安曉玲 黃文強 蘇雨楠 羅臻

蘭州大學藥學院，甘肅 蘭州 730000

自2015 年以來，我國先后發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44 號）［1］、《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42 號）［2］和《中華人民共和國藥品管理法》（2019 年修訂）［3］等一系列政策法律文件，創(chuàng)新藥物研發(fā)的法律政策體系逐步健全，以“臨床價值”為導向的創(chuàng)新藥物研發(fā)環(huán)境逐漸形成，同時對臨床試驗、藥品上市的要求和標準也更高、更嚴，迎來了重要的發(fā)展機遇和挑戰(zhàn)。臨床試驗是創(chuàng)新藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，具有成本高、時間長、風險高等特點。運用風險管理理論，識別創(chuàng)新藥物臨床試驗過程中的風險管理因素，提出針對性的風險管控策略，有利于降低創(chuàng)新藥物臨床試驗風險，提高成功率。

1 創(chuàng)新藥物臨床試驗風險因素識別評估

風險管理是一門新興的管理學科，不僅是管理方法，更是解決實際風險事件的重要手段。ISO31000 風險管理標準中提出，風險管理是指一個組織針對風險所采取的指揮和控制的協(xié)調(diào)活動［4］。風險管理活動主要是通過加強溝通與咨詢、風險識別、風險評估、風險應(yīng)對和監(jiān)測與評審等環(huán)節(jié)［5］，盡可能降低風險發(fā)生的概率及影響程度，保證風險管理順利進行。運用風險管理可以幫助合理分配組織資源、控制進度和監(jiān)測質(zhì)量，達到縮短研發(fā)時間、提高試驗成功率的目標。

創(chuàng)新藥物臨床試驗是整個藥物研發(fā)環(huán)節(jié)的中間階段，其能否順利開展，直接關(guān)系著創(chuàng)新藥物能否順利上市。通常創(chuàng)新藥物臨床試驗可分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗。通過依次進行多期臨床試驗，研究探索人體對于創(chuàng)新藥物的耐受程度以及藥物的治療作用、安全性等，全方位評價創(chuàng)新藥物臨床價值，為創(chuàng)新藥物研發(fā)上市提供依據(jù)［6］。同時，臨床試驗涉及申辦方、研究者、臨床試驗機構(gòu)、合同研究組織等多方面，包括試驗方案設(shè)計、試驗用藥物管理、生物樣本管理、倫理審查管理、數(shù)據(jù)采集與管理、原始資料及病例報告表記錄、不良事件和嚴重不良事件處理等多環(huán)節(jié)，風險種類較多、涉及較廣。通過運用風險識別、評估工具，對已經(jīng)存在的或潛在的風險進行分析，估算風險的發(fā)生概率、影響程度等，從而確定其主要風險因素及其風險等級，為制定風險管控策略提供依據(jù)。

2 創(chuàng)新藥物臨床試驗風險管控策略

創(chuàng)新藥物臨床試驗風險存在于臨床試驗的每一個環(huán)節(jié)，需要加強試驗全過程的風險管控，減少風險發(fā)生，降低風險影響程度。根據(jù)臨床試驗實施實際情況，結(jié)合專家意見，本文從政策法律、臨床試驗機構(gòu)、試驗方案設(shè)計、倫理審查、受試者管理、試驗用藥物、生物樣本管理、數(shù)據(jù)管理和安全性報告管理九個主要方面提出相應(yīng)的管控策略。

2.1 政策法律風險管控2015 年以來，我國陸續(xù)印發(fā)了一系列有關(guān)創(chuàng)新藥物臨床試驗的法律政策法規(guī)文件，指導和約束著創(chuàng)新藥物臨床試驗過程，對創(chuàng)新藥物臨床試驗研究產(chǎn)生重要而深刻影響。

2.1.1 深入研究和學習運用相關(guān)政策法規(guī)。在創(chuàng)新藥物臨床試驗過程中，研究者應(yīng)時刻關(guān)注國家有關(guān)創(chuàng)新藥物研發(fā)的政策、法律法規(guī)和規(guī)章制度的變化，深度理解其要求并嚴格執(zhí)行。例如《中華人民共和國藥品管理法》［3］《藥品注冊管理辦法》［7］等提出創(chuàng)新藥物研發(fā)要以“臨床價值”為導向，注重藥物臨床價值評價，藥品注冊申請人應(yīng)加強立項依據(jù)、試驗方案等的臨床價值審核，將“臨床價值”理念貫穿創(chuàng)新藥物的研發(fā)全過程。此外，還應(yīng)關(guān)注國家藥品審評中心發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則，為臨床試驗方案設(shè)計與實施等提供參考與指導。

