屈直闖，張元元，羅娟，陳欣，樹海峰,3

1.中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)外科，四川 成都，610083；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，四川 瀘州，646000；3.西南交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，四川 成都，610031

引言

癲癇是大腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作的慢性腦部疾病，據(jù)統(tǒng)計，全球約有5000萬人患有癲癇[1]，且其中25%～30%的患者經(jīng)過長期藥物治療后仍不能很好地控制病情發(fā)作，該類疾病稱為藥物難治性癲癇。藥物難治性癲癇患者需尋求藥物以外的其他解決方案，如手術(shù)切除致癇灶、生酮飲食和神經(jīng)調(diào)節(jié)等[2]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)（Vagus Nerve Stimulation，VNS）作為藥理學(xué)的輔助療法，是一種治療藥物難治性癲癇姑息性、低風(fēng)險的方法[3-4]。50%～60%的患者在治療1年后發(fā)作頻率減少50%[5-6]。一項薈萃分析[7]表明，急性VNS植入可以逆轉(zhuǎn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，總有效率為74%。VNS需在患者左頸部迷走神經(jīng)周圍和左胸部皮下植入雙極電極及能發(fā)送間歇電信號的脈沖發(fā)射器，脈沖發(fā)射器以低頻率刺激頸部迷走神經(jīng)[8]，繼而通過孤束核（Nucleus Tractus Solitarii，NTS）投射到邊緣葉、杏仁核、下丘腦、藍(lán)斑、中縫核、大腦皮層等相關(guān)區(qū)域。然而目前關(guān)于VNS的抗癲癇機(jī)制尚未明確，本文針對難治性癲癇患者VNS治療癲癇的機(jī)制及VNS術(shù)后腦電變化的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1 VNS生物-化學(xué)機(jī)制

迷走神經(jīng)的感覺傳入胞體位于結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，可向NTS傳遞信息，并可通過NTS的感覺傳入聯(lián)系廣泛投射到不同的大腦區(qū)域，且降低興奮性氨基酸水平可能是緩解癲癇發(fā)作的一個因素[9]，因此神經(jīng)核團(tuán)的抗癲癇作用可能與神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)。Walker等[10]通過向大鼠的NTS注射微量γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid，GABA）激動劑或谷氨酸拮抗劑，發(fā)現(xiàn)NTS中GABA的增加或谷氨酸的減少抑制了癲癇發(fā)作，結(jié)果表明VNS可能通過刺激NTS，改變了NTS中GABA和谷氨酸的濃度，繼而改變特定邊緣結(jié)構(gòu)及皮層投射的功能，發(fā)揮其抗癲癇作用。Krahl等[11]發(fā)現(xiàn)損毀大鼠的藍(lán)斑后可消除VNS抑制癲癇發(fā)作的能力，提示VNS也可能通過誘導(dǎo)藍(lán)斑釋放去甲腎上腺素達(dá)到抗癲癇的作用。

而大腦皮質(zhì)中GABA受體密度的改變也可反映GABA的抗癲癇作用。Marrosu等[12]研究發(fā)現(xiàn)在局灶性難治性癲癇患者術(shù)中切除的致癇腦組織中，GABA受體密度（GABA Receptor Density，GRD）明顯降低；同時還對10例難治性癲癇患者進(jìn)行VNS前和VNS持續(xù)1年后大腦皮質(zhì)GRD的變化進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)VNS裝置植入1年后，實驗組應(yīng)答者表現(xiàn)出特定區(qū)域的GRD正?；?，而對照組沒有顯著的GRD變化。這些結(jié)果表明，VNS可調(diào)節(jié)致癇相關(guān)腦區(qū)的皮質(zhì)興奮性，而GABA受體的可塑性也參與其中。

2 VNS生物-腦電機(jī)制

2.1 VNS術(shù)后腦電圖去同步化改變

正如動物模型[13]、立體腦電圖（Stereo-Electroencephalography，SEEG）[14]、磁腦電圖[15-16]或影像學(xué)評估[17]等研究所表明，VNS的抗癲癇作用可能與彌漫性調(diào)控皮層的同步性有關(guān)。

