駱錦前，陸松偉，田 涇，虞慧華 （海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部, 上海 200433）

隨著當(dāng)代社會(huì)老齡化發(fā)展與生活方式的改變，2 型糖尿病(T2DM)和骨質(zhì)疏松(OP)的發(fā)病率均呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，是常見(jiàn)的兩大慢性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命[1]。大量臨床研究表明2 型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而且T2DM患者病程越長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)越高，糖尿病患者若血糖控制不佳，長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)會(huì)引起骨代謝紊亂，最終導(dǎo)致糖尿病性骨質(zhì)疏松(DOP)，是糖尿病患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[2-3]。DOP 主要表現(xiàn)為骨密度（BMD）低、骨脆性增加、骨質(zhì)量下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等，但它的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與高血糖、氧化應(yīng)激、晚期糖基化產(chǎn)物及微血管病變等有關(guān)[4-5]。雖然在臨床中糖尿病和骨質(zhì)疏松常被認(rèn)為是兩個(gè)相互獨(dú)立的疾病，但它們之間存在著相互關(guān)系，筆者通過(guò)分析、探討1 例糖尿病伴骨質(zhì)疏松患者的藥物治療方案，以期為臨床積極防治DOP 提供治療參考。

1 病例資料

患者，女性，77 歲，身高155 cm，體重55 kg，BMI 22.89 kg/m2。患者于20 多年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)易饑、多食，多飲、多尿、多汗、消瘦，心慌、手抖等癥狀，未予重視，后出現(xiàn)頭暈、視物旋轉(zhuǎn)，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷“2 型糖尿病”，口服降糖藥治療，具體不詳，血糖得到控制。2010 年患者因血糖控制不佳改為精蛋白鋅重組人胰島素降糖治療，并根據(jù)血糖變化調(diào)整用量，血糖維持在餐后12～13 mmol/L。但患者2 年前開(kāi)始出現(xiàn)四肢肢端麻木，呈持續(xù)性癥狀；并于1 年前出現(xiàn)腰部酸痛，伴左下肢放射痛，右側(cè)偶有累及。外院MRI 檢查示：腰椎退行性改變，腰骶椎間盤(pán)膨出，部分椎體壓縮，骨質(zhì)疏松；未予以重視，近半個(gè)月來(lái)加重，行走困難。遂于2020 年10 月20 日入長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)分泌科就診，入院后完善相關(guān)檢驗(yàn)檢查，X 線片檢查示：胸腰段椎體多發(fā)陳舊性壓縮骨折改變，骨密度：T=-4.0；糖化血紅蛋白：11.0%；尿常規(guī)檢查（2020-10-21）：尿葡萄糖（++++）；尿蛋白質(zhì)（+）；總膽紅素35.00 μmol/L；直接膽紅素16.00 μmol/L; 天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶89U/L；γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶250 U/L，肌酐：76 μmol/L。既往史：自訴腰椎有外傷后壓縮骨折病史，具體不詳；心臟偶有不適，5 年前曾于外院診斷為“冠心病”，自服麝香救心丸后可緩解；病史：自述患有“慢性胃炎”8 年；20 年前曾因“膽囊結(jié)石、膽囊炎”于外院行膽囊切除術(shù)。初始診斷：①2 型糖尿??；②骨質(zhì)疏松；③腰椎管病理性骨折，腰椎管狹窄；④冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病；⑤慢性胃炎；⑥膽囊切除術(shù)后。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后，給予精蛋白鋅重組人胰島素降血糖治療，血糖依舊偏高，調(diào)整胰島素劑量，同時(shí)加用口服降糖藥阿卡波糖片50 mg，tid 和二甲雙胍片0.425 g，bid，血糖控制良好；患者骨質(zhì)疏松嚴(yán)重，胸腰椎多發(fā)壓縮性改變，考慮患者目前骨質(zhì)情況較差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，建議先行保守治療，佩戴支具，藥物治療，使用唑來(lái)磷酸鹽注射液5 mg，ivgtt 抗骨質(zhì)疏松治療，并給予阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg po bid 及氨基酸鈣片600 mg po bid 補(bǔ)鈣；腺苷鈷胺注射液（福欣康林）3 mg ivgtt qd，前列地爾注射液10 μg ivgtt qd，改善血管病變；使用奧美拉唑腸溶膠囊20 mg po bid 護(hù)胃；使用注射用還原型谷胱甘肽1.2 g ivgtt qd，進(jìn)行保肝等輔助治療。經(jīng)過(guò)12 d 治療，患者血糖控制良好，腰痛較前有緩解，予以出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本病例患者是一位老年女性，BMD 評(píng)分為-4.0，糖尿病病史20 余年，既往有骨折病史，提示嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，具有骨折高危風(fēng)險(xiǎn)，使用唑來(lái)膦酸鹽注射液靜脈滴注治療符合患者的用藥需求。臨床藥師對(duì)唑來(lái)膦酸鹽（密固達(dá)）進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)：①使用前評(píng)估腎功能情況，不推薦嚴(yán)重腎功能不全患者使用（肌酐清除率＜35 ml/min），避免加重腎功能損害，對(duì)于有腎功能損害，應(yīng)謹(jǐn)慎同時(shí)使用其他對(duì)腎功能有害的藥物；②因唑來(lái)膦酸能快速對(duì)骨轉(zhuǎn)換起效，可導(dǎo)致低血鈣，所以使用期間需要監(jiān)測(cè)血鈣，對(duì)于低血鈣患者，在使用唑來(lái)膦酸時(shí)，需要補(bǔ)充足量的鈣劑和維生素D；③使用時(shí)不能與其他鈣劑或其他二價(jià)離子注射劑同時(shí)使用，必須通過(guò)單獨(dú)的輸液管恒量恒速輸注，滴注時(shí)間不得少于15 min；④關(guān)注可能發(fā)生的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的比如發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、關(guān)節(jié)痛、頭痛等，絕大多數(shù)出現(xiàn)于用藥后3d 內(nèi)，所以密切關(guān)注患者注射該藥3d 內(nèi)的反應(yīng)；為避免發(fā)生以上這些一過(guò)性不良反應(yīng)，短時(shí)間服用對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬，可降低用藥后癥狀的發(fā)生率。該患者腎功能正常，根據(jù)常規(guī)劑量使用，通過(guò)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，該患者未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

