PGF1a和t-PA的含量明顯增高(P<0.05或P<0.01)，t-PA/PAI-1比值明顯上升(P<0.01)。結(jié)論：加減溫經(jīng)湯能調(diào)節(jié)患者血清TXB2/6-keto-PGF1a、t-PA/PAI-1含量，治療寒凝血瘀月經(jīng)病療效顯著。

月經(jīng)病是婦科臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，被列為婦科病之首。表現(xiàn)為月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量異?；虬殡S經(jīng)期出現(xiàn)疼痛等不適癥狀。該病的病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，其中寒凝血瘀是常見(jiàn)病機(jī)。寒主收引凝滯，寒邪侵襲胞宮，可致胞脈拘攣，血海瘀滯，引起多種寒凝血瘀月經(jīng)病。前期的臨床研究表明，寒凝血瘀月經(jīng)病患者存在卵巢及子宮的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，卵巢血供障礙，生殖內(nèi)分泌紊亂[1]。筆者應(yīng)用加減溫經(jīng)湯治療寒凝血瘀月經(jīng)病取得了良好效果，本研究擬通過(guò)觀察加減溫經(jīng)湯治療寒凝血瘀月經(jīng)病患者的療效以及治療前后血清血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1a)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)的變化，探討加減溫經(jīng)湯治療寒凝血瘀月經(jīng)病的作用及機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 正常組入選48例，為本課題組招募的志愿者，來(lái)自石家莊市區(qū)的健康女性，其中已婚者20例；年齡14～35歲，平均(25.35±5.79)歲?；颊呓M48例，來(lái)自于2017年1月至2020年12月在石家莊市中醫(yī)院和婦幼保健院就診者，其中月經(jīng)過(guò)少7例，痛經(jīng)30例，月經(jīng)后期11例；已婚者21例；病程1～17年，平均(10.02±3.86)年；年齡15～36歲，平均(25.69±4.25)歲。正常組與患者組年齡分布均衡，差異無(wú)顯著性(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)獲得石家莊市婦幼保健院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(202017)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]擬定。(1)痛經(jīng)：生殖器官無(wú)器質(zhì)性病變，經(jīng)期或行經(jīng)前后出現(xiàn)周期性小腹疼痛、腰痠、下腹墜脹或其他不適。(2)月經(jīng)過(guò)少：月經(jīng)周期正常，經(jīng)量明顯少于既往，經(jīng)期不足2 d，甚或點(diǎn)滴即凈者。(3)月經(jīng)后期：月經(jīng)周期延后7 d以上，經(jīng)量基本正常，連續(xù)出現(xiàn)2個(gè)月經(jīng)周期以上者。

中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[4]擬定。(1)經(jīng)期或經(jīng)行前后，小腹冷痛，腹痛拒按，得溫痛減，或伴腰骶痠痛，甚至劇痛暈厥者；(2)經(jīng)行不暢，月經(jīng)量少，經(jīng)血色黯有塊，塊下痛減；(3)面色青白，畏寒肢冷，腹部畏寒喜暖；舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)；苔白或白膩；脈沉緊、沉弦或沉澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)年齡14～40歲，病程>1年者；(3)患者悉知本次研究方案且自愿參加并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有子宮肌瘤、子宮腺肌癥等生殖器官器質(zhì)性病變者；(2)合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；(3)3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)可影響月經(jīng)的藥物者；(4)生理性月經(jīng)后期及閉經(jīng)者；(5)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者；(6)依從性差者。

2 方法

2.1 治療方法 患者組口服加減溫經(jīng)湯治療(組成：肉桂、吳茱萸、當(dāng)歸、川芎、白芍、莪術(shù)、牡丹皮各10 g，懷牛膝12 g，延胡索10 g，甘草6 g)。每劑藥水煎2次，初次加水500 mL浸泡20 min，文火煎煮30 min，濾出藥液后再加水300 mL，繼續(xù)煎煮20 min，然后將2次藥液混勻。該方需連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期，每日1劑，分2次溫服。服藥期間禁用與本病有關(guān)的其他藥物。

