曾上予 陳宏偉*

動脈粥樣硬化作為一種復雜的全身炎癥性病變，其形成和進展受多種危險因素（如血脂異常、高血壓、糖尿病等）的影響。然而，動脈粥樣硬化斑塊在冠狀動脈樹中產(chǎn)生的不均勻性、演變過程的多樣性、最終轉(zhuǎn)歸的不確定性等特性都難以用全身性因素進行完整的解釋。這些特性可能與局部血流動力學密切相關。管壁切應力（wall shear stress，WSS）作為血流施加在血管壁上的切向摩擦力，是極為重要的血流動力學參數(shù)之一[1]。異常狀態(tài)下的WSS 會導致內(nèi)皮損傷和動脈炎癥，從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。所以，對斑塊部位的血流動力學環(huán)境進行深入研究，有利于探索冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展機制，進而選擇有效的診療手段。本文就WSS 在冠狀動脈粥樣硬化中的作用以及相關影像學技術在WSS 中的應用展開綜述。

1 冠狀動脈WSS 簡述

WSS 是流動血液與血管內(nèi)皮表面摩擦產(chǎn)生的切向應力，冠狀動脈WSS 的大小和方向與動脈管腔的幾何形狀、血流速度、血液黏度、分支間的分流、遠端血管（包括微循環(huán)）的狀態(tài)等有關，且在心動周期中不斷變化[2]。從本質(zhì)上來說，WSS 可在空間維度和時間范圍內(nèi)動態(tài)變化。由于冠狀動脈幾何形狀和流動條件的復雜性，依靠簡化的流體力學原理（如泊肅葉定律）可能無法準確計算WSS。目前常通過計算流體力學（computational fluid dynamics，CFD）模擬估算體內(nèi)WSS，但仍然缺乏標準的計算建模方法，不能對冠狀動脈粥樣硬化中WSS 的大小和方向進行量化和描述。雖然對于低、中（正常生理）和高WSS 的閾值范圍還沒有達成共識，但結合既往細胞培養(yǎng)實驗和人體數(shù)據(jù)，目前通常將低WSS 定義為＜10 dynes/cm2（10 dynes/cm2=1 Pa），中WSS 定義為≥10 dynes/cm2且＜25 dynes/cm2（正常生理范圍），高WSS 定義為≥25 dynes/cm2[3-4]。

2 WSS 與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成和進展

2.1 WSS 與斑塊形成

2.1.1 WSS 與斑塊發(fā)生位置 幾何結構均勻的動脈節(jié)段通常WSS 大小在生理范圍內(nèi)且方向比較均一，此時的WSS 能夠激活抗炎轉(zhuǎn)錄因子KLF2 和Nrf2 誘導抗炎和動脈粥樣硬化保護機制，并抑制炎癥和促凋亡信號通路，因而可以避免動脈粥樣硬化的發(fā)生。而冠狀動脈血管分叉點、彎曲處的管腔幾何形狀不均勻，使得這些部位的血流常受到干擾而導致WSS 的大小和方向發(fā)生改變，該動脈節(jié)段也更容易出現(xiàn)內(nèi)皮損傷和動脈炎癥，從而形成動脈粥樣硬化斑塊的早期改變。在斑塊形成階段，WSS 較低且方向不均一，易誘導內(nèi)皮炎性因子激活，促進炎癥細胞與黏附因子相互作用。炎癥細胞進入細胞內(nèi)膜并吞噬脂蛋白而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎纬闪藙用}粥樣硬化病變的最初表現(xiàn)——脂質(zhì)條紋。Hoogendoorn等[5]建立了豬的高膽固醇血癥模型，并選擇了3 個時間點采集冠狀動脈影像，實驗表明斑塊形成與方向不均一的低WSS 相關，且在斑塊形成階段，斑塊增長率在低WSS 的冠狀動脈節(jié)段中最高。此外，F(xiàn)eng 等[6]基于CT 影像建立了斑塊特異性特征和理想化2 種CFD 模型，結合臨床觀察及2 種模型的模擬結果，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈分叉點周圍的3 個關鍵區(qū)域（分叉脊、分叉外側壁和分叉內(nèi)側壁）容易發(fā)生動脈粥樣硬化，且這些區(qū)域與低WSS 區(qū)域的模擬結果相重合。

