張 蘭 史冬梅 王 瑋

1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)寧，272067;2濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院皮膚科，山東濟(jì)寧，272000

斑禿(alopecia areata，AA)在任何年齡段均可發(fā)病，中青年多見。流行病學(xué)研究顯示我國斑禿患者總患病率為0.27%[1]，尚沒有國內(nèi)兒童及青少年斑禿的流行病學(xué)研究。在兒童斑禿患者中，女性更多更早地發(fā)病，而男性更容易出現(xiàn)重度斑禿[2]。發(fā)病年齡越小，變?yōu)橹囟劝叨d的可能性越大，更易復(fù)發(fā)。目前有關(guān)兒童斑禿治療的文獻(xiàn)相對較少。傳統(tǒng)治療方法包括外用或系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑、外用米諾地爾等。部分患者尤其是中重度斑禿患者治療效果不佳且不良反應(yīng)較多。近年來，JAK抑制劑逐漸用于治療兒童中重度斑禿并取得良好療效。本文就JAK抑制劑治療兒童斑禿的研究進(jìn)展做一綜述。

1 JAK抑制劑

第一代JAK抑制劑有托法替尼、魯索替尼、巴瑞替尼和奧拉替尼[3]，第一代JAK抑制劑最大的特點是能同時抑制多個JAK蛋白的激酶部分，從而抑制多種細(xì)胞因子，作用范圍較廣[4]。第二代JAK抑制劑包括烏帕替尼、阿布昔替尼、地塞諾替尼、培非替尼、費格替尼、非德拉替尼、帕西替尼等[3]，由于JAK1和JAK3主要參與了介導(dǎo)病原性細(xì)胞因子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時保留JAK2可避免對造血系統(tǒng)的不利作用[4]，故第二代JAK抑制劑大多選擇性抑制JAK1或JAK3。本文中涉及到的JAK抑制劑均為第一代藥品，其中托法替尼可選擇性抑制JAK1和JAK3信號傳導(dǎo)，同時對JAK2也有一定的抑制作用；巴瑞替尼和魯索替尼主要抑制JAK1和JAK2。

2 JAK抑制劑治療兒童AA的作用機(jī)制

斑禿發(fā)病過程中，不僅有Th1/IFN-γ(interferon-γ，IFN-γ)參與，Th2型免疫反應(yīng)也參與其中[5]?，F(xiàn)認(rèn)為，CD8+NKG2D+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ在兒童斑禿的發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用[6]，IFN-γ可通過激活STAT1/2通路，誘導(dǎo)毛囊細(xì)胞上調(diào)主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類分子(MHC-Ⅰ)、NKG2DL(自然殺傷細(xì)胞活化性受體配體)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2、IL-15及趨化因子升高，導(dǎo)致各類效應(yīng)性免疫細(xì)胞到達(dá)毛囊部位發(fā)生炎癥反應(yīng)，破壞免疫豁免狀態(tài)，形成斑禿[7]。IFN-γ還可通過JAK1/2信號促進(jìn)毛囊上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-15，后者又通過JAK1/3信號刺激IFN-γ的產(chǎn)生，形成正反饋，激發(fā)毛囊周圍炎癥反應(yīng)[8]。斑禿發(fā)病相關(guān)其他細(xì)胞因子如IL-2、IL-14、IL-17、IL-21等也可通過JAK3發(fā)生JAK-STAT通路的激活，引起毛囊周圍炎細(xì)胞浸潤。因此，JAK抑制劑可以阻斷IFN-γ、IL-15等表達(dá)，在JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上游對斑禿的發(fā)病免疫機(jī)制進(jìn)行阻斷，從而達(dá)到治療斑禿的良好效果。

3 JAK抑制劑在兒童斑禿中的臨床應(yīng)用

本文通過PubMed這一檢索途徑搜索近年來使用JAK抑制劑治療兒童AA、普禿( alopecia universal，AU)和全禿(alopecia total，AT)患者(≤18歲)的文獻(xiàn)，共18篇[9-26]，82例患者。18篇文獻(xiàn)中有3篇提及的給藥方式為外用JAK抑制劑乳膏，共18例患者；其余15篇均為口服JAK抑制劑，共64例患者，其中63例口服口服托法替尼，1例口服巴瑞替尼。

3.1 口服JAK抑制劑治療兒童斑禿 根據(jù)年齡將64例患者分為學(xué)齡前期(3～6歲)、學(xué)齡期(7～10歲)、青春期(11～18歲)3組,分別概述3個年齡組間患者的性別、劑量、起效時間、平均用藥時間及不良反應(yīng)。由于納入文章中不包含嬰幼兒期(0～3歲)患者，因此此年齡段不計入討論中。