2.2 標(biāo)本采樣 患者組在治療前及治療后(第4個(gè)周期)共采血2次，正常組采血1次。2組采血均在月經(jīng)周期的第2 d進(jìn)行，空腹采血4 mL，迅速將血標(biāo)本加入至含抗凝劑的試管中，混勻，離心(3 000 r/min，10 min)，分離出上清液。保存于-20 ℃冰箱內(nèi)待測(cè)。2組的采血時(shí)間、方法相同。

2.3 觀察指標(biāo)及方法

2.3.1 血清TXB2、6-keto-PGF1a檢測(cè)：采用放射免疫分析法，按試劑盒說(shuō)明書同批檢測(cè)。

2.3.2 血清t-PA、PAI-1檢測(cè)：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，按試劑盒說(shuō)明書同批檢測(cè)。

2.3.3 中醫(yī)證候評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]擬定，患者組在治療前后對(duì)中醫(yī)證候進(jìn)行分級(jí)量化，根據(jù)患者癥狀的輕重來(lái)記分。主癥痛經(jīng)、月經(jīng)量少、月經(jīng)后期記5分(基礎(chǔ)分)，根據(jù)輕重分別記1、2、3分，次癥小腹冷痛、面色蒼白、乳房脹痛、畏寒肢冷、腰骶痠痛，有血塊等分別記0.5、1、1.5分。病情越重，總分值越高。詳見(jiàn)表1。

表1 寒凝血瘀月經(jīng)病癥狀分級(jí)量化指標(biāo)

2.3.4 療效判定：療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]評(píng)價(jià)臨床療效。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。痊愈:癥狀、體征基本消失，積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，積分減少≥70%；有效：癥狀、體征有改善，積分減少≥30%；無(wú)效：癥狀、體征改變不明顯，積分減少<30%。

3 結(jié)果

3.1 臨床治療效果 患者組48例治療后，痊愈16例，顯效10例，有效17例，無(wú)效5例，總有效率為 89.58%。其中痛經(jīng)患者30例中，痊愈11例，顯效7例，有效10例，無(wú)效2例，有效率為93.33%；月經(jīng)過(guò)少患者7例中，痊愈2例，顯效1例，有效3例，無(wú)效1例，有效率為85.71%；月經(jīng)后期患者11例中，痊愈3例，顯效2例，有效4例，無(wú)效2例，有效率為81.82%。

3.2 患者組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分情況比較 患者組在治療后中醫(yī)證候總評(píng)分較治療前明顯降低，差異有非常顯著性(P<0.01)。痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)少和月經(jīng)后期患者在治療后中醫(yī)證候評(píng)分較治療前均明顯降低，差異有非常顯著性(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 患者組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分情況比較

3.3 血清TXB2、6-keto-PGF1a的變化情況 與正常組比較，患者組治療前血清TXB2的含量明顯增高，6-keto-PGF1a的含量明顯降低，差異有非常顯著性(P<0.01)。治療后，患者組較治療前血清TXB2的含量明顯降低，6-keto-PGF1a含量明顯增高，與治療前比較，差異有非常顯著性(P<0.01)。說(shuō)明加減溫經(jīng)湯能顯著改善寒凝血瘀月經(jīng)病患者的TXB2、6-keto-PGF1a含量。詳見(jiàn)表3。

表3 患者組治療前后血清TXB2、6-keto-PGF1a含量變化情況

3.4 血清t-PA、PAI-1和t-PA/PAI-1的變化情況 與正常組比較，患者組治療前血清t-PA的含量明顯降低，PAI-1的含量明顯升高，t-PA/PAI-1比值明顯下降，差異有顯著性(P<0.05或P<0.01)。用加減溫經(jīng)湯治療后，患者組較治療前血清t-PA的含量明顯上升，PAI-1的含量明顯降低，t-PA/PAI-1比值明顯上升，與治療前比較，差異有顯著性(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表4。