2.1.2 WSS 與內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化形成的基礎。WSS 通常在0~10 Pa 范圍內(nèi)，遠小于影響冠狀動脈的其他機械應力（如周向應力、軸向應力等），所以WSS 并不是通過對血管力學結構的機械影響而發(fā)揮作用，而是通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的結構和功能產(chǎn)生影響。異常狀態(tài)下的WSS 可以導致內(nèi)皮功能障礙，具體表現(xiàn)為其可被動脈壁內(nèi)皮細胞（endothelial cells，EC）、血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）上的機械傳感器（如整合素、酪氨酸激酶受體、G 蛋白和G 蛋白偶聯(lián)受體、離子通道和細胞間連接蛋白等）識別，觸發(fā)廣泛的生物信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡，繼而發(fā)揮強大效應。當WSS 大小在生理范圍內(nèi)且方向比較一致時，能夠激活機械傳感信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡，從而保持EC 靜息態(tài)和EC 存活，維持VSMC 收縮性、血管完整性和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；相反，WSS 較低且方向不一致時，通過機械傳感信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡可以促進EC 增殖和凋亡，導致VSMC 遷移和去分化、氧化應激、EC 促凝特性表達和屏障功能的不穩(wěn)定，使EC 呈現(xiàn)促動脈粥樣硬化表型，導致動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[7]。Chatzizisis等[8]的動物實驗顯示，低WSS 可以使EC 呈現(xiàn)不連續(xù)性，并活化炎癥細胞使其積聚，導致低WSS 冠狀動脈節(jié)段出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，所以基線WSS 較低的冠狀動脈節(jié)段更容易形成冠狀動脈粥樣硬化斑塊。一些臨床研究[9-10]顯示，在患有非阻塞性冠狀動脈疾病病人的冠狀動脈節(jié)段中，低WSS 是嚴重的內(nèi)皮功能障礙的獨立危險因素。

2.2 WSS 與斑塊生長變化 近年來，許多有創(chuàng)性和無創(chuàng)成像技術被開發(fā)出來用以評估斑塊大小以及斑塊成分的變化，尤其是識別高危斑塊的形態(tài)學特征（低密度征、點狀鈣化、餐巾環(huán)征以及正性重構）。而且越來越多的研究證據(jù)表明，WSS 可以影響斑塊的生長和斑塊成分改變，也與高危斑塊特征顯著相關。Samady 等[3]對20 例非阻塞性冠狀動脈疾病病人進行了6 個月的隨訪，研究顯示低WSS 的冠狀動脈節(jié)段斑塊負荷增加，低WSS 和高WSS 節(jié)段斑塊壞死核心均有增加，而只有高WSS 節(jié)段斑塊致密鈣增加，纖維和纖維脂肪組織減少，管腔過度正性重構，提示斑塊的易損性增加。Costopoulos 等[4]對40 例冠狀動脈疾病病人進行了6~12 個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)與高WSS 冠狀動脈節(jié)段相比，低WSS 冠狀動脈節(jié)段的斑塊負荷明顯增加；在有斑塊進展的冠狀動脈節(jié)段中，低WSS 冠狀動脈節(jié)段發(fā)生負性重構，而高WSS 冠狀動脈節(jié)段發(fā)生正性重構。Park 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與低及中等WSS 冠狀動脈節(jié)段相比，高WSS 節(jié)段中的高危斑塊比例顯著增加，具體表現(xiàn)為在高WSS節(jié)段的斑塊中，低密度征、餐巾環(huán)征以及正性重構更為普遍出現(xiàn)。Chatzizisis 等[12]提出局部低WSS 與正性重構以及較薄的纖維帽相關。由此可見，WSS與斑塊大小及成分變化密切相關，即低WSS 與斑塊生長相關，而低WSS 和高WSS 都與斑塊易損性增加相關。然而，WSS 的大小與血管重塑之間的關系尚不確定。有觀點認為在冠狀動脈粥樣硬化疾病病人中，血管重塑受遺傳、全身性和局部血流動力學因素的聯(lián)合調(diào)節(jié)，并因斑塊進展和局部血流動力學環(huán)境的改變而發(fā)生動態(tài)變化[13]。

