河北省石家莊市中醫(yī)院

畢俊芳 王冠軍 張麗曼 馬小莉 胡秉賢 吳春燕(石家莊 050051)

提要 目的：研究補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合艾灸治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)血液高凝狀態(tài)(HCS)的臨床療效。方法：選取2019年1月至2020年10月我院中西醫(yī)結(jié)合科收治的晚期NSCLC合并HCS的患者70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各35例。2組均給予最佳支持對(duì)癥治療，治療組加用補(bǔ)陽還五湯及溫和灸，療程均為4周。評(píng)估治療后的中醫(yī)證候及卡氏(KPS)評(píng)分改善情況；檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)及血小板(PLT)指標(biāo)。結(jié)果：治療組中醫(yī)證候改善、KPS評(píng)分提高、有效率均高于對(duì)照組(P<0.05)；治療組APTT、PT較本組治療前及對(duì)照組治療后均延長(zhǎng)(P<0.05)，F(xiàn)IB、PLT、D-D指標(biāo)均低于本組治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)。結(jié)論：補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合艾灸能夠緩解晚期NSCLC患者的HCS，改善中醫(yī)證候及生活質(zhì)量，療效確切且無不良反應(yīng)發(fā)生。

血液高凝狀態(tài)(HCS)是指肌體血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，凝血、纖溶及抗凝系統(tǒng)功能異常，血液凝固性增高，易于血栓形成的病理狀態(tài)[1]。惡性腫瘤合并HCS者超過90%，且8.2%～19.2%的患者將最終出現(xiàn)血栓相關(guān)事件[2-3]，這也是肺癌患者死亡的主要原因之一[4]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)較小細(xì)胞肺癌更易出現(xiàn)HCS[5]，且伴隨分期增加HCS亦加重[6]。目前，西醫(yī)抗凝藥物因可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用受限。

HCS 表現(xiàn)為濃、黏、聚、凝的病理變化過程，與中醫(yī)“血瘀證”具有相似性，活血化瘀類中藥有助于緩解高凝狀態(tài)[7]。肺癌的基本病理變化為正虛瘀結(jié)，“瘀”貫穿于肺癌整個(gè)病程中[8]。晚期肺癌患者，正氣虧耗嚴(yán)重，正虛加重血瘀，血瘀損傷正氣，二者形成惡性循環(huán)，故益氣活血為此階段的主要治則。清代醫(yī)家王清任之名方補(bǔ)陽還五湯具有益氣活血、行氣補(bǔ)血的功效，切合晚期肺癌氣虛血瘀的病機(jī)。本研究選擇晚期NSCLC合并HCS的患者為研究對(duì)象，以補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合溫通經(jīng)絡(luò)的灸療為干預(yù)措施，探討該方案的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇對(duì)象均為我院中西醫(yī)結(jié)合科收治的晚期NSCLC合并HCS的患者，選取時(shí)間節(jié)點(diǎn)為2019年1月至 2020年10月，納入病例70例，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組,每組35例。2組患者的基線資料比較，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 2組患者基線資料情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018版)》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷。

1.2.2 高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《腫瘤高凝狀態(tài)實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)初探》[10]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)為參考依據(jù):(1)血小板(PLT)>300×109/L；(2)凝血酶原時(shí)間(PT)縮短>3 s；(3)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)縮短>3 s；(4)纖維蛋白原(FIB)>4.0 g/L；(5)D-二聚體(D-D)>300 μg/L。上述5項(xiàng)指標(biāo)中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常者確立診斷。

1.2.3 氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]擬定如下：(1)氣短；(2)神疲乏力；(3)刺痛，痛有定處而拒按；(4)面色晦黯；(5)舌紫黯，脈澀或沉弦。具備上述3項(xiàng)即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)第8版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[13]，確定為不可手術(shù)切除的Ⅲ期或Ⅳ期；(2)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(3)年齡在18～85歲之間；(4)卡氏(KPS)評(píng)分≥60分；(5)患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)近2周內(nèi)存在活動(dòng)性出血者；(2)近2周內(nèi)曾應(yīng)用抗凝、抗血小板聚集、溶栓藥物，曾應(yīng)用活血化瘀類中藥者；(3)不宜艾灸者；(4)合并其他嚴(yán)重疾病者；(5)交流困難者；(6)對(duì)所用到的中藥及診療設(shè)備過敏者。

1.5 治療方法 2組患者均給予最佳支持對(duì)癥治療；治療組同時(shí)予補(bǔ)陽還五湯及灸療。(1)補(bǔ)陽還五湯基礎(chǔ)方：生黃芪30 g，當(dāng)歸、赤芍各15 g，桃仁、紅花各10 g，川芎15 g，地龍10 g。臨證時(shí)，氣虛甚或伴陽虛者，增加生黃芪用量；陰血虧虛甚則增加當(dāng)歸用量，酌加玄參之品；血瘀甚則酌加赤芍、桃仁用量。藥物均由我院草藥房提供，由我院煎藥室負(fù)責(zé)煎煮。每日1劑，水煎2次兌勻，共煎藥500 mL，分別于早晚餐后30 min服用250 mL。(2)艾灸：充分暴露神闕、雙側(cè)足三里，對(duì)準(zhǔn)施治穴位，距皮膚2 cm，予艾條溫和懸灸法施灸，以患者感到局部溫?zé)?、舒適無灼痛感且局部皮膚呈紅暈為度，每日灸1次，每次灸15 min。2組患者均連續(xù)治療4周為期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分：按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，將患者的每項(xiàng)中醫(yī)證候分為無、輕、中、重的4個(gè)等級(jí)，對(duì)應(yīng)分值為 0、2、4、6 分，每位患者各項(xiàng)評(píng)分相加即是該患者的證候總積分。采用尼莫地平法計(jì)算公式，證候積分減少比例=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。顯效:積分減少比例≥70%；有效:積分減少比例≥30%；無效:積分減少比例<30%；總有效率 =(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.2 生活質(zhì)量：采用卡氏(KPS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[14]：與治療前比較，評(píng)分增加≥10分為顯效，評(píng)分減少≥10分為無效，其余為有效?？傆行?=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.3 高凝狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)：PT、APTT、FIB、D-D、PLT，采用SYSMEX的全自動(dòng)血凝儀和血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.6.4 安全性指標(biāo)：主要觀察有無出血。上述所有觀察指標(biāo)均于治療前、后各記錄1次。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候改善情況比較 治療后治療組中醫(yī)證候改善，總有效率(82.9%)高于對(duì)照組(51.4%)，差異有顯著性(Z=-2.083，P=0.037)。詳見表2。

