方賢羅

（北京四環(huán)科寶制藥有限公司，北京 100070）

化學(xué)藥品原料藥行業(yè)作為我國(guó)制藥業(yè)的戰(zhàn)略支柱之一。指的是指工業(yè)生產(chǎn)中各種化學(xué)原料在一定條件下通過(guò)化學(xué)反應(yīng)得到具有一定藥效的產(chǎn)品，再經(jīng)過(guò)結(jié)晶、干燥等工序使其達(dá)到藥品的各種指標(biāo)的原料藥生產(chǎn)方法。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，已經(jīng)形成了完整的產(chǎn)業(yè)體系。隨著我國(guó)工業(yè)化水平的不斷發(fā)展，原料藥行業(yè)也不斷升級(jí)，整個(gè)行業(yè)朝著更為安全、環(huán)保和自動(dòng)化，智能化方向發(fā)展，然而，由于制藥行業(yè)的自身特點(diǎn)，很多企業(yè)不可避免地存在著品種多、規(guī)模小、生產(chǎn)工藝多變的特點(diǎn)，單品種生產(chǎn)線并不適合，多功能生產(chǎn)車間因其適用性廣，操作靈活，很容易實(shí)現(xiàn)多品種之間的切換生產(chǎn)。因此多功能生產(chǎn)車間依然扮演著極其重要的角色。隨著安全、環(huán)保等法規(guī)的不斷提高，對(duì)多功能生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)也提出了新的挑戰(zhàn)。設(shè)計(jì)的優(yōu)劣，對(duì)原料藥廠家的生產(chǎn)至關(guān)重要。而車間布置是工藝設(shè)計(jì)中的重要部分，只有合理的工藝布置才能實(shí)現(xiàn)工藝流程及設(shè)備的先進(jìn)，才能為車間生產(chǎn)、操作、設(shè)備安裝檢修以及為安全衛(wèi)生、環(huán)保創(chuàng)造良好的環(huán)境。

1 化學(xué)合成原料藥工藝特點(diǎn)

化學(xué)合成藥物一般由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得，或由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得，一般要經(jīng)過(guò)較多的合成步驟，生產(chǎn)周期長(zhǎng)；生產(chǎn)過(guò)程中使用大量的有機(jī)溶解，易燃、易爆，生產(chǎn)過(guò)程種常會(huì)出現(xiàn)比較苛刻的條件，如高溫、高壓、超低溫、高真空等工藝生產(chǎn)條件；對(duì)于原料藥的精制、烘干及包裝工序的環(huán)境至少滿足D級(jí)[1—3]。特點(diǎn)總結(jié)為以下幾點(diǎn)：

1）反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，操作工序較多，設(shè)備臺(tái)數(shù)較多。

2）一般使用大量酸、堿、有機(jī)中間體和有機(jī)溶媒，車間對(duì)防火、防爆、防腐等要求較高。

3）設(shè)備數(shù)量多，管道量大，需合理布置操作面。

4）盡量利用位能考慮物料的輸送。

5）充分考慮危險(xiǎn)工藝的布置。

6）原料藥精烘包（精制、烘干、包裝）崗位按GMP要求。

合成車間一般均由連續(xù)幾步化學(xué)反應(yīng)組成，其反應(yīng)步驟有特定的順序，反應(yīng)過(guò)程也有繁簡(jiǎn)不同，另外合成車間設(shè)備多、管道多，并且生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)化水平不高，仍以間歇手工操作為主，因此在車間布置時(shí)應(yīng)充分考慮上述因素，進(jìn)行合理布置。

2 化學(xué)合成原料藥車間的工藝布局要求

工藝布局需要綜合考慮安全、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)、操作方便等因素，實(shí)現(xiàn)人、物分流；部分操作間的地、墻面應(yīng)考慮防污、防腐蝕；根據(jù)物料性質(zhì)和工藝要求，選擇不同材質(zhì)的設(shè)備；應(yīng)盡量利用廠房的自然通風(fēng)、自然采光；相似崗位集中布置，便于操作、維修保養(yǎng)等；最終的結(jié)晶、過(guò)濾、干燥、內(nèi)包裝崗位，需嚴(yán)格按照現(xiàn)行版GMP的要求設(shè)計(jì)[4]；車間布局還要滿足各種設(shè)備的安裝、更換及維修保養(yǎng)所符合要求的；最好能夠預(yù)留一個(gè)相應(yīng)的備用區(qū)，為將來(lái)可能的擴(kuò)建和調(diào)整工藝流程做準(zhǔn)備。