早期動物實驗研究了刺激頸迷走神經(jīng)對腦電圖的影響。視麻醉水平和使用的刺激參數(shù)不同，VNS可以誘導(dǎo)動物的腦電圖同步化、腦電圖去同步化、快速動眼和睡眠或慢波睡眠[13]。根據(jù)Krahl等[18]對大鼠的實驗表明，有髓的A、B纖維的激活可能是抑制癲癇發(fā)作的原因。Zagon等[19]發(fā)現(xiàn)＜200 uA的刺激強(qiáng)度刺激迷走神經(jīng)有髓鞘纖維時，可最有效地誘導(dǎo)迷走神經(jīng)緩慢的超極化，而這種緩慢的超極化可通過降低參與癲癇傳播的神經(jīng)元的興奮性來控制癲癇發(fā)作。由于高同步化是癲癇的一個顯著特征，故VNS的去同步效應(yīng)被認(rèn)為可能是治療癲癇的一種作用模式[20-21]。

2.1.1 γ頻段同步性的長期變化

Marrosu等[20]研究了植入VNS裝置的11名局灶性藥物難治性癲癇患者，對植入VNS裝置前1年和1周與VNS激活后1個月進(jìn)行比較：在VNS激活后，兩個大腦半球γ頻段的功率譜都增加。此外，在VNS激活1年后，除γ頻帶的功率譜總體增加外，VNS還誘導(dǎo)了γ頻帶在大腦半球內(nèi)和半球間的同步性增加，θ頻帶的同步性降低。結(jié)果表明VNS增加γ頻段功率譜及降低θ波段的同步性可能與抗癲癇的機(jī)制有關(guān)。

而Fraschini等[22]回顧性選擇10名難治性癲癇患者，癲癇發(fā)作明顯減少的患者為應(yīng)答者，癲癇發(fā)作頻率和特征無明顯變化的為無應(yīng)答者，對10名患者VNS術(shù)后5年進(jìn)行了腦電圖檢查，采用相位滯后指數(shù)（Phase Lag Index，PLI）法研究VNS后腦電信號的全腦同步性。這項研究的結(jié)果表明，VNS手術(shù)5年后，與無應(yīng)答者相比，在應(yīng)答者組中γ頻段的全腦同步性顯著降低。但這與上述 Marrosu等[20]的部分結(jié)果相悖，可能是由不同刺激參數(shù)及不同的測算同步化方法造成。故上述結(jié)果表明，γ頻段同步性的長期變化也可作為評估VNS療效的新工具。

2.1.2 發(fā)作期、發(fā)作間期的腦電變化

Ravan等[23]監(jiān)測15名癲癇患者植入VNS前后發(fā)作期的腦電特征，并計算同步化指數(shù)評估這些特征，進(jìn)而評估在癲癇發(fā)作時VNS是否通過降低腦電空間同步性來降低患者癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度。而后，以減少發(fā)作頻率為臨床指標(biāo)來探索VNS在降低癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度方面的有效性與長期（12個月隨訪）反應(yīng)性之間的相關(guān)性。結(jié)果表明，VNS降低了應(yīng)答者（發(fā)作頻率減少≥50%）的發(fā)作空間同步性，且VNS治療后發(fā)生的癇樣放電更多地局限于大腦的較小范圍，因此可能表現(xiàn)為更局限的癲癇發(fā)作。故腦電空間同步性降低可作為預(yù)測VNS治療長期療效的潛在生物標(biāo)志[24]。

Bodin等[25]及Qin等[26]為評價VNS對發(fā)作間期腦電節(jié)律同步性的影響，使用PLI對19名接受慢性VNS治療的患者的頭皮腦電圖信號之間的同步性進(jìn)行了評估。受試者分為應(yīng)答者（在腦電圖檢查前6個月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率減少＞50%）、無應(yīng)答者。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)答者比無應(yīng)答者具有更低的全腦同步水平；此外，VNS刺激開啟期同步性水平也比關(guān)閉期時低；同時應(yīng)答者在δ和α頻段的全腦同步水平明顯較低。Ernst等[27]研究22名行急性VNS刺激患者，發(fā)現(xiàn)患者皮層腦電圖中θ和β頻段的同步性明顯降低。VNS的去同步效應(yīng)可能可以解釋VNS治療癲癇的機(jī)制，并為進(jìn)一步探索VNS抗癲癇的原理提供了方向。

2.2 波形改變

Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，VNS可以改變患者腦電圖的波形，并通過觀察其規(guī)律，探究對VNS療效有臨床價值的指標(biāo)。Koo[29]招募了21例行VNS治療的難治性癲癇患者，對患者進(jìn)行了基線、植入刺激器后3個月、6個月和12個月的連續(xù)腦電圖檢查，研究發(fā)現(xiàn)，5例腦電圖基線表現(xiàn)為棘慢波活躍的患者，腦電圖具有癇樣放電同步化趨勢、無棘波間期持續(xù)時間進(jìn)行性延長、棘波持續(xù)時間和頻率進(jìn)行性降低等特點；腦電圖基線活動度較低的16例患者腦電圖棘波數(shù)目隨時間遞減。結(jié)果表明，迷走神經(jīng)刺激可導(dǎo)致腦電圖波形進(jìn)行性改變，表現(xiàn)為癲癇樣放電的聚集，隨后出現(xiàn)無棘波間期逐漸延長。這可能反映了VNS實現(xiàn)癲癇控制的作用機(jī)制：腦電交替進(jìn)行同步化與去同步化，后者逐漸成為主要特征。

