李棟蕓(南京新百藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210038)

0 引言

無菌注射劑是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)列有無菌檢查項(xiàng)目的注射劑，其質(zhì)量保證的重點(diǎn)在于無菌保證、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒污染的控制，也需要特別關(guān)注防止混淆和交叉污染[1]。依據(jù)生產(chǎn)工藝不同，分為最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝，能耐受高溫的注射劑首選最終滅菌工藝，但有些熱敏性的藥品，高溫下容易發(fā)生變性或有關(guān)物質(zhì)增加，只能采取無菌生產(chǎn)工藝，采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型常見的有無菌灌裝注射劑、無菌分裝粉針劑和凍干粉針劑等。

無菌注射劑是所有藥品中風(fēng)險(xiǎn)最高的劑型，常見給藥途徑有皮下注射、皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、脊椎腔注射等。熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素不合格的藥品會(huì)使人體出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，微粒或異物的污染會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)微循環(huán)的栓塞，嚴(yán)重的將危及性命。必須在生產(chǎn)管理中采取有效措施，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品[2]。

本文主要以無菌生產(chǎn)工藝注射劑為研究對(duì)象，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析，考慮無菌藥品生產(chǎn)過程中各種接觸品的潛在污染，制定污染控制策略，以降低微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒污染的風(fēng)險(xiǎn)。

1 污染控制策略概述

1.1 污染控制策略的定義

歐盟GMP給出的污染控制策略(CCS)的定義，是來自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫?，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，所計(jì)劃的一套對(duì)微生物、熱源和微粒的控制。這些控制包括原料藥、輔料、藥品的材料和組分、設(shè)施和設(shè)備操作條件、過程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的參數(shù)和屬性，以及相關(guān)的監(jiān)測(cè)和控制的方法及頻次。

1.2 污染控制策略的目標(biāo)

有效控制整個(gè)藥廠和最終產(chǎn)品中微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒污染；確認(rèn)公用設(shè)施、清潔和消毒、工藝驗(yàn)證、廠房設(shè)計(jì)等控制和監(jiān)測(cè)措施對(duì)控制最終產(chǎn)品中的污染風(fēng)險(xiǎn)總體有效；通過采用監(jiān)控措施及對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，制定持續(xù)改進(jìn)計(jì)劃以改進(jìn)質(zhì)量體系。

1.3 污染來源分析

污染控制最重要的是要明確污染是什么。歐盟GMP無菌附錄中談到的污染控制策略，聚焦于對(duì)微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒的控制。GMP無菌藥品附錄中指出，無菌藥品應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。不管是歐盟GMP還是中國(guó)GMP，都認(rèn)為微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒是無菌注射劑的重要污染源。

微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素，都屬于外源性污染，即消除后不會(huì)再出現(xiàn)、只會(huì)由其他污染源帶入的污染；微粒既屬于外源性污染，也屬于內(nèi)源性污染，即消除后隨著時(shí)間、使用操作不當(dāng)?shù)冗€會(huì)再次出現(xiàn)的污染。

微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素的來源主要有人、機(jī)、料、法、環(huán)幾個(gè)方面。人是最主要的污染源，大多情況下甚至是唯一的污染源，人身上的微生物如果進(jìn)入到產(chǎn)品中，富集到一定程度，可能導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素的增加；設(shè)備本身不會(huì)產(chǎn)生微生物，但是會(huì)成為微生物的滋生地，富集到一定程度，可能導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素的增加；物料是僅次于人員的第二大污染源；不科學(xué)的操作和清潔消毒程序，有可能導(dǎo)致微生物污染的增加或擴(kuò)散，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素；環(huán)境則是維護(hù)無菌狀態(tài)的重要環(huán)節(jié)，環(huán)境中的微生物富集到一定程度，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素增加。