合成車間布置以滿足工藝生產(chǎn)要求為前提，以工藝流程為基礎(chǔ)，從利于生產(chǎn)操作和便于生產(chǎn)管理的角度出發(fā)，認(rèn)真考慮功能性區(qū)域的劃分及設(shè)備布置設(shè)計(jì)。

1）順著工藝流程布置，使之上下縱橫相呼應(yīng)，確保水平方向和垂直方向的連貫性，盡量縮短物料運(yùn)輸路線，節(jié)約能源。

2）相同設(shè)備或同類設(shè)備、性質(zhì)相似及聯(lián)系密切的設(shè)備相對(duì)集中布置，以便于集中管理、統(tǒng)一操作，節(jié)約定員。

3）設(shè)備垂直方向布置不僅充分考慮人員操作臺(tái)通道，還需考慮設(shè)備檢修、物料運(yùn)輸所需運(yùn)行空間。

4）廠房空間設(shè)計(jì)中充分考慮設(shè)備相關(guān)聯(lián)的附屬設(shè)備、管件的操作高度，還需考慮攪拌設(shè)備的安裝檢修高度。

5）公用物料、公用工程等各種管線相應(yīng)集中布置。

6）對(duì)于車間內(nèi)精烘包崗位，按GMP要求，根據(jù)不同劑型對(duì)原料藥的不同潔凈等級(jí)要求設(shè)控制區(qū)、潔凈區(qū)，布置于此區(qū)域的設(shè)備。

7）從工藝生產(chǎn)流程及生產(chǎn)管理角度出發(fā)按生產(chǎn)區(qū)劃分車間不同分區(qū)。

3 化學(xué)合成原料藥車間建筑的布局形式

化學(xué)合成原料藥車間的總體布局形式必須滿足GMP的要求。單層、多層、局部多層等不同形式的廠房有不同的布置形式和要求[5]。

3.1 單層廠房

單層廠房布局應(yīng)包括在A級(jí)和B級(jí)隔間以及彈出式布局中，以便根據(jù)工藝流程和設(shè)備空間的不同要求在一個(gè)房間內(nèi)安排多層操作。車間的高度取決于加工設(shè)備的垂直布置要求和起重設(shè)備的起重要求；測(cè)量時(shí)應(yīng)考慮設(shè)備的水平布置要求和采暖照明要求[6]。對(duì)有防爆崗位的甲乙類廠房宜采用單層廠房，車間內(nèi)可設(shè)置操作臺(tái)來(lái)滿足工藝設(shè)備的位差要求。廠房高度重視設(shè)備在垂直方向的布置要求而定，層高多為10.0~12.0m；跨度應(yīng)考慮自然通風(fēng)和采光要求。

3.2 多層廠房

對(duì)于工藝流程長(zhǎng)、產(chǎn)量高的生產(chǎn)規(guī)模大的化學(xué)合成原料藥廠，以及對(duì)工藝和設(shè)備有特殊要求的，可以采取多級(jí)車間，但一般不超過(guò)四層，良好的安排和彈出窗口。A、B 類型的生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)安排在車間的最后或頂部。對(duì)有防火防爆要求的甲乙類生產(chǎn)工序布置在車間端頭或頂層。

3.3 局部多層

這樣的布置既兼顧了防爆生產(chǎn)空間的單層布局要求，又減少了車間的占用空間，提高了空間利用效率。當(dāng)然，單層廠房布局應(yīng)以A類和B類分類和單層廠房為基礎(chǔ)，工藝和支撐區(qū)域可以采用多層設(shè)計(jì)思想，例如干燥和包裹。這種布局形式也有利于樣本設(shè)計(jì)和布局思想的整合。對(duì)有防爆要求的甲乙類生產(chǎn)工序采用單層，對(duì)精烘包工序或輔助生產(chǎn)區(qū)采用局部多層設(shè)計(jì)；此種布置既有防爆生產(chǎn)區(qū)單層布置的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也可盡量減少車間占地，增加廠區(qū)土地利用率。