2.1.2 強化知識產(chǎn)權(quán)保護管理。創(chuàng)新藥物研究是技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)，全程均需要注重知識產(chǎn)權(quán)的保護，特別是創(chuàng)新藥物臨床試驗階段，涉及制藥企業(yè)、臨床試驗機構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析部門和生物樣本處理中心等，參與者眾多，保護難度大。創(chuàng)新藥物研發(fā)主體要加強知識產(chǎn)權(quán)保護，監(jiān)督臨床試驗機構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析部門、生物樣本處理中心等做好知識產(chǎn)權(quán)保護工作，如有需要可簽訂相關(guān)保密協(xié)議，同時應(yīng)及時申報相關(guān)專利，全方位地保護知識產(chǎn)權(quán)不被侵犯。臨床試驗機構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析部門、生物樣本處理中心等應(yīng)嚴格執(zhí)行標準操作規(guī)程，做好各自技術(shù)資料的保密工作。

2.2 臨床試驗機構(gòu)風險管控臨床試驗機構(gòu)是創(chuàng)新藥物臨床試驗實施與管理的主要場所，合理的團隊結(jié)構(gòu)、高層次人才比例、管理制度和后勤保障等是實施創(chuàng)新藥物臨床試驗的重要保障。

2.2.1 完善臨床試驗機構(gòu)的硬件設(shè)施。良好的硬件設(shè)施是開展創(chuàng)新藥物臨床試驗研究的基礎(chǔ)，應(yīng)高度重視臨床試驗機構(gòu)硬件設(shè)施的建設(shè)。特別是對于Ⅰ期試驗研究室，應(yīng)配套病房、急救設(shè)施、餐廳、衛(wèi)生間和門禁系統(tǒng)以及醫(yī)護人員工作室，包括檔案室、藥品儲存室、配餐室、研究者及其團隊辦公室等，建立全過程、動態(tài)化的監(jiān)管體系。同時要對相應(yīng)儀器設(shè)備進行校準、維護，對醫(yī)用耗材、實驗室耗材和急救藥品等的儲備進行檢查，確保臨床試驗順利實施。

2.2.2 制定科學合理的標準操作規(guī)程及管理制度。標準操作規(guī)程及管理制度應(yīng)由熟悉臨床試驗工作的相關(guān)人員起草，包括試驗用藥品管理、試驗數(shù)據(jù)管理、文檔管理、質(zhì)量控制等，保證簡練易懂且具有可操作性。當新的法律法規(guī)發(fā)布、新技術(shù)運用、新設(shè)備引進等情況發(fā)生時，能及時對規(guī)程及管理制度進行修訂，確保其科學性、適應(yīng)性和可行性［8］。

2.2.3 加強研究團隊的建設(shè)。研究者及其團隊是創(chuàng)新藥物臨床試驗的主要實施者，其專業(yè)素養(yǎng)及經(jīng)驗?zāi)芰χ苯佑绊懼R床試驗的質(zhì)量。臨床試驗機構(gòu)可采取定期開展講座或分享會來加強研究者及其團隊培訓教育，學習最新的法律法規(guī)以及專業(yè)知識和技能，提升研究者及其團隊的能力。同時，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)定期對研究者的培訓情況、項目實施情況等進行考核，督促研究者高效、優(yōu)質(zhì)地完成臨床試驗。此外，臨床試驗機構(gòu)加強對臨床協(xié)調(diào)員進行教育培訓，提升其臨床研究能力和素養(yǎng)，進而更好地輔助研究者完成臨床試驗，提高試驗的成功率。

2.3 試驗方案設(shè)計風險管控策略創(chuàng)新藥物臨床試驗方案是臨床試驗實施執(zhí)行的規(guī)范與指南。制定操作性強、科學合理的試驗方案對臨床試驗實施非常關(guān)鍵，需要申辦方、研究者和合同研究組織公司等共同討論制定。