2 污染控制策略實(shí)施

2.1 微生物的控制

控制微生物污染，做好兩方面的措施，一是減少或消滅微生物負(fù)荷；二是保持滅菌后的無菌狀態(tài)。

2.1.1 人員的控制

無菌藥品生產(chǎn)中，人員帶來的污染是最大的微生物污染，占潔凈區(qū)空氣傳播污染的80%，且最難控制，因此人員的控制尤其重要。

(1)培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)

無菌注射劑生產(chǎn)對(duì)無菌操作人員的要求極高，只有經(jīng)過培訓(xùn)且更衣確認(rèn)合格的人員才能允許進(jìn)入無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)。無菌操作人員應(yīng)定期接受藥品生產(chǎn)相關(guān)法規(guī)、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)、無菌生產(chǎn)操作、微生物知識(shí)、更衣程序、人員/物料進(jìn)入無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)、無菌模擬灌裝及其他相關(guān)的培訓(xùn)，并進(jìn)行必要的考核和資格確認(rèn)。

進(jìn)入A/B級(jí)區(qū)域的人員按照規(guī)定的程序進(jìn)行更衣操作，初次受訓(xùn)者需經(jīng)過3次更衣確認(rèn)并合格，非初次合格人員每年需經(jīng)過1次更衣確認(rèn)，人員表面微生物監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)符合要求；并且每年至少參加一次成功的無菌工藝模擬試驗(yàn)，方可被授權(quán)進(jìn)入無菌灌裝間，參與正常的無菌生產(chǎn)關(guān)鍵操作。每天或每批生產(chǎn)時(shí)應(yīng)對(duì)操作人員手套和潔凈服表面取樣監(jiān)測(cè)微生物。非無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)的人員和外來者特殊情況需進(jìn)入者，必須經(jīng)過批準(zhǔn)，并由本區(qū)有資質(zhì)的人員指導(dǎo)其更衣及在無菌區(qū)的活動(dòng)。

(2)規(guī)范無菌區(qū)操作行為

根據(jù)無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)可能的生產(chǎn)操作活動(dòng)，確定需要進(jìn)入的人員數(shù)量，滿足最基本要求即可，而非滿足最高要求。

無菌區(qū)操作人員應(yīng)保持整個(gè)身體在單向氣流通道外，身體站直以最小化破壞氣流，保持手臂在腰線或以上，不能倚靠設(shè)備或墻壁表面；使用無菌工器具接觸無菌物料，用不危害產(chǎn)品無菌性的方式進(jìn)行必要的操作，避免在產(chǎn)品上游進(jìn)行無菌操作，操作時(shí)動(dòng)作緩慢而輕柔；在潔凈區(qū)內(nèi)小心移動(dòng)，避免不必要的動(dòng)作，不能通過物料進(jìn)出口或傳遞窗進(jìn)行交流，避免不必要的談話；任何時(shí)候，雙手都不能觸摸地板，當(dāng)有物品掉落，如果不會(huì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的話可以在日清潔時(shí)去除；每次接觸物品后應(yīng)對(duì)雙手進(jìn)行消毒，晾干后進(jìn)行下步操作；定期檢查著裝，保證潔凈服穿戴緊密；無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)內(nèi)所有開、關(guān)門的操作，應(yīng)盡量避免用手直接接觸，避免交叉污染等。

2.1.2 設(shè)備的控制

無菌區(qū)應(yīng)選擇設(shè)計(jì)合理、容易清潔消毒且本身不產(chǎn)生顆粒污染的設(shè)備，所有接觸已滅菌的物料的設(shè)備應(yīng)是密閉或相對(duì)密閉的體系，對(duì)于無菌產(chǎn)品而言，無菌保障能力，隔離器大于限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)(RBAS)，C-RBAS大于O-RBAS；無菌灌裝要求在B級(jí)區(qū)內(nèi)的A級(jí)層流下進(jìn)行，盡量采用自動(dòng)化灌裝系統(tǒng)；通過氣流技術(shù)降低污染，盡量減少人為干預(yù)，最大程度減少污染風(fēng)險(xiǎn)；無菌灌裝區(qū)域最好配置在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。