不論單或多層，廠房總寬度一般控制在16~18m，不宜超過(guò)22m，否則影響自然采光與自然通風(fēng)。廠房長(zhǎng)度可根據(jù)需要確定，但根據(jù)框架形式按規(guī)定設(shè)置伸縮或沉降縫。對(duì)于有凈化空調(diào)要求的廠房，應(yīng)嚴(yán)格控制層高，操作室凈高一般在2.6~3m，以利節(jié)能。

合成車間一般為框架鋼筋混凝土結(jié)構(gòu)，以適應(yīng)產(chǎn)品更換或工藝技術(shù)路線、設(shè)備的革新與改進(jìn)，以及隨之的布局調(diào)整的需要。

4 化學(xué)合成原料藥車間布局設(shè)計(jì)時(shí)的注意事項(xiàng)

4.1 建筑形式

化學(xué)合成原料藥車間的建筑形式，可根據(jù)當(dāng)?shù)赝恋匾?guī)劃要求，結(jié)合產(chǎn)品工藝選擇單層、多層或局部多層結(jié)構(gòu)。有分層操作設(shè)備崗位，設(shè)備不宜穿樓板設(shè)置，應(yīng)在同層操作，設(shè)備下設(shè)操作臺(tái)。

4.2 分區(qū)布局

化學(xué)合成原料藥車間應(yīng)按照生產(chǎn)要求設(shè)置不同功能的區(qū)域并帶有物理隔斷，以防止交叉污染，如合成區(qū)、干燥區(qū)、物料存放區(qū)、器具暫存區(qū)、備品備件區(qū)等[7]。車間動(dòng)力區(qū)（泵房、配電室、蒸汽分配室等）貼近負(fù)荷中心，有利節(jié)能；車間內(nèi)的行政區(qū)應(yīng)設(shè)置于車間的端頭，包括更衣、休息、洗滌等；

4.3 工藝分類

從安全角度可以把化學(xué)反應(yīng)工藝分為一般化工工藝和重點(diǎn)監(jiān)管危險(xiǎn)化工工藝。①對(duì)于一般化工工藝，可在選擇較大的房間或某些地方制備。②對(duì)危險(xiǎn)化學(xué)品狀況進(jìn)行徹底檢查，應(yīng)在操作、施工、通風(fēng)和防火等方面進(jìn)行專門設(shè)計(jì)。例如，在硝化過(guò)程中，大部分硝化反應(yīng)發(fā)生在不同的相中，這可能會(huì)產(chǎn)生大量的局部熱量，從而可能導(dǎo)致?lián)p壞或爆炸。硝化劑流量、硝化反應(yīng)器壓縮，連接冷卻水噴射泵組件，硝化反應(yīng)器設(shè)置緊急停機(jī)系統(tǒng)。硝化反應(yīng)器超標(biāo)或混合系統(tǒng)出現(xiàn)故障，可在停止進(jìn)料時(shí)自動(dòng)啟動(dòng)。分離系統(tǒng)的溫度與加熱和冷卻相結(jié)合。當(dāng)溫度達(dá)到極限時(shí)，可以防止加熱，可以快速完成。硝化反應(yīng)系統(tǒng)必須配備吹泵管和應(yīng)急排放系統(tǒng)。這類工藝可以與一般化工工藝放在同一建筑物內(nèi)，但必須是獨(dú)立操作間并設(shè)防爆墻隔離，也要滿足泄爆要求，引入遠(yuǎn)程控制系統(tǒng)[8]。