4 分析與討論

4.1 糖尿病伴骨質(zhì)疏松患者特點(diǎn)

骨質(zhì)疏松治療常使用BMD 評(píng)分和骨折作為骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，研究表明BMD 評(píng)分為-1.6的T2DM 老年女性與BMD 評(píng)分為-2.5 的非糖尿病女性的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)相同。研究顯示，骨形成與骨微環(huán)境均會(huì)受到糖尿病的影響而發(fā)生整體改變[6]。T2DM 患者骨密度下降的發(fā)生率高達(dá)50% ～75%，骨折發(fā)生率也隨之增高[7-8]，而且T2DM 患者病程越長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)越高。T2DM 患者普遍存在胰島素抵抗，隨病程發(fā)展，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)會(huì)造成其骨骼肌、脂肪組織的葡萄糖利用減少，改變骨骼結(jié)構(gòu)，并使骨細(xì)胞內(nèi)大量氨基酸堆積，引發(fā)鈣鹽沉積，最終導(dǎo)致骨鈣素合成減少，而造成骨質(zhì)疏松[9]。且長(zhǎng)期血糖異常升高也可導(dǎo)致維生素D 代謝異常，對(duì)人體骨代謝過(guò)程產(chǎn)生影響[10]；另外，2 型糖尿病的多飲、多食、多尿及體重減輕和糖尿病腎病會(huì)增加鈣質(zhì)從尿液排出，導(dǎo)致低鈣血癥[11]；此外，有研究表明，老年女性DOP 骨折的發(fā)病率較男性顯著升高，這可能與隨著年齡增長(zhǎng)，炎癥因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成增加，以及內(nèi)源性雌激素減少等有關(guān)[12]。本病例患者是糖尿病伴骨質(zhì)疏松患者，并同時(shí)存在多個(gè)骨質(zhì)疏松高危險(xiǎn)因素，比如：高齡、女性患者、既往骨折史等，所以需要更加關(guān)注該患者的治療效果，加強(qiáng)對(duì)其血糖的控制，并且合理使用抗骨質(zhì)疏松藥物，及時(shí)補(bǔ)充鈣劑，減緩病情的進(jìn)展，從而降低致殘率和致死率。

4.2 唑來(lái)膦酸注射液在糖尿病骨質(zhì)疏松患者中的應(yīng)用

目前臨床抗骨質(zhì)疏松的治療手段從病理機(jī)制上主要是抗骨吸收治療和促合成治療。雙磷酸鹽為防治骨質(zhì)疏松癥的一線用藥,是焦磷酸鹽的類(lèi)似物，通過(guò)與骨骼中羥磷灰石結(jié)晶結(jié)合，可特異性結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面，抑制破骨細(xì)胞的成熟及其功能、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收、減少骨丟失、使骨量增加，來(lái)降低發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)[13]。阿侖膦酸鈉和唑來(lái)磷酸鹽為目前臨床最常用的雙磷酸鹽，其中阿侖膦酸鈉是用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的口服藥物，唑來(lái)磷酸鹽為第三代雙磷酸鹽類(lèi)藥物，適用于治療因骨質(zhì)疏松而產(chǎn)生的骨痛、骨密度下降等情況，尤其是適用于女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的靜脈用藥物。Schwartz 等[14]通過(guò)對(duì)雙磷酸鹽在糖尿病中的抗骨折功效研究發(fā)現(xiàn)糖尿病婦女接受唑來(lái)膦酸每年一次的骨折風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)（HORIZO NPFT），對(duì)比試驗(yàn)組和安慰劑治療組，非椎骨骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是0.52（95%CI 0.33～0.80），形態(tài)學(xué)椎體骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.34（95%Cl 0.18～0.67），結(jié)果表明雙磷酸鹽對(duì)于 BMD T 評(píng)分＜-2.5 的糖尿病患者的非脊椎骨折的治療可以實(shí)現(xiàn)明確的降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。另有研究表明[15-16]，注射唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥患者比口服阿侖膦酸鹽更有效地增加髖和腰椎部位的BMD，且唑來(lái)膦酸給藥間隔是每年一次，能使患者順應(yīng)性提升，對(duì)于提高治療效果具有重要意義。