滅菌設(shè)備應(yīng)運(yùn)行穩(wěn)定，設(shè)計(jì)合理，維修方便，滅菌后物品的取出轉(zhuǎn)運(yùn)方式很重要，特別是沒有呼吸袋包裹的，應(yīng)制定詳細(xì)的轉(zhuǎn)運(yùn)操作規(guī)程，避免滅菌后物料轉(zhuǎn)運(yùn)中的二次污染，以及轉(zhuǎn)運(yùn)操作不當(dāng)對(duì)核心A/B區(qū)域可能造成的污染。滅菌設(shè)備應(yīng)每年進(jìn)行再驗(yàn)證，確保滅菌工藝有效，設(shè)備能夠持續(xù)滿足滅菌工藝的要求。

2.1.3 物料的控制

物料是除了人員以外，潔凈區(qū)內(nèi)的第二大污染源。其污染控制主要包含兩個(gè)方面：一是控制物料初始的微生物負(fù)荷；二是物料完成滅菌后的保護(hù)。從控制風(fēng)險(xiǎn)的角度，進(jìn)入到A/B級(jí)區(qū)域的物料都應(yīng)該經(jīng)過滅菌程序處理，實(shí)在無法進(jìn)行滅菌的，可以用消毒的方式進(jìn)行，但是應(yīng)監(jiān)控這些物料的微生物負(fù)荷。

(1)原輔料

無菌分裝的原料藥質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)包含無菌檢查、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素，無菌原料藥脫外包后，經(jīng)消毒劑、殺孢子劑、VHP處理等進(jìn)行表面消毒后，使用密閉容器轉(zhuǎn)移至無菌分裝區(qū)，確保轉(zhuǎn)移過程不會(huì)污染無菌環(huán)境。無菌注射劑生產(chǎn)用的原輔料必須控制微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素等指標(biāo)，在與無菌潔凈區(qū)相鄰的C級(jí)區(qū)配制藥液，除菌(冗余)過濾后通過密閉的管道進(jìn)入無菌區(qū)。應(yīng)在RABS中進(jìn)行無菌分裝和容器密封，原料藥上料區(qū)域和灌裝區(qū)域采取A級(jí)層流保護(hù)，分裝過程中，關(guān)鍵區(qū)域在線連續(xù)監(jiān)控粒子及微生物情況，確認(rèn)無菌環(huán)境受控。

(2)安瓿/管制瓶

安瓿/管制瓶經(jīng)洗瓶后通過連續(xù)傳遞的隧道烘箱，高溫滅菌后自動(dòng)出瓶進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，滅菌后的轉(zhuǎn)移過程在A級(jí)無菌環(huán)境下，保持安瓿/管制瓶的無菌性。

安瓿通常采用300 ℃除熱原工藝，管制瓶采用320 ℃除熱原工藝，高溫段要確保FH≥1 365，結(jié)合熱穿透、熱分布及內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性試驗(yàn)結(jié)果確定滅菌時(shí)長(zhǎng)。定期監(jiān)控安瓿/管制瓶滅菌前的微生物負(fù)荷，每年對(duì)隧道烘箱除菌除熱原工藝進(jìn)行驗(yàn)證，確認(rèn)網(wǎng)帶允許運(yùn)行速度及有效滅菌參數(shù)，連續(xù)記錄并納入批生產(chǎn)記錄，并在年度回顧報(bào)告中進(jìn)行回顧。

