顧峰 楊磊 嚴(yán)琳 馬琴 伏彩紅

1. 甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2. 甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

在世界范圍內(nèi)肺癌已成為癌癥死亡的首要原因［1］，大多數(shù)肺癌患者確診時已屬晚期，其中85%的肺癌患者組織類型為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［2］。對于驅(qū)動基因陽性的NSCLC 優(yōu)先考慮酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）類靶向藥物治療，而對于驅(qū)動基因陰性的NSCLC 仍以傳統(tǒng)放化療的模式為主，可考慮加用抗血管生成藥物或加用免疫制劑。目前的藥物抗腫瘤治療均存在一定局限性，化療有效率也不足50%，同時經(jīng)典的Ⅲ期臨床試驗易瑞沙泛亞洲研究（Iressa Pan-Asia study，IPASS）中，Mok TS 等［3］發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因陽性的NSCLC 靶向治療主要改善患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）而對于驅(qū)動基因未知的患者靶向治療甚至無法實現(xiàn)PFS 的獲益。因此，晚期NSCLC 需要更好的治療，以提高療效和患者生活質(zhì)量，延長生存期。藥物聯(lián)合治療開創(chuàng)了多種治療模式，細(xì)胞毒藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，抗血管生成藥物改變腫瘤生長內(nèi)環(huán)境，可明顯提高療效，放化療加用抗血管生成治療的模式已在臨床運用多年。靶向藥物問世后，驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者使用TKI 類藥物已被指南納入標(biāo)準(zhǔn)的一線治療［4-6］。接受一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼等）治療的患者大約1 年的中位PFS［7］。二代TKI 類藥物阿法替尼［8］和達(dá)克替尼［9］mPFS 分別為：11.0 個月和14.7 個月。接受了一二代靶向藥后約50%的患者出現(xiàn)EGFR 基因20號外顯子T790m 位點的突變，對于這部分患者可以繼續(xù)接受奧西替尼的治療［10］，但即使三代TKI 藥物奧西替尼納入一線治療，中位PFS 也僅18.9 個月［11］。因此接受靶向藥物治療的患者均面臨耐藥的問題。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)部分耐藥機制，如EGFR 擴增、過表達(dá)、下游RAS/RAF/PI3K 突變、mTOR 突變、組織類型向小細(xì)胞轉(zhuǎn)化、HER2 擴增、MET 擴增等［12，13］，但仍沒有能解決耐藥問題的實質(zhì)性方案或者藥物出現(xiàn)。因此，繼續(xù)尋求新的靶向藥物或者聯(lián)合靶向藥物治療成為一種選擇?？寡苌伤幬锫?lián)合靶向（A+T）治療的模式隨之出現(xiàn)。本文對抗血管生成藥物作用機制進行總結(jié)闡述，并對其聯(lián)合化療或TKI 類藥物的經(jīng)典臨床試驗進行分析，總結(jié)如下。

1 代表性的抗血管生成藥物及其臨床試驗

1.1 貝伐珠單抗貝伐珠單抗是抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，基于臨床實驗結(jié)果［14-16］，成為第一個被批準(zhǔn)用于肺腺癌一線治療的抗血管生成抑制劑，其在多瘤種中顯示出抗腫瘤活性，它通過抑制VEGF 的活性起到抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管生成作用，減少腫瘤微血管生成并抑制轉(zhuǎn)移灶進展。

在ECOG4599 中，有研究在統(tǒng)計學(xué)上證明了化療聯(lián)合貝伐單抗在NSCLC 患者OS（12.3vs10.3months，HR=0.79，95%CI：0.67～0.92，P=0.003）和PFS（6.2vs4.5months，HR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P<0.001）方面的獲益［15］。隨后2010 年ECOG 4599 研究的腺癌亞組分析研究中，Sandler A 等［16］研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合CP方案使腺癌患者的中位OS 達(dá)到14.2 個月。隨后又有了針對中國患者的BEYOND 研究中，Zhou C 等［17］發(fā)現(xiàn)，相較于單純接受化療的患者，接受貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療的患者中位PFS 延長2.7 個月（9.2 個月vs6.5 個月，HR=0.40，95%CI0.29～0.54；P=0.0001）。研究結(jié)果表明，接受貝伐單抗聯(lián)合治療的患者較接受單純化療的患者，病情進展的風(fēng)險減少60%，這一獲益結(jié)果與ECOG4599 研究結(jié)果基本一致。