4.4 設(shè)備布置

大型反應(yīng)罐可設(shè)整體操作臺(tái)，以方便操作，附屬設(shè)備，如高位罐、冷凝器等可以設(shè)置局部二層平臺(tái)。反應(yīng)罐之間留出足夠的距離，方便操作和維修。小型設(shè)備推薦引入一體化模塊反應(yīng)裝置。溶劑回收套用推薦超重力精餾設(shè)備，以利于節(jié)省空間。潔凈區(qū)內(nèi)優(yōu)先考慮四合一設(shè)備，可以避免人員干預(yù)或物料暴露帶來(lái)的污染風(fēng)險(xiǎn)[9]。

4.5 物料輸送

液體物料使用管道化泵輸送，避免人工搬運(yùn)、稱量（如需精準(zhǔn)計(jì)量，可設(shè)稱重模塊），避免使用真空上料，以減少物料暴露、揮發(fā)，盡可能地減少無(wú)組織排放；固體物料采用密閉手套操作箱，實(shí)現(xiàn)無(wú)塵化 操作[10]。

5 安全方面

1）安全隱患區(qū)、有毒區(qū)和危險(xiǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)分別劃定，采取防護(hù)措施，滿足安全生產(chǎn)要求。必須考慮嚴(yán)格的隔離、防護(hù)措施，應(yīng)避開(kāi)人流較集中的區(qū)域，并設(shè)置緩沖區(qū)域防止事故蔓延。

2）有機(jī)廢氣收集處理設(shè)備、電氣開(kāi)關(guān)等應(yīng)選用防爆型，有機(jī)廢氣管道應(yīng)采取靜電接地、跨接措施，管道不建議選用玻璃鋼、PVC等不易導(dǎo)除靜電的材質(zhì)。有爆炸危險(xiǎn)的工序最好布置在廠房的頂層或一端，同時(shí)按規(guī)范要求設(shè)置安全出口。

3）將易燃、爆炸物和有毒氣體并與其他區(qū)域隔離的區(qū)域有爆炸墻。設(shè)置可燃、有毒氣體探測(cè)器，室內(nèi)探測(cè)器與事故排風(fēng)聯(lián)鎖。設(shè)置人體靜電消除裝置。在不嚴(yán)重影響工藝流程的條件下，盡量相對(duì)集中布置，控制面積，并按規(guī)范設(shè)置泄爆窗；有爆炸危險(xiǎn)的工序最好布置在廠房的頂層或一端，同時(shí)設(shè)按規(guī)范要求設(shè)置安全出口；泄壓面的設(shè)置應(yīng)避開(kāi)人員集中的場(chǎng)所和主要交通道路。

4）將有空氣純度要求的干燥區(qū)、干燥區(qū)與復(fù)合反應(yīng)相嚴(yán)格隔離，保證生產(chǎn)環(huán)境的清潔要求，應(yīng)按工藝流程的需要進(jìn)行分割，一般分為重結(jié)晶、分離室、干燥室、包裝室、暫存室，以及人員和物料凈化室及通道等。這些用室功能和作用不同，但要相互呼應(yīng)成為一體，也要方便與上一個(gè)工序的聯(lián)系和交接。

5）將有安全隱患或有毒、有害的車間輸水罐和車間外的旋轉(zhuǎn)罐采取同樣的保護(hù)措施，如在罐內(nèi)安裝氮?dú)獗Ｗo(hù)系統(tǒng)，并連接車間檢查系統(tǒng)，以防止出現(xiàn)故障，防止發(fā)生液體從中泄漏引起火災(zāi)爆炸，對(duì)人體造成傷害的有毒水滲漏；對(duì)低溫液體貯罐、高溫液體貯罐采取夾套冷卻系統(tǒng)和貯罐頂部噴淋系統(tǒng)等相應(yīng)的保溫、控溫防護(hù)措施。

6）為高壓安全配備的反應(yīng)罐和氣體容器必須采用特定的制造方法，以滿足安全生產(chǎn)的要求。使用腐蝕性介質(zhì)的崗位，應(yīng)加強(qiáng)尾氣吸收，并考慮相應(yīng)設(shè)施所占有的空間位置。

7）生產(chǎn)車間內(nèi)加強(qiáng)物料管理，嚴(yán)禁超期、超量存放，嚴(yán)禁存放與本單位無(wú)關(guān)的危廢和非危廢物品，并充分利用車間的自然通風(fēng)和自然采光；產(chǎn)生噪聲、放熱等崗位宜鄰?fù)鈮Σ贾谩?/p>