(3)膠塞

膠塞用于管制瓶注射劑生產(chǎn)，通常是放入膠塞清洗機(jī)進(jìn)行清洗和滅菌、干燥后使用，膠塞采取121 ℃濕熱滅菌，建議F0≥12，然后出料轉(zhuǎn)移至加膠塞崗位用于產(chǎn)品密封。應(yīng)監(jiān)測(cè)每批膠塞微生物負(fù)荷，滅菌后的膠塞采用A級(jí)層流下自動(dòng)傳輸方式轉(zhuǎn)移，或者先轉(zhuǎn)入無菌密閉桶、多層無菌呼吸袋，再轉(zhuǎn)移至加膠塞崗位，轉(zhuǎn)移過程應(yīng)避免二次污染。膠塞清洗機(jī)每年進(jìn)行驗(yàn)證，滅菌參數(shù)連續(xù)記錄并納入批生產(chǎn)記錄，在年度回顧報(bào)告中進(jìn)行回顧。

(4)鋁蓋/鋁塑組合蓋

軋蓋區(qū)域工藝布局目前有兩種設(shè)計(jì)模式，一種將軋蓋設(shè)計(jì)在A/B區(qū)域，則鋁蓋/鋁塑組合蓋的控制措施參照“(3)膠塞”；另一種將軋蓋設(shè)計(jì)在A/C區(qū)域，鋁蓋/鋁塑組合蓋清潔后，經(jīng)VHP滅菌或濕熱滅菌用于軋蓋。應(yīng)監(jiān)測(cè)每批鋁蓋/鋁塑組合蓋微生物負(fù)荷，使用壓塞檢測(cè)裝置確認(rèn)壓塞效果，每批進(jìn)行密封性測(cè)試，確認(rèn)軋蓋后產(chǎn)品能夠保持無菌狀態(tài)。

(5)接觸產(chǎn)品的器具

包括濾芯、分液器、針頭、膠管、泵以及用于裝量檢測(cè)的針筒等，處理流程一般是清洗后進(jìn)行濕熱/干熱滅菌，滅菌后物品使用多層呼吸袋包裝，存放于A級(jí)層流下，生產(chǎn)前將已滅菌器具按照詳細(xì)的轉(zhuǎn)運(yùn)流程移至A/B區(qū)域，無菌裝配后使用。器具滅菌參數(shù)連續(xù)記錄并納入批生產(chǎn)記錄，并在年度回顧報(bào)告中進(jìn)行回顧，確認(rèn)滅菌工藝穩(wěn)定符合工藝要求。

(6)生產(chǎn)的輔助工具

A/B級(jí)區(qū)使用的工具和容器，根據(jù)材質(zhì)不同，采用干熱/濕熱滅菌或者消毒方式進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)，轉(zhuǎn)移至使用區(qū)域；批生產(chǎn)記錄等，采用ERP系統(tǒng)，或者將紙質(zhì)記錄裝入呼吸袋中濕熱滅菌，在B級(jí)區(qū)取出使用，應(yīng)確認(rèn)其裝載方式；不銹鋼器具使用雙扉凈化熱風(fēng)循環(huán)烘箱，經(jīng)250 ℃、45分鐘滅菌后，在B級(jí)區(qū)取出使用；不能耐受濕熱滅菌的無菌袋有多層包裝，通過VHP傳遞窗，經(jīng)表面消毒及分步脫外包后，轉(zhuǎn)移進(jìn)入A/B級(jí)區(qū)域。

(7)其他在A/B級(jí)區(qū)使用的物料

消毒劑或清潔劑：在C級(jí)區(qū)用注射用水配制后，經(jīng)除菌過濾進(jìn)入B級(jí)區(qū)，每次過濾前后需對(duì)濾芯進(jìn)行完整性確認(rèn)，并定期監(jiān)測(cè)初始微生物負(fù)荷。

壓縮空氣/氮?dú)猓哼M(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)或者和最終產(chǎn)品直接接觸的壓縮空氣/氮?dú)?，?yīng)采用去除微生物、微粒的有效措施，如經(jīng)過除菌過濾，達(dá)到A級(jí)層流的微生物和粒子水平。除菌過濾器用純蒸汽進(jìn)行SIP，定期或每批檢查濾芯完整性，每半年至一年對(duì)壓縮空氣/氮?dú)庀到y(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，確認(rèn)其供應(yīng)能力和氣體質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.4 消毒滅菌規(guī)范