2.3 WSS 與斑塊破裂 斑塊破裂是一個復雜的過程，Stone 等[14]研究表明單獨用斑塊形態(tài)特征預測斑塊破裂并不可靠，需要基于其他特征（如血流動力學因素等）進行更好的危險分層評估。高WSS 最近被認為是心血管不良事件的危險因素之一。Lee等[15]將引起急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的責任斑塊和非責任斑塊進行對照研究，發(fā)現(xiàn)基線冠狀動脈CT 血管成像（coronary CT angiography，CCTA）中責任斑塊的WSS 明顯高于非責任斑塊，采用納入WSS 的新型多參數(shù)識別模型后，診斷效能有所提高，進而證明了包含WSS 在內(nèi)的血流動力學參數(shù)對識別ACS 相關責任斑塊具有增量價值。另一項探討WSS 預測病人心肌梗死價值的研究也得出了相似結論[16]。盡管相關證據(jù)越來越多，但目前仍然缺乏大規(guī)模、多中心的前瞻性研究結論將WSS 與臨床事件聯(lián)系起來，所以需要在后續(xù)研究中予以驗證。

3 基于影像學的WSS 測量技術及應用

目前，在生理狀態(tài)下直接測量WSS 具有一定難度，通過基于影像學的CFD 或四維血流MRI 可獲得局部血流動力學參數(shù)。近年來，影像學及CFD 的迅速發(fā)展為研究WSS 提供了有力手段。

3.1 血管內(nèi)成像技術 血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）、光 學 相 干 斷 層 成 像（optical coherence tomography，OCT）、有創(chuàng)性冠狀動脈造影（invasive coronary angiography，ICA）均為有創(chuàng)性血管內(nèi)成像技術。血管內(nèi)成像技術需要與CFD 聯(lián)合建立血流動力學模型并通過求解描述流體運動的Navier-Stokes 方程以得出WSS 的近似值。IVUS 具有高穿透性，可以評估管腔形態(tài)和斑塊負荷，基于IVUS 和ICA 融合的CFD 模型能夠計算出WSS，該方法在動脈粥樣硬化演變方面的研究已見較多報道[3-4,17]。但IVUS 成像分辨力有限，僅為100~200 μm，故無法提供支架節(jié)段和破裂斑塊管腔表面的細節(jié)重建[18]。與IVUS 一樣，OCT 能夠在體內(nèi)準確地描述冠狀動脈粥樣硬化斑塊特征和管腔形狀，且其空間分辨力更高，達10~15 μm?；贠CT 及ICA 的融合建模突破了IVUS 空間分辨力的限制，能夠更詳細地重建管腔形態(tài)和支架節(jié)段[19]，并可評估新生內(nèi)膜與WSS 之間的關聯(lián)[20]。盡管基于有創(chuàng)性血管內(nèi)成像的模型是計算WSS 的“金標準”，但IVUS/OCT 無法顯示整個冠狀動脈樹，方法均為有創(chuàng)性且成本較高，還不能提供冠狀動脈病理生理學的完整評估等，這些局限性導致了基于血管內(nèi)成像技術的WSS計算模型無法在人群中大規(guī)模應用。

3.2 CCTA CCTA 作為一種相對安全的影像檢查技術是診斷冠狀動脈疾病的一線檢查手段。CCTA適合在多個時間點對斑塊進行廣泛篩查甚至連續(xù)評估，并且可對整個冠狀動脈樹成像以評估冠狀動脈樹的整體斑塊分布、斑塊特征以及含斑塊節(jié)段的血流動力學參數(shù)。同樣，CCTA 也需要與CFD 聯(lián)合建立血流動力學模型來獲得WSS。盡管CCTA 較低的空間分辨力可能會導致對WSS 的錯誤估算，但近年的研究表明，基于CCTA 的CFD 建模評估冠狀動脈節(jié)段的血流動力學參數(shù)與基于有創(chuàng)性冠狀動脈造影的CFD 建模評估得出的結果具有較高的一致性[21]。