4.3 鈣劑及維生素D 的選擇

該患者存在嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，需要結(jié)合患者自身病理特征選擇合適的鈣劑和維生素D 產(chǎn)品，市面上的鈣劑種類(lèi)很多，含鈣量及吸收度均不一樣。氨基酸鈣是一種螯合鈣，具有適中的結(jié)合常數(shù)，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，通過(guò)氨基酸運(yùn)載系統(tǒng)而被吸收，在血液中形成一種緩沖的流動(dòng)鈣，在需要鈣的地方能緩慢的釋放鈣離子，有效的保證了生物利用度。維生素D3 在體內(nèi)需經(jīng)肝臟25ɑ羥化酶活化后，再經(jīng)腎臟1ɑ 羥化酶活化才能發(fā)揮作用，阿法骨化醇為已經(jīng)體外 1ɑ羥基酶活化的 1ɑ-(OH)-D3，進(jìn)入體內(nèi)后，需經(jīng)肝臟代謝，轉(zhuǎn)化為活性維生素 D3?？紤]到該患者肝功能異常狀態(tài)下可能會(huì)影響阿法骨化醇在體內(nèi)的吸收，從而影響患者血鈣水平及體內(nèi)活性維生素D 的水平。因此，臨床藥師建議將阿法骨化醇改為骨化三醇更符合患者的用藥需求，因?yàn)楣腔际腔钚跃S生素D，其主要成分為 1，25-(OH)2-D3，在體內(nèi)可直接發(fā)揮藥理作用，促進(jìn)鈣的吸收和利用，但在補(bǔ)鈣期間，注意定期監(jiān)測(cè)血鈣水平，臨床醫(yī)生采納藥師建議進(jìn)行用藥方案優(yōu)化。

5 小結(jié)

該患者是一位糖尿病伴有骨質(zhì)疏松的患者，其糖尿病病史較長(zhǎng)，且長(zhǎng)期血糖控制不佳，糖尿病性骨質(zhì)疏松可能性大?；颊呗?lián)合使用長(zhǎng)效胰島素和口服降糖藥控制血糖，通過(guò)多次胰島素劑量調(diào)整，患者餐后2 h 血糖控制在7.0 mmol/L 左右；患者使用唑來(lái)膦酸抗骨質(zhì)疏松，唑來(lái)膦酸每年靜脈滴注一次，其起效時(shí)間需要2～3 個(gè)月，使用期間適當(dāng)補(bǔ)鈣和維生素D 有利于促進(jìn)骨礦化，但需要注意定期監(jiān)測(cè)血鈣、骨密度等；另外，該患者是絕經(jīng)后的老年女性，由于雌激素分泌減少，骨折的發(fā)病率也顯著增加，建議定期檢測(cè)雌激素水平。該患者在內(nèi)分泌科進(jìn)行藥物治療后，病情得到改善，予以出院，考慮患者需長(zhǎng)期治療糖尿病及骨質(zhì)疏松，囑其定期到醫(yī)院隨訪。

隨著糖尿病患者數(shù)量的不斷增加，DOP 的防治逐漸引起關(guān)注，但DOP 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由于其發(fā)病隱匿，臨床中容易被忽視，不僅降低患者生活質(zhì)量，也給社會(huì)和患者帶來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此在糖尿病早期加強(qiáng)綜合管理有助于預(yù)防骨質(zhì)疏松，這在慢病管理中需要予以重視[17]。目前人們對(duì)DOP 的認(rèn)識(shí)尚有限，有待更深入的探討DOP 的發(fā)病機(jī)制，對(duì)未來(lái)積極防治糖尿病性骨折等提供理論基礎(chǔ)。當(dāng)前對(duì)DOP 的治療以有效的降血糖藥物聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物進(jìn)行治療，對(duì)于糖尿病病程較長(zhǎng)的患者需要加強(qiáng)對(duì)血糖的控制，雖然骨質(zhì)疏松是不可逆的，但是骨質(zhì)疏松的進(jìn)程可以通過(guò)藥物來(lái)延緩。除了合理使用藥物外，還應(yīng)加強(qiáng)患者的飲食控制，這對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)也是尤為重要的，但不可忽視的是骨質(zhì)疏松需要補(bǔ)充足夠的鈣，所以在食物選擇上應(yīng)多攝入富含鈣元素的水果和蔬菜，比如蝦皮、紫菜、豆制品等，適當(dāng)?shù)墓庹沼欣阝}的吸收[18]。DOP 當(dāng)前的治療方式較單一，更多基因分子水平的治療和診斷方法亟待發(fā)現(xiàn)[19]。