滅菌是指應(yīng)用物理和化學(xué)等方法，殺滅或除去一切存活的微生物繁殖體或芽孢，使之達(dá)到無菌的方法。使用不同的滅菌方式，都要保證其無菌水平[3]。常見滅菌方法有濕熱滅菌、干熱滅菌、除菌過濾、輻照滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌法等，前三種方法使用比較廣泛，根據(jù)滅菌的物料材質(zhì)選擇；滅菌方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，滅菌設(shè)備每年進(jìn)行驗(yàn)證。

潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)制定操作程序進(jìn)行清潔和消毒，合理的清潔消毒程序，是維護(hù)A/B級(jí)環(huán)境的關(guān)鍵，不合理的清潔消毒程序和操作，會(huì)造成微生物的二次污染。基于風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于RABS內(nèi)部物料直接暴露的區(qū)域，適用于滅菌的概念，對(duì)于背景區(qū)域，適用于消毒的概念。新建無菌生產(chǎn)線，在正式投產(chǎn)之前，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格的模擬試驗(yàn)。正常生產(chǎn)期間應(yīng)當(dāng)按照每條生產(chǎn)線每班次每半年進(jìn)行一次試驗(yàn)[4]，證實(shí)無菌生產(chǎn)過程控制能夠達(dá)到無菌生產(chǎn)要求。

2.1.5 環(huán)境的控制

潔凈區(qū)的環(huán)境質(zhì)量是確保藥品質(zhì)量安全的重要條件。采取合理的清潔、消毒控制措施，定期對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、設(shè)施和設(shè)備表面的微生物及操作人員的衛(wèi)生狀況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期對(duì)環(huán)境微生物進(jìn)行種屬鑒定，監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)是評(píng)估和證明產(chǎn)品無菌保障的重要依據(jù)。

對(duì)于微生物污染，良好的設(shè)計(jì)和硬件，是控制的基礎(chǔ)；人員是主要因素，所以控制好人的行為非常關(guān)鍵。微生物的污染，是遞進(jìn)的污染，所以非核心區(qū)域要控制微生物的負(fù)荷，關(guān)鍵區(qū)域要做好無菌管理。每月輪換消毒劑，并結(jié)合臭氧、VHP滅菌等方式，對(duì)環(huán)境進(jìn)行周期性消毒，保持無菌環(huán)境。

生產(chǎn)過程中如果出現(xiàn)污染，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行清潔。對(duì)于人員活動(dòng)頻繁的區(qū)域，清潔頻次應(yīng)該高于人員活動(dòng)不頻繁的區(qū)域；對(duì)于產(chǎn)品直接暴露的區(qū)域或相鄰區(qū)域，清潔的頻率應(yīng)該高于其他區(qū)域；這樣既保證了污染能夠得到及時(shí)的處理，又不浪費(fèi)人員。

2.2 細(xì)菌內(nèi)毒素的污染控制

細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原的一種，熱原污染的途徑主要有四個(gè)：一是注射用水；二是從原輔料帶入；三是從容器、用具、管道和裝置帶入；四是制備過程中的污染。注射劑細(xì)菌內(nèi)毒素的污染也可能由于微生物控制不佳產(chǎn)生，因此對(duì)于細(xì)菌內(nèi)毒素的控制，總體原則和微生物類似，大多數(shù)控制微生物的方式，對(duì)于細(xì)菌內(nèi)毒素控制也適用。但是對(duì)于細(xì)菌內(nèi)毒素，初始的控制更重要，因?yàn)槲⑸锟梢越柚?、滅菌的方式進(jìn)行去除和控制，但是細(xì)菌內(nèi)毒素具有耐熱性強(qiáng)、可過濾性、不揮發(fā)性三大特點(diǎn)，去除的方法有限，除菌過濾和濕熱滅菌均不能有效去除細(xì)菌內(nèi)毒素。