2.3.1 加強臨床前研究及立項相關(guān)資料分析研究。制定合理的試驗方案離不開充分扎實的臨床前研究。研究者、申辦方和合同研究組織等應(yīng)對臨床前資料是否齊全、可靠進行綜合評估，充分了解藥物作用機制、作用靶點等信息，做好臨床前研究資料的分析研究，盡可能降低臨床試驗的潛在風險。此外，在制定臨床試驗方案前，申辦方要對該創(chuàng)新藥物研發(fā)項目前景、行業(yè)進展、市場趨勢等進行充分調(diào)研評估，分析創(chuàng)新藥物的臨床價值、市場價值等，梳理可能出現(xiàn)的問題和潛在風險因素，為臨床試驗方案的制定奠定基礎(chǔ)。

2.3.2 重視起始劑量的選擇。在創(chuàng)新藥物臨床試驗早期研究中，起始劑量的選擇非常重要，如果起始劑量過高，可能會出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)、嚴重不良事件等情況，直接影響受試者的生命健康與安全，并導致臨床試驗失敗和新藥研發(fā)終止；如果起始劑量太低，會造成試驗周期過長，成本太高，影響試驗的實施進度。因此，應(yīng)高度重視試驗藥物起始劑量的選擇，選擇安全有效的起始劑量，保證試驗的順利實施［9］。

2.3.3 提高相關(guān)指標標準的合理性。在受試者入選標準方面，要充分考慮受試者安全性，特別是要排除對試驗干預(yù)措施敏感或易受傷害的個體或群體［10］，針對具體的試驗項目調(diào)整制定相應(yīng)指標。在受試者排除和退出標準方面，以受試者發(fā)生不良事件的發(fā)生率及嚴重程度界定，結(jié)合試驗數(shù)據(jù)對統(tǒng)計結(jié)果的影響，設(shè)定符合試驗方案和目的的標準。在療效及安全性指標方面，根據(jù)藥物適應(yīng)證、臨床試驗?zāi)康牡龋_定藥物臨床試驗的主要療效指標、次要療效指標等，保證試驗數(shù)據(jù)科學、合理，能夠評價試驗藥物的療效與安全性。

2.4 倫理審查風險管控策略倫理審查是保護受試者權(quán)益的重要環(huán)節(jié)，也是創(chuàng)新藥物風險管控的關(guān)鍵點。規(guī)范倫理審查，提高其工作質(zhì)量，對提高創(chuàng)新藥物臨床試驗質(zhì)量和保護受試者權(quán)益等具有重要意義。

2.4.1 建立有效的倫理委員會監(jiān)管機制。倫理委員會是臨床試驗倫理審查的主體，需要制定指導性強、科學合理的倫理審查標準操作規(guī)程，加強與申辦方、主要研究者和實驗室負責人等相關(guān)方溝通交流，建立從風險收益評估、知情同意、保險與補償和定期跟蹤審查等全過程的監(jiān)管機制，保證倫理審查過程規(guī)范化、標準化，從而保護受試者的權(quán)益。

2.4.2 加強倫理委員會成員的培訓。倫理委員會成員通常由醫(yī)學、藥學、法學等專業(yè)的人員組成，人員專業(yè)背景、經(jīng)歷均不同，需進一步加強成員的教育培訓，特別是在試驗方案設(shè)計、知情同意書內(nèi)容和受試者來源與招募等方面，強化保護受試者權(quán)益與安全的意識，不斷提高成員的倫理審查能力，提升臨床試驗倫理審查的科學性、規(guī)范性和合理性［11］。

2.4.3 建立區(qū)域倫理委員會。借鑒西方發(fā)達國家倫理審查的成功經(jīng)驗，在有條件的地區(qū)建立區(qū)域倫理委員會，對倫理審查資源進行整合，承擔區(qū)域創(chuàng)新藥物或高風險藥物臨床試驗的倫理審查工作，保障受試者安全，進一步提高我國創(chuàng)新藥物臨床試驗的倫理審查能力和水平［12］。

2.5 受試者管理風險管控策略保護受試者安全是創(chuàng)新藥物臨床試驗實施的基本原則。加強受試者管理，有利于更好地保護受試者權(quán)益，也有利于臨床試驗的順利實施。

2.5.1 提高受試者服藥依從性。提高受試者服藥依從性，有利于提高試驗數(shù)據(jù)的真實性、準確性以及保證試驗順利進行。在制定試驗方案時，應(yīng)在不影響藥物有效性、安全性評價的前提下，盡量減少給受試者帶來不適的步驟，讓受試者更加舒適地參與試驗。同時，在受試者篩選環(huán)節(jié)，盡可能選擇依從性較好的受試者，并對其進行充分的宣教，了解試驗意義、藥物本身的作用、受益與風險等內(nèi)容，確保試驗順利實施。