貝伐單抗聯(lián)合化療可提高晚期NSCLC 治療有效率和延長PFS 的Ⅲ期臨床研究AVAIL 中，Reck M 等［14］的研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合GP 方案對比安慰劑延長NSCLC 患者的PFS 同時RR 得到明顯改善（PFS Beva7.5mg：6.8 vs.6.2 HR=0.75，P=0.003 Beva 15mg：6.6 months HR=0.82，P=0.03），也因此確定了貝伐單抗在NSCLC 中7.5mg 的用量。但是此實驗沒有明顯的總生存期（overall survival，OS）的延長和獲益，可能是因為相比E4599 接受二線治療患者的比例明顯較高，這些后續(xù)治療措施的潛在效應(yīng)可能干擾對生存期的分析。

對于貝伐單抗聯(lián)合不同化療方案的兩個經(jīng)典實驗而言，聯(lián)合靶向的A+T 模式也是抗血管生成治療藥物的一個挑戰(zhàn)和創(chuàng)新，在日本開展的Ⅲ期臨床試驗NEJ026中，Saito H 等［18］的研究結(jié)果提示了貝伐單抗加厄洛替尼雖然沒有明顯改善OS，但實驗達(dá)到了主要終點，明顯改善晚期NSCLC 患者的PFS（16.9vs13.3months，HR=0.605，95% CI 0.41～0.87；P=0.016），另外此實驗的亞組分析顯示，加用貝伐單抗對合并腦轉(zhuǎn)移、胸水的患者PFS 無明顯改善，雖然貝伐單抗加化療改善了此類患者的PFS；對于突變類型而言，實驗組中EGFR Exon19 del 仍比EGFR Exon 21 L858R 突變的患者效果更明顯。

由此可以看出，貝伐單抗聯(lián)合化療或者TKI 類藥物均改善了療效，除貝伐單抗抗血管的機制外，其使腫瘤血管正常化，改善了藥物的運輸，有助于藥物在腫瘤組織的分布［19］，VEGF 受體的自分泌或旁分泌信號誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖和凋亡中可能發(fā)揮重要作用；有相關(guān)動物實驗表明，在厄洛替尼治療中加入貝伐珠單抗可恢復(fù)對VEGF 介導(dǎo)通路的耐藥性［20，21］。

1.2 安羅替尼安羅替尼是一種多靶點的抗血管生成藥物，其主要靶點為VEGF 受體、表皮生長因子受體、成纖維生長因子受體、血小板源性生長因子受體和干細(xì)胞因子受體［22-24］。安羅替尼作為一種口服抗血管生成藥物在肺癌的后線治療中發(fā)揮的重要作用，在ALTER0303 中，Han B 等［25］發(fā)現(xiàn)安羅替尼得到了OS（9.6vs6.3months，HR=0.68，95%CI 0.54～0.87；P=0.02）及PFS （5.4vs1.4months，HR=0.25，95%CI 0.19～0.31；P<0.001）的雙重獲益。晚期NSCLC 患者2 線治療后化療的有效率極低，如果沒有驅(qū)動基因的突變，對于此類患者能夠找到有效的治療藥物非常困難，而安羅替尼較安慰劑組在肺癌三線治療中的ORR［27（9.2%）vs 1（0.7%）；P<0.001］也存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，這提示單藥安羅替尼能夠使晚期NSCLC 患者得到良好的治療預(yù)期，并改善預(yù)后。隨后ALTER-L004 研究中，Zhong D 等［26］在ESMO 上也公布了前期數(shù)據(jù)，顯示了安羅替尼聯(lián)合?？颂婺岬腁+T 模式對驅(qū)動基因陽性患者的良好療效，也提示聯(lián)合模式的獲益，也進一步為A+T 治療模式提供了數(shù)據(jù)支撐。

1.3 雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗是一種全人免疫球蛋白，選擇性地與VEGF 受體-2（VEGFR-2）高親和力結(jié)合，阻斷VEGF-2 和VEGFR-2 的相互作用，從而抑制其信號通路和相應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。在REVEL研究中，Garon EB 等［27］證明了一種生物制劑聯(lián)合化療用于二線治療時可改善NSCLC 的OS。雷莫蘆單抗加紫杉醇對比安慰劑組OS（10.5 vs 9.1months；HR=0.86，95%CI=0.75～0.98；P=0.023），mPFS（4.5 vs 3.0months；HR=0.76，95% CI =0.68～0.86；P<0.0001），雷莫蘆單抗+紫杉醇化療組ORR 數(shù)據(jù)為23%，安慰劑+紫杉醇化療組為14%（P＜0.0001）。REVEL 研究證實了抗血管生成藥物聯(lián)合化療可使晚期NSCLC 患者獲益。此外已有部分臨床前研究闡述雙靶治療的機理和有效性［18，28-31］，初步的結(jié)果顯示A+T 模式安全可耐受，同時具有良好的臨床效果。那么繼續(xù)尋求新的靶向藥物的治療或者雙靶向藥物治療成為一種選擇。作為全球第二個雙靶聯(lián)合治療晚期NSCLC 的三期臨床試驗RELAY 研究，Nakagawa K等［32］數(shù)據(jù)顯示中位PFS（19.4 vs 12.4months；HR=0.59，95% CI=0.46～0.76；P<0.0001）。如果說NEJ026研究僅在日本人群獲得OS 和PFS 的獲益，考慮到試驗中厄洛替尼的療效主要與EGFR 狀態(tài)有關(guān)，而EGFR 的表達(dá)高低和人群密切相關(guān)，亞裔人群的EGFR 突變概率明顯高于白種人。那么A+T 模式對于全球范圍的晚期NSCLC 患者是否能夠獲益？RELAY 研究在全球13 個國家100 家醫(yī)院、醫(yī)學(xué)中心開展，并未單一的選擇亞裔人群，所以其試驗結(jié)果或揭示了所有晚期NSCLC 患者均可從A+T 模式中獲益。