與基于血管內(nèi)成像的研究相比，基于CCTA 的CFD 建模評估冠狀動脈WSS 的研究起步較晚且相對較少，但也已經(jīng)取得了一定的成果。現(xiàn)有研究證實了動脈粥樣硬化斑塊分布和低WSS 之間密切相關，而高WSS 與高危斑塊特征相關[11,22-23]。此外，2項EMERALD 研究的子研究表明，與高危斑塊特征相比，基于CCTA 的無創(chuàng)血流動力學評估提高了對未來可能引發(fā)ACS 的高危斑塊的識別能力[15,24]。上述結果都與基于血管內(nèi)成像研究得出的結論相符合。此外，基于CCTA 的WSS 研究對模型的建立有一些創(chuàng)新性的探索，如Kalykakis 等[25]的最新研究發(fā)現(xiàn)，與CCTA 冠狀動脈狹窄程度的單因素模型相比，基于CCTA 測得的WSS 與狹窄程度建立聯(lián)合模型，可提高對正電子發(fā)射體層成像心肌灌注成像異常結果的預測能力。另外，Sakellarios 等[26]建立了基于 CCTA 重建低密度脂蛋白（low -density lipoprotein，LDL）轉(zhuǎn)運模型，預測動脈粥樣硬化斑塊易于進展的冠狀動脈節(jié)段。該研究的獨特之處在于LDL 轉(zhuǎn)運模型是第一個考慮局部因素（WSS）和全身因素（LDL 濃度）的預測模型，更全面地評估了WSS在冠狀動脈斑塊進展中的作用，也為后續(xù)建立更貼近真實狀況的模型打下了基礎。CCTA 現(xiàn)已成為冠狀動脈檢查不可或缺的無創(chuàng)性成像工具，隨著方法的改進，CCTA 有望對更廣泛的病人群體進行更精準的冠狀動脈斑塊血流動力學風險評估。

除了WSS 外，其他冠狀動脈血流動力學參數(shù)也可通過基于CCTA 的CFD 模擬得到，如血流儲備分數(shù)及軸向斑塊應力等，這些參數(shù)在冠狀動脈血流動力學風險評估方面也顯示出一定的價值[27-28]。需要注意的是，每個局部血流動力學參數(shù)都來源于血流、斑塊和血管壁之間的相互作用，Yang 等[24]指出無論斑塊亞型如何，血流動力學參數(shù)之間的相關性始終存在，這表明血流動力學參數(shù)之間緊密聯(lián)系不受斑塊特征的影響。此外，聯(lián)合這些血流動力學參數(shù)能更好地預測未來的心血管不良事件[15]。

3.3 四維血流MRI （4D flow magnetic resonance imaging，4D flow MRI） 4D flow MRI 是一種相位對比MRI，使用不同維度的血流進行相位編碼從而獲得三維血流動力學參數(shù)[29]。目前基于4D flow MRI 技術的WSS 定量測量可用于評估主動脈及頸動脈等大血管的局部血流動力學改變[30-31]。4D flow MRI 和CFD 模擬技術都可以實現(xiàn)三維血流可視化并提供WSS 等血流動力學參數(shù)，但這2 種技術存在差異。4D flow MRI 是基于血流真實狀態(tài)進行測量，而CFD是利用計算機技術模擬創(chuàng)建的模型測算；CFD 模型通常忽略管腔面積變化和動脈管腔順應性，因此可能高估WSS，而使用4D flow MRI 可從強度和相位數(shù)據(jù)直接獲取流動和幾何信息，從而提高數(shù)據(jù)測量的準確性。然而，4D flow MRI 技術采集時間長，對小血管分辨力較差，且對于大多數(shù)心動周期不穩(wěn)定的疾病無法準確量化血流，這些不足都限制了其在冠狀動脈評估中的應用，故目前還未見4D flow MRI技術在冠狀動脈WSS 評估臨床應用中的報道。

4 小結與展望

近年來，以WSS 為代表的血流動力學參數(shù)在冠狀動脈粥樣硬化中的作用愈加受到重視，WSS 不僅對冠狀動脈粥樣硬化斑塊演變過程有影響，也與形態(tài)學上的高危斑塊以及心血管不良事件的發(fā)生緊密相關。目前，影像學技術與CFD 的聯(lián)合推動了WSS 在冠狀動脈粥樣硬化斑塊研究中的應用，提高了對心血管不良事件的預測價值。眾多血流動力學參數(shù)，如血流儲備分數(shù)及軸向斑塊應力也顯示出對冠狀動脈粥樣硬化病變風險評估的可能性，但由于包括WSS 在內(nèi)的這些血流動力學參數(shù)都對局部幾何形狀非常敏感，因此需要更精確的三維幾何數(shù)據(jù)及CFD 模擬來計算這些參數(shù)。相信隨著影像學技術以及CFD 的發(fā)展，血流動力學參數(shù)的臨床應用將有助于評估冠狀動脈粥樣硬化疾病病人未來發(fā)生斑塊破裂的風險，為臨床治療策略的選擇與制定提供重要參考。