2.5.2 完善受試者補償機制。一方面，申辦方應(yīng)和受試者簽訂合理的補償協(xié)議，當出現(xiàn)損害事件時，及時協(xié)助受試者進行治療及提供補償，保護受試者的生命健康安全；另一方面，對于風險承擔能力較弱的申辦方來說，應(yīng)強制其為受試者購買保險，確保在發(fā)生較大損害事件時，受試者能接受及時的救治與相應(yīng)的賠償。此外，建議相關(guān)部門能在全國或區(qū)域范圍內(nèi)設(shè)立臨床試驗保險基金，進一步完善我國藥物臨床試驗風險社會保障體系［13］，提高藥物研發(fā)風險應(yīng)對能力。

2.6 試驗用藥物風險管控策略試驗用藥物的質(zhì)量與穩(wěn)定性直接影響著試驗結(jié)果的可靠性，同時也影響受試者生命健康安全。加強試驗用藥物管理對保護受試者權(quán)益、提高試驗結(jié)果可靠性、降低試驗潛在風險等具有重要意義。

2.6.1 全面掌握試驗用藥物的基本情況。由于創(chuàng)新藥物未經(jīng)過臨床使用，藥物的風險極高，需要對藥物本身的特性進行充分分析，如藥物藥理毒理學情況、劑型分型、作用靶點等，全面評估創(chuàng)新藥物的風險類型和程度大小，以做好風險預(yù)警與管控計劃。同時，試驗用藥物本身質(zhì)量也應(yīng)受到重視，關(guān)注試驗用藥物的生產(chǎn)廠家資質(zhì)、生產(chǎn)車間是否滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》［14］要求和試驗過程中每個批次的試驗用藥品是否有合格的檢驗報告，保證試驗用藥物質(zhì)量。

2.6.2 加強試驗用藥物保存管理。加強試驗用藥物保存硬軟件設(shè)施建設(shè)，對于項目多、規(guī)模較大的機構(gòu)，建議建立中心藥房，配備低溫冰箱、溫濕度監(jiān)控設(shè)備等設(shè)施設(shè)備［15］，保證24 小時實時監(jiān)控，實現(xiàn)不同保存條件的藥物分區(qū)管理，保證試驗用藥物在試驗期間和試驗結(jié)束后留樣階段的溫濕度條件可控、可溯源。同時，建立健全信息化的臨床試驗藥物管理系統(tǒng)，實現(xiàn)自動或半自動化管理，可減少人工抄寫、核對出現(xiàn)的錯誤，提高管理效率。

2.7 生物樣本管理風險管控策略創(chuàng)新藥物臨床試驗數(shù)據(jù)是由生物樣本檢測得來的。加強生物樣本管理，保證樣本檢測過程規(guī)范，提高臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性。

2.7.1 強化生物樣本采集管理。在生物樣本采集之前，質(zhì)量管理人員應(yīng)仔細確認核對相關(guān)儀器設(shè)備、材料和試劑等，制定完善生物樣本管理流程，做好生物樣本采集準備。并采取雙人雙核的模式，對生物樣本采集容器的標簽與當前采集點是否一致進行審核，并在采集時高度關(guān)注受試者編號與生物樣本采集容器編號是否一致，確保采集不出差錯。同時，應(yīng)加強護士的相關(guān)培訓，注意采血時間、采血量和采血角度及速度，避免出現(xiàn)采血超窗以及采血量不夠、溶血等情況。

2.7.2 強化生物樣本處理階段管理。加強生物樣本處理人員的相關(guān)培訓，能夠規(guī)范使用儀器，多次模擬操作流程，避免處理過程中出現(xiàn)操作失誤而導致生物樣本被破壞。同時，設(shè)備管理人員應(yīng)對儀器、設(shè)備進行定期檢查，確保其能正常使用，特別是在使用離心機前，需雙人核對機器參數(shù)設(shè)置是否與方案一致且能否正常運轉(zhuǎn)［16］。