而Kuba等[30]也研究了15例癲癇患者，均接受VNS治療≥6個月，分別計算受試者的基線期、刺激期、6個相互刺激期和預(yù)刺激期EEG中癲癇樣放電（Interictal Epileptic Discharges，IEDs）的絕對數(shù)量。結(jié)果表明短期的VNS可顯著降低IEDs的發(fā)生頻率，在刺激期期間減少最為明顯，對VNS應(yīng)答者（所有癲癇發(fā)作減少率＞50%）和對磁刺激應(yīng)答者，IEDs數(shù)量降低的幅度更大。Kuba等[31]又評估了長期VNS對癲癇患者EEG的影響，比較32例難治性癲癇患者VNS術(shù)前與VNS術(shù)后5年的EEG變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EEG中IEDs的平均總數(shù)和IEDs的持續(xù)總時間在刺激5年后較術(shù)前顯著降低；對VNS應(yīng)答者與對VNS無應(yīng)答者相比，IEDs的減少更大；與顳外癲癇患者相比，顳葉癲癇患者的IEDs降低更為明顯。結(jié)果表明長期的VNS可明顯減少癲癇患者的IEDs數(shù)量及持續(xù)時間。兩項研究表明IEDs的數(shù)量改變及持續(xù)時間改變或許可作為VNS術(shù)后短期或長期的療效指標(biāo)，也可利用此指標(biāo)在術(shù)前預(yù)測VNS的效果。

2.3 腦對稱指數(shù)

de Vos等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在許多難治性癲癇患者中，發(fā)作間期的腦電圖通常表現(xiàn)出不對稱的特征，故推測難治性癲癇患者發(fā)作間期的EEG可能存在不對稱性增加的特征。因此其選擇19例難治性癲癇患者進(jìn)行VNS治療，對比VNS前后患者的腦電圖特征，利用成對衍生的腦對稱指數(shù)（Pair Averaged Revised Spatial Brain Symmetry Index，PdBSI）來預(yù)測VNS的結(jié)果（較低的PdBSI值表示沿著兩個大腦半球的同源電極對具有更多的對稱性），VNS后癲癇發(fā)作頻率減少的患者被定義為應(yīng)答者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者中所有頻段的PdBSI值都明顯高于健康對照組。這表明在VNS治療前，所有患者腦電活動的不對稱性均顯著高于健康對照組。平均而言，他們發(fā)現(xiàn)無應(yīng)答者的δ、θ、α和β波段的PdBSI值高于應(yīng)答者，其中θ和α波段的平均 PdBSI 值顯著高于應(yīng)答者。因此，較低的PdBSI或許預(yù)示著VNS治療癲癇發(fā)作的療效較好，PdBSI量化腦電對稱性對預(yù)測VNS治療癲癇的療效有很好的指導(dǎo)作用，可能可作為VNS治療癲癇發(fā)作的預(yù)測指標(biāo)。

而Hilderink等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，PdBSI可能無助于預(yù)測VNS的治療結(jié)果。他們研究了39例植入VNS系統(tǒng)的難治性癲癇患者，術(shù)后1年檢測PdBSI與VNS預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，23例（59%）癲癇發(fā)作頻率降低，其中良好應(yīng)答者（發(fā)作頻率下降至少50%）10例（26%）、中度應(yīng)答者（發(fā)作頻率下降小于50%）13例（33%）、無應(yīng)答（癲癇發(fā)作程度未減輕）16例，良好應(yīng)答者、中度應(yīng)答者和無應(yīng)答者在δ、θ、α和β頻段的PdBSI值之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與早期的研究結(jié)果相反，這項驗證性研究表明，PdBSI可能對預(yù)測VNS治療癲癇的療效沒有幫助。因此，PdBSI是否可作為VNS療效的預(yù)測指標(biāo)還有待進(jìn)一步研究。