表4 2組患者血清t-PA、PAI-1和t-PA/PAI-1的變化情況

4 討論

寒凝血瘀月經(jīng)病是婦科臨床常見(jiàn)病多發(fā)病，“婦人以血為本”，寒凝胞宮，損傷沖任，血海瘀滯，可引發(fā)生殖器官局部組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，血管舒縮因子分泌紊亂，導(dǎo)致血管攣縮，血流遲緩，血液瘀滯[5]。女性平素陽(yáng)氣不足，滋生內(nèi)寒，或者在經(jīng)期產(chǎn)后，寒邪入侵或過(guò)食寒涼食物，寒入血分，客于沖任，與血相搏，導(dǎo)致寒凝成瘀，瘀滯脈絡(luò)，沖任血海氣血不暢。臨床應(yīng)采用溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀的方法進(jìn)行治療。

本研究所用加減溫經(jīng)湯由《婦人大全良方》之溫經(jīng)湯化裁而成，去人參加吳茱萸、延胡索。方中吳茱萸辛能行氣止痛、熱能溫經(jīng)散寒；肉桂辛溫，能驅(qū)散寒邪、通行血脈，兩藥合用溫經(jīng)散寒、通利血脈之功更佳，共為君藥。當(dāng)歸補(bǔ)血活血、川芎既能活血祛瘀以調(diào)經(jīng)又能行氣開(kāi)郁以止痛、白芍不但生血活血且能緩急止痛，三藥合用，有活血止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之效，共為臣藥。莪術(shù)、牡丹皮、牛膝活血祛瘀，加延胡索，可以增強(qiáng)行滯止痛之力，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏溫經(jīng)散寒、活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛之效，能祛除寒邪，使氣血運(yùn)行通暢，從而恢復(fù)正常的生理機(jī)能。研究結(jié)果顯示加減溫經(jīng)湯能顯著改善患者的臨床癥狀，治療寒凝血瘀月經(jīng)病總有效率達(dá)89.58%，療效顯著。

血栓素A2(TXA2)是血小板合成的強(qiáng)血管收縮劑和血小板聚集誘導(dǎo)劑，前列環(huán)素(PGI2)是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的強(qiáng)血管擴(kuò)張劑和血小板聚集抑制劑。血管內(nèi)皮未受到損傷時(shí)兩者保持動(dòng)態(tài)平衡，以維持血管的正常張力；血管損傷后使得止凝血與抗凝血機(jī)制失調(diào)，血管壁PGI2合成酶活性受抑制導(dǎo)致PGI2生成減少，血小板聚集導(dǎo)致TXA2合成增高，且TXA2/PGI2比例失調(diào)[6]。因TXA2和PGI2半衰期短且不穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)多采用測(cè)定其代謝產(chǎn)物TXB2和6-keto-PGF1a，間接反應(yīng)它們的含量。TXA2和PGI2對(duì)控制血管壁和血小板的相互反應(yīng)和維持循環(huán)通暢起重要作用，TXB2升高和6-keto-PGF1a下降與“血瘀證”的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[7]。t-PA可以有效激活纖溶酶原，同時(shí)促進(jìn)纖維蛋白降解。PAI-1則具有抑制纖溶酶原的作用，控制t-PA的活性可有助于二者保持動(dòng)態(tài)平衡；同時(shí)PAI-1還可有效清除纖維蛋白凝塊，有效預(yù)防血栓[8]。t-PA和 PAI-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、儲(chǔ)存和釋放，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，其分泌和釋放相關(guān)活性物質(zhì)的功能紊亂，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)纖溶和抗纖溶的能力被破壞，破壞t-PA/PAI-1的平衡，加速血小板的聚集，從而產(chǎn)生血栓和瘀血[9]。

本研究結(jié)果顯示寒凝血瘀月經(jīng)病患者血清TXB2/6-keto-PGF1a及t-PA/PAI-1的分泌紊亂，TXB2和PAI-1的含量明顯增高，6-keto-PGF1a和t-PA的含量明顯降低。說(shuō)明肌體受寒后出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損害，血管收縮，纖溶系統(tǒng)活性降低，血小板聚集，導(dǎo)致瘀血內(nèi)結(jié)，血栓形成。加減溫經(jīng)湯通過(guò)溫經(jīng)散寒、活血化瘀，能調(diào)節(jié)血清TXB2、6-keto-PGF1a及t-PA、PAI-1含量，使之趨于平衡，改善血液的高凝狀態(tài)，生殖器官血流通暢，血供正常，發(fā)揮正常的生理功能，從而有效治療寒凝血瘀月經(jīng)病。