藥品生產(chǎn)應(yīng)嚴(yán)格控制原輔料的熱原或者細(xì)菌內(nèi)毒素，盡可能降低各工序污染物水平，生產(chǎn)過程防止引入新的污染，采取適當(dāng)?shù)脑O(shè)備清潔、干燥和儲(chǔ)存設(shè)施，通過控制物料、器具的存放條件或者改變清洗、滅菌工藝，減少微生物的滋生，降低內(nèi)毒素的產(chǎn)生，去除細(xì)菌內(nèi)毒素的物料盡可能封閉保護(hù)，有效控制微生物污染水平和細(xì)菌內(nèi)毒素的污染水平。對(duì)于存在內(nèi)毒素污染的物料和器具，可選擇加熱、酸堿、蒸餾、吸附、超濾及其他方法去除，并應(yīng)對(duì)去除方法進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3 微粒的污染控制

注射劑中的微粒來源廣泛，如原輔料和包裝材料、生產(chǎn)環(huán)境、人員、生產(chǎn)設(shè)備、包裝材料的兼容性、藥液穩(wěn)定性等。微粒作為一種外源性和內(nèi)源性污染結(jié)合的污染，比單純的外源性污染更難控制，除包裝材料兼容性和藥液穩(wěn)定性導(dǎo)致的顆粒污染應(yīng)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)階段研究解決外，其余風(fēng)險(xiǎn)因素的控制與微生物污染的控制方法基本相同。

人坐著不動(dòng)能產(chǎn)生10萬個(gè)微粒，走動(dòng)能產(chǎn)生500萬個(gè)微粒，跑動(dòng)能產(chǎn)生1 500萬個(gè)微粒，所以應(yīng)規(guī)范人員行為，減少人員在潔凈區(qū)的活動(dòng)，降低活動(dòng)幅度，并且選擇耐清洗、不脫落纖維的潔凈服。選擇不脫落微粒、便于維護(hù)和清潔、無清潔死角的設(shè)備，避免維修時(shí)一些部件的破損產(chǎn)生微粒，盡可能采取封閉系統(tǒng)。所有和產(chǎn)品直接接觸的物料，都不應(yīng)脫落或產(chǎn)生粒子，物料的處理過程如呼吸袋剪開后再包裝，本身不應(yīng)該產(chǎn)生污染；清潔使用不產(chǎn)生微粒的清潔工具和無菌抹布，并考慮針對(duì)異物的處理，如對(duì)一些難清洗的且容易積累微粒的地方，定期打開進(jìn)行處理，在進(jìn)行維修、包裝操作時(shí)，要避免操作本身產(chǎn)生異物。在空氣凈化系統(tǒng)完整的前提下，環(huán)境本身不會(huì)帶來微粒的污染，但是不合理的設(shè)計(jì)，會(huì)導(dǎo)致微粒污染的擴(kuò)散。

3 結(jié)語

污染控制策略的開發(fā)需要先進(jìn)技術(shù)和工藝知識(shí)，需要藥品生產(chǎn)企業(yè)工程、設(shè)備、生產(chǎn)、QA、QC、物料管理相關(guān)人員甚至供應(yīng)商的參與，結(jié)合產(chǎn)品的工藝流程和特點(diǎn)，從多方面分析污染來源，制定污染控制策略。污染控制策略不是一次性行為，應(yīng)定期對(duì)偏差、不合格品、召回、投訴、環(huán)境監(jiān)測(cè)趨勢(shì)、模擬灌裝等進(jìn)行回顧，并根據(jù)趨勢(shì)不斷改進(jìn)相應(yīng)的控制策略，降低微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒污染，才能持續(xù)提升注射劑的無菌保證水平，提高產(chǎn)品質(zhì)量及用藥安全性。