8）生產(chǎn)車間是經(jīng)常接觸有毒、銹蝕區(qū)域，應(yīng)包括洗眼器、淋浴等防護(hù)措施，淋浴、洗眼器服務(wù)范圍不超過(guò)15m。

9）應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，盡量采用自動(dòng)化控制系統(tǒng)，減少人工操作所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化系統(tǒng)較為困難的應(yīng)盡量采用機(jī)械化代替人工操作。

10）北方地區(qū)要注意冬天防凍，以免設(shè)備、管道等凍裂而發(fā)生安全事故。車間布置必須滿足現(xiàn)行有關(guān)防火防爆、消防、配電等方面的規(guī)范和規(guī)定。

6 環(huán)保方面

1）廢氣不應(yīng)直接排放至車間或大氣中，應(yīng)有效收集，通過(guò)采取低溫冷凝措施后加以回收再利用，最后進(jìn)入尾氣處理系統(tǒng)，做到達(dá)標(biāo)排放。

2）固、液廢主要為釜?dú)?、冷凝液、濾渣、污水處理站污泥、蒸鹽釜污鹽、布袋除塵器回收粉塵等，應(yīng)分類收集，交給有資質(zhì)的企業(yè)處理。

3）污水主要為純水制備濃排水、生產(chǎn)工藝排水、循環(huán)冷卻水排水、真空泵排水、堿液噴淋塔排水、洗釜及地面擦洗排水、化驗(yàn)水、生活排水等，應(yīng)通過(guò)管道輸送至污水處理站處理，處理合格后排放至園區(qū)污水管網(wǎng)，交給園區(qū)進(jìn)行二次處理。

7 結(jié)語(yǔ)

多功能化學(xué)合成原料藥車間是一種可實(shí)現(xiàn)多品種、多工藝生產(chǎn)的靈活性綜合車間，因其適用性廣，操作靈活，很容易實(shí)現(xiàn)多品種之間的切換生產(chǎn)，現(xiàn)階段依然扮演著極其重要的角色。目前有兩種設(shè)計(jì)思路：

1）雖然種類和方法很多，但化學(xué)反應(yīng)（如硝化、酯化、鹵化等）和單元功能（如萃?。┫嗨?，因此，在設(shè)計(jì)多化學(xué)合成的制藥車間時(shí)，不應(yīng)局限于特定的生產(chǎn)類型和規(guī)模應(yīng)選擇不同要求和材料的設(shè)備。

2）根據(jù)產(chǎn)品計(jì)劃和規(guī)模，選擇一套或多套加工設(shè)備，實(shí)現(xiàn)多種生產(chǎn)類型。每次更換不同型號(hào)時(shí)，必須根據(jù)生產(chǎn)工藝和其他要求對(duì)設(shè)備和管道進(jìn)行重新調(diào)整和組裝。除了一定要按時(shí)完成生產(chǎn)工藝，還要充分考慮生產(chǎn)車間完成工藝的生產(chǎn)靈活性以及生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)性。對(duì)于有潔凈要求的崗位，盡可能選擇密閉設(shè)備操作，以減少人工干預(yù)和物料暴露帶來(lái)的污染。

在滿足現(xiàn)行國(guó)家技術(shù)規(guī)范的前提下，設(shè)計(jì)人員應(yīng)充分考慮不同工藝、設(shè)備配置、市場(chǎng)需求和企業(yè)之間的密切關(guān)系。給出最佳的設(shè)計(jì)方案。真正實(shí)現(xiàn)“清潔生產(chǎn)”“達(dá)標(biāo)排放”“節(jié)能減排”。總之，生產(chǎn)工藝操作對(duì)布局和設(shè)備布置提出基本要求，正確的工藝布置又為合理的建筑結(jié)構(gòu)提供可靠的依據(jù)。只有根據(jù)生產(chǎn)工藝流程才能做出合理的工藝布置，只有掌握布置基本原則及注意事項(xiàng)，布置也才能為車間創(chuàng)造良好環(huán)境。