2.4 腦功能連通性及腦網(wǎng)絡(luò)連接改變

無論是在微觀尺度（神經(jīng)細(xì)胞水平）還是在宏觀尺度（腦區(qū)水平）上，大腦都是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。癲癇是最常見的腦網(wǎng)絡(luò)疾病之一，其存在解剖與功能層次腦網(wǎng)絡(luò)的不同程度的異常改變[34-36]，即局灶性癲癇存在著超出致癇灶范圍的廣泛腦網(wǎng)絡(luò)改變[37]。

研究表明，癲癇患者發(fā)作間期的腦網(wǎng)絡(luò)解剖學(xué)偏離了正常構(gòu)型，同時腦網(wǎng)絡(luò)連接也存在改變[38-40]。腦功能連通性（Functional Connectivity，F(xiàn)C）是表明大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接關(guān)系的指標(biāo)，是通過研究成對相關(guān)性來研究大腦功能的一種方式，反映了不同大腦區(qū)域是如何協(xié)調(diào)其活動的。

Bodin等[25]研究了VNS對頭皮腦電圖FC的影響。他們觀察到，有反應(yīng)的患者與無反應(yīng)的患者相比，在發(fā)作間期暴露出較低水平的頭皮腦電圖FC，并且在刺激器刺激期獲得了最小的連接值。Fraschini等[22]比較了癲癇患者在使用VNS前后的頭皮腦電圖FC，沒有區(qū)分刺激的開啟和關(guān)閉期。結(jié)果顯示，與VNS前比較，VNS后的腦電圖FC在γ頻段存在顯著降低的趨勢。

而利用SEEG評估VNS對腦FC的影響似乎也能得到相似的結(jié)果。Bartolomei等[41]利用SEEG監(jiān)測了5例接受VNS治療的難治性癲癇患者，研究發(fā)現(xiàn)，在VNS治療過程中出現(xiàn)的唯一一個FC下降的患者，屬于VNS 應(yīng)答者。結(jié)果提示VNS治療癲癇發(fā)作的效果可能與FC降低有關(guān)。

Fraschini等[42]研究了VNS后癲癇發(fā)作與腦網(wǎng)絡(luò)解剖學(xué)改變之間的關(guān)系，利用PLI評估腦電信號通道間的FC，計算最小生成樹，以無偏方式表征VNS引起的網(wǎng)絡(luò)解剖結(jié)構(gòu)變化。研究發(fā)現(xiàn)，對VNS有反應(yīng)者進(jìn)行了明顯的腦網(wǎng)絡(luò)重組，向更完整的架構(gòu)發(fā)展。結(jié)果表明，VNS治療誘導(dǎo)了強(qiáng)大的功能性腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重組，朝著更有效、更完整的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)展，并且這些改變與觀察到的患者癲癇臨床改善有關(guān)。

這種腦FC的改變及腦網(wǎng)絡(luò)連接的重構(gòu)可以揭示VNS的作用機(jī)制，并且這種大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)的重組可能解釋了VNS治療癲癇發(fā)作的機(jī)制。

3 總結(jié)

VNS作為難治性癲癇藥物治療和手術(shù)切除治療外的一種治療方式，只有當(dāng)癲癇患者利用藥物難以控制病情、病灶廣泛難以定位及手術(shù)切除病灶困難時（病灶位于功能區(qū)），可考慮行VNS治療。因而VNS作為癲癇疾病的姑息治療方式，目前認(rèn)為其作用機(jī)制主要有：神經(jīng)核團(tuán)作用、神經(jīng)遞質(zhì)作用、去同步化改變、腦FC及腦網(wǎng)絡(luò)連接改變。近年來國內(nèi)外對VNS機(jī)制及腦電變化的研究相對較少，有待通過對VNS術(shù)后腦電圖改變的研究進(jìn)一步驗證及探索。

VNS術(shù)后腦電圖改變包括IEDs的改變、去同步化改變、腦FC和腦網(wǎng)絡(luò)改變等方面。隨時間的推進(jìn)和技術(shù)的發(fā)展，對VNS術(shù)后腦電變化的研究由腦電圖的表象，如IEDs，向更深層次的去同步化改變、腦FC和腦網(wǎng)絡(luò)連接改變方面探究。而隨著對腦電變化認(rèn)識的加深，去同步化改變可歸屬于腦FC改變的一方面。腦網(wǎng)絡(luò)、腦FC改變的評估方式除腦電圖外，還可利用腦磁圖、靜息態(tài)腦功能磁共振成像[43]等方式評估。因而VNS對腦電影響的探索可結(jié)合多形式評估，這或許為VNS的機(jī)制研究打開了新的研究方向和思路。對VNS機(jī)制的研究也為術(shù)前預(yù)測和術(shù)后評估VNS療效提供了可能。