表2 2組治療前后患者中醫(yī)證候療效情況 例(%)

2.2 KPS評(píng)分情況 治療后，2組間經(jīng)秩和檢驗(yàn)比較，治療組卡氏評(píng)分增加，總有效率(85.7%)高于對(duì)照組(65.7%)(Z=-2.535，P=0.011)。詳見表3。

表3 2組治療前后患者卡氏評(píng)分改善情況比較 例(%)

2.3 高凝狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)情況 治療前2組APTT、PT、FIB、PLT、D-D基線指標(biāo)比較，P均>0.05。2組治療后，治療組APTT、PT較本組治療前及對(duì)照組治療后均延長(zhǎng)(P<0.05)，F(xiàn)IB、PLT、D-D指標(biāo)均低于本組治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)；對(duì)照組組內(nèi)比較，差異無顯著性(P>0.05)。詳見表4。

表4 2組治療前后高凝狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)情況比較

2.4 安全性觀察 治療前后2組患者均無出血的情況發(fā)生。

3 討論

肺癌是目前全世界最常見的癌癥之一[15]。NSCLC占所有肺癌的絕大多數(shù)，以腺癌和鱗狀細(xì)胞癌為主[16-17]。大多數(shù)患者確診時(shí)，已經(jīng)處于局部晚期甚至伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肌體的血液往往處于高凝狀態(tài)[18-19]，導(dǎo)致血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，也與腫瘤的發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。采取積極的抗凝治療，尤其是更加個(gè)體化和精確化的抗凝措施是非常重要的。

補(bǔ)陽還五湯中生黃芪充肺脾之氣，令氣旺血行、行氣化瘀；當(dāng)歸活血化瘀；川芎、赤芍、桃仁、紅花四藥合用增強(qiáng)當(dāng)歸活血化瘀之力；久病入絡(luò)，瘀血阻滯，絡(luò)脈不通，予地龍通經(jīng)活絡(luò)；全方共奏補(bǔ)氣行氣、活血化瘀之功。一項(xiàng)針對(duì)氣虛血瘀模型大鼠的實(shí)驗(yàn)表明[20]，該方能抑制血小板聚集，減輕HCS。艾灸具有溫通效應(yīng)，可行氣活血，具有溫潤(rùn)效應(yīng)，可益氣溫陽；具有溫補(bǔ)效應(yīng)，可扶陽補(bǔ)氣、滋陰養(yǎng)血?！白闳铩睘樽汴柮魑附?jīng)的合穴，晚期肺癌患者肺氣虛損，虛則補(bǔ)其母，培土以生金，補(bǔ)氣促血行；神闕作為先天之結(jié)蒂，艾灸此穴能培補(bǔ)元?dú)?，通行全身氣血。研究發(fā)現(xiàn)[21]，艾灸能緩解血液高凝高黏狀態(tài)，降低腫瘤患者靜脈血栓栓塞(VTE)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

APTT和PT主要反映內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)中各種凝血因子的含量和功能，二者指標(biāo)下降是肌體高凝狀態(tài)的表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，大約21.6%的肺癌患者存在血小板增多癥，尤其常見于晚期肺癌患者，在患者VTE的發(fā)展中起著重要的促進(jìn)作用[22]。FIB與D-D和PLT聯(lián)合應(yīng)用，有助于識(shí)別有高危血栓風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者[23]。本組資料顯示，治療前，2組的APTT和PT低于正常值，F(xiàn)IB、D-D及PLT指標(biāo)均高于正常值，提示肌體處于高凝狀態(tài)。治療后治療組的 APTT、PT指標(biāo)延長(zhǎng)，PLT、D-D、FIB指標(biāo)下降，說明補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合艾灸能夠改善晚期NSCLC患者的高凝狀態(tài)，有助于減少血栓栓塞癥的發(fā)生。

本組資料顯示，治療后治療組的氣虛血瘀相關(guān)證候及生活質(zhì)量均有改善，總體療效優(yōu)于未接受中醫(yī)中藥治療的對(duì)照組，說明補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合艾灸療法既能治療血瘀之標(biāo)證，又可治療氣虛之本證，標(biāo)本兼顧，內(nèi)治外治相結(jié)合，療效相得益彰。總之，針對(duì)晚期NSCLC患者，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合艾灸，能改善患者氣虛血瘀證候及生活質(zhì)量，緩解HCS。本課題，筆者僅采用常規(guī)凝血試驗(yàn)，力爭(zhēng)今后能夠聯(lián)合血栓彈力圖檢測(cè)，以期及早發(fā)現(xiàn)HCS，并盡早施予干預(yù)措施，降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)改善預(yù)后發(fā)揮積極的作用。