2.7.3 強化生物樣本保存與轉(zhuǎn)運階段管理。在生物樣本保存時，應(yīng)嚴格按照試驗方案要求的保存條件進行存放，并做好相關(guān)設(shè)備檢查維修，配備備用冰箱，保證保存條件符合要求。在轉(zhuǎn)運階段，應(yīng)選擇信用評價高的冷鏈公司，準備好生物樣本轉(zhuǎn)運的發(fā)泡塑料箱、溫濕度記錄儀等，并將轉(zhuǎn)運的全過程詳細記錄，全程監(jiān)控完成樣本轉(zhuǎn)運。

2.8 數(shù)據(jù)管理風險管控策略創(chuàng)新藥物臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量是藥品申請上市審評審批的重要依據(jù)。建立基于風險的數(shù)據(jù)管理機制，加強機構(gòu)內(nèi)的數(shù)據(jù)自查核查，有利于創(chuàng)新藥物的成功上市。

2.8.1 加強數(shù)據(jù)采集管理。數(shù)據(jù)采集記錄工作涉及受試者、研究者、臨床協(xié)調(diào)研究員和申辦方等人員，需要多方共同配合，來保證數(shù)據(jù)采集的真實性、有效性。依從性好的受試者能夠清楚、全面地回答相關(guān)問題及不良反應(yīng)；經(jīng)驗豐富的研究者能對試驗數(shù)據(jù)進行及時分析，發(fā)現(xiàn)問題并解決問題；臨床協(xié)調(diào)研究員能夠分擔研究者電子數(shù)據(jù)錄入及資料整理的工作，幫助試驗的順利實施；申辦方應(yīng)全程監(jiān)督和核查臨床試驗機構(gòu)的數(shù)據(jù)質(zhì)量，保障試驗數(shù)據(jù)的真實可靠。

2.8.2 建立獨立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會。創(chuàng)新藥物臨床試驗為高風險項目，需要建立獨立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會，對臨床研究過程中的全部數(shù)據(jù)進行獨立的第三方評估，考核臨床試驗各階段數(shù)據(jù)的安全性與有效性，對試驗下一步的開展提出建議，確保臨床試驗順利實施。

2.9 安全性報告管理風險管控策略臨床試驗期間受試者的安全性監(jiān)測是創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的重要部分，高質(zhì)量的安全性報告有助于保護受試者安全和利益，促進試驗順利實施。

2.9.1 健全安全性數(shù)據(jù)快速報告響應(yīng)機制。申辦方應(yīng)建立健全安全性快速報告響應(yīng)機制，建立內(nèi)部安全性報告管理規(guī)范，對于臨床試驗期間發(fā)生的所有與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴重的不良反應(yīng)，應(yīng)按照《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》［17］向國家藥品審評機構(gòu)報告。同時，對于其他潛在的嚴重安全性風險信息，如明顯影響藥品風險獲益評估、可能導致藥品用法改變等，也應(yīng)及時報告。此外，建立健全臨床試驗安全性數(shù)據(jù)信息庫，完善相應(yīng)的可溯源機制，保證數(shù)據(jù)可查詢，以便及時修正與補充［18］。

2.9.2 加強藥物警戒人才隊伍的建設(shè)。目前我國大多數(shù)研發(fā)企業(yè)對臨床試驗期間藥物警戒工作的相關(guān)經(jīng)驗不足，藥物警戒人才隊伍建設(shè)仍處于起步階段。一方面，可通過設(shè)置藥物警戒工作人員學歷和專業(yè)門檻，如專業(yè)為臨床醫(yī)學、臨床藥學等、學歷為碩士及以上，提高人才隊伍的專業(yè)素養(yǎng)。另一方面，定期對藥物警戒工作人員進行相關(guān)法律法規(guī)、指南規(guī)范、專業(yè)能力提升等方面的培訓，有針對性地提高工作人員的職業(yè)素養(yǎng)，并進行相應(yīng)的考核評估，增強培訓效果。

3 小結(jié)

創(chuàng)新藥物臨床試驗過程復(fù)雜，風險不斷發(fā)生變化，加強風險管控將有助于創(chuàng)新藥物的順利實施。特別是政策法律、臨床試驗機構(gòu)、試驗方案設(shè)計、倫理審查、受試者管理、試驗用藥物、生物樣本管理、數(shù)據(jù)管理和安全性報告管理等主要環(huán)節(jié)，制定動態(tài)化的風險管控計劃及應(yīng)對策略，定期跟蹤檢查，降低風險發(fā)生概率和影響程度，提高風險管控效能。