2 抗血管生成藥物在肺癌治療中的作用機制

貝伐珠單抗、安羅替尼、雷莫蘆單抗均有抑制VEGF與受體結(jié)合的作用。厄洛替尼作為EGFR 抑制劑，其抑制EGFR 胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化而阻斷信號通路傳導(dǎo)，抑制腫瘤生長。盡管EGFR-TKI 作用于EGFR 發(fā)揮作用，但有研究顯示其也有間接的抗血管作用，而過度的血管生成也參與了TKI 類耐藥的過程［33］。VEGF抑制劑不僅阻斷其與受體結(jié)合，還抑制EGFR 磷酸化阻斷下游信號的激活從而阻止腫瘤血管生成［34］，因此肺癌組織表達(dá)的VEGF 受體不僅介導(dǎo)腫瘤血管生成過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且抑制腫瘤細(xì)胞凋亡［35］。肺癌組織細(xì)胞有多種細(xì)胞因子受體存在，如EGFR、VEGFR、FGFR 等，其與相應(yīng)配體結(jié)合后即可促進肺癌細(xì)胞增殖，激活下游通路促進血管生成，抗凋亡等作用，使得肺癌侵襲性生長和產(chǎn)生耐藥。這些受體配體結(jié)合后有很多共同下游通路如：RAS/RAF/PI3K，這些通路都可被肺癌組織高表達(dá)的EGFR/VEGF 激活，從而導(dǎo)致腫瘤組織過度增殖和耐藥。雙靶聯(lián)合作用于EGFR 和VEGF 可以起到共同抑制下游信號通路的激活，產(chǎn)生協(xié)同作用抑制血管生成同時抑制耐藥。

3 小結(jié)與展望

抗血管生成藥物在NSCLC 的治療中占重要地位，其針對血管生成相關(guān)因子靶點的作用體現(xiàn)了腫瘤精準(zhǔn)化治療的理念，同時區(qū)別于細(xì)胞毒性藥物的非選擇性直接殺傷作用，抗血管生成藥物抑制腫瘤血管生成，改變腫瘤生長內(nèi)環(huán)境的作用機制給抗腫瘤治療帶來新的理念。因此其較傳統(tǒng)放化療而言是一種全新的腫瘤治療方式，盡管從第一個抗血管生成藥物貝伐單抗獲批上市已有數(shù)年之久，但對于抗血管生成藥物的研究仍在繼續(xù)，其與傳統(tǒng)放化療聯(lián)合的模式與靶向藥物聯(lián)合的A+T模式，正在進一步的驗證和探討，也逐漸在臨床開始廣泛使用。特別是雙靶聯(lián)合的A+T 模式，這些基礎(chǔ)試驗所提供的理論基礎(chǔ)是后期如NEJ026、RELAY 等三期臨床研究的基石。目前也有抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）進行的臨床試驗，雖然尚無數(shù)據(jù)報道，但是這些治療模式為肺癌的治療提供了新思路，比如最新的ESMO 壁報公布，度伐利尤單抗治療接受過放化療的局部晚期NSCLC接近4 年的中位OS，這也使腫瘤治療的OS 能夠以年計量。ICI 聯(lián)合抗血管生成藥物的治療模式會不會得到更好的OS 值，它或?qū)⒊蔀橹委烴SCLC 的全新模式，仍需要進一步的驗證，這個過程也將會使我們更深入的認(rèn)識抗腫瘤藥物的相關(guān)機制。期望更多的抗腫瘤藥物及相關(guān)臨床試驗?zāi)苁垢嗟幕颊攉@益。