3.1.1 學(xué)齡前期 共4例，男2例，女2例，均口服托法替尼起始劑量為每次2.5 mg,每日1次。本組患者中1例6歲患者在治療3個月后50%頭發(fā)出現(xiàn)生長，治療6個月后頭發(fā)、眉毛和睫毛幾乎完全生長；另2例4歲患者在治療6月后開始起效，平均治療時間為11.7個月，其中1例患兒在治療6月后頭發(fā)再生大于50%，另1例在治療12月后頭發(fā)再生大于90%。Dai等[10]報道的1例5歲患兒在口服托法替尼每次2.5 mg,每天1次治療6月后因療效欠佳將劑量加至每周2.5 mg/d×4天、5 mg/d×3天，最終在治療21個月后頭發(fā)再生50%，且眉毛和睫毛完全再生。本組患者中2例患者在用藥期間發(fā)生腹瀉，1例患者出現(xiàn)上呼吸道感染，1例患者無不良反應(yīng)。

3.1.2 學(xué)齡期 共20例，男9例，女11例，均口服托法替尼(其中納入的一篇文章中有14例患者年齡在7～11歲之間，但未說明具體年齡，也計入此組)。本組患者中5例口服托法替尼起始劑量為每次5 mg，每天2次，其中1例患者在治療3月后眉毛完全再生，但枕部毛發(fā)生長較少，繼續(xù)治療6個月后頭發(fā)完全再生；2例患者分別在用藥3月和6個月后頭發(fā)出現(xiàn)完全再生；1例患者在治療6個月后頭發(fā)再生62%；1例患者治療20月后頭發(fā)再生超過50%。Craiglow等[13]報道1例患者口服托法替尼起始劑量為每次5mg，每天1次，治療3月后療效不佳將劑量加至每次5mg，每天2次，繼續(xù)口服3個月后毛發(fā)仍再生很少。Jerjen等[14]報道的14例7～11歲患者口服托法替尼0.13～0.30 mg/kg·d，平均治療時間為9個月，其中9例患者頭發(fā)出現(xiàn)顯著生長，3例患者頭發(fā)達(dá)到完全再生。本組20例患者中14例出現(xiàn)輕度實驗室異常，對癥處理后恢復(fù)；1例在用藥期間出現(xiàn)輕度頭痛；5例患者無不良反應(yīng)。

3.1.3 青春期 共40例，男20例，女13例。其中39例口服托法替尼，1例口服巴瑞替尼(其中一篇文章中有7例患者未說明具體性別)。本組患者中口服托法替尼起始劑量為10～20 mg/d。其中30例患者口服托法替尼起始劑量為每次5 mg,每天2次；在該用藥劑量的患者中，2例患者在平均治療25.5個月后，頭發(fā)完全再生；6例患者治療5～6個月后毛發(fā)明顯生長；7例患者治療3月后有毛發(fā)生長，治療5月后毛發(fā)再生達(dá)50%；1例患者在治療4個月后出現(xiàn)明顯的毛發(fā)再生，治療1年后頭發(fā)幾乎完全再生，該患者繼續(xù)用藥維持7個月后才停止治療；Craiglow等[13]報道的13例患者平均用藥時間為9個月，其中9例患者毛發(fā)出現(xiàn)再生，3例患者毛發(fā)再生輕微，1例患者毛發(fā)無再生；Chiang等[20]報道的1例患者治療2個月后有細(xì)軟發(fā)再生，睫毛和眉毛再生良好，治療4個月后毛發(fā)明顯再生，但在治療5個月時出現(xiàn)帶狀皰疹，因此停藥3天，治療8個月后患者左側(cè)頂葉頭皮出現(xiàn)新的脫發(fā)斑，并且不斷擴(kuò)大，治療10個月后由于脫發(fā)繼續(xù)加重，患者認(rèn)為藥物無效而自行停藥，治療宣告失敗。在本組患者中，托法替尼口服劑量除了10 mg/d外，也有患者采用其他劑量治療。其中6例患者口服托法替尼起始劑量為每天早5 mg,晚10 mg，平均治療時間為33.3個月，3例患者頭發(fā)達(dá)到完全再生，2例患者頭發(fā)再生達(dá)到50%以上，1例患者頭發(fā)再生<50%。Akdogan等[21]報道的1例患者口服托法替尼起始劑量為每次7.5 mg,每日1次，治療6月后毛發(fā)完全無生長。1例患者口服托法替尼起始劑量每次10 mg,每天2次，治療32月后，頭發(fā)再生<50%。Mrowietz等[22]報道1例口服托法替尼治療18歲合并甲狀腺功能障礙和銀屑病的AA患者，考慮到該患者有多種合并癥，給予托法替尼每次15 mg，每日1次；4周后患者毛發(fā)出現(xiàn)明顯再生，并且銀屑病關(guān)節(jié)炎癥狀出現(xiàn)緩解，因此劑量減至每次10 mg，每日1次，治療9個月后，患者頭發(fā)持續(xù)生長。在本組患者中，除了口服托法替尼治療AA，Jabbari等報道1例口服巴瑞替尼治療17歲AA伴蠟燭綜合征(CANDLE syndrome)患者。該患者患AA7年，在治療AA前曾應(yīng)用甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素治療蠟燭綜合征；在研究開始前患者一直口服潑尼松12 mg/d，研究開始后患者同時口服巴瑞替尼每次7 mg，每天1次，6個月后巴瑞替尼加量至早7 mg，晚4 mg，糖皮質(zhì)激素逐漸減至3 mg/d。該患者在治療3個月后枕部頭皮僅余一處脫發(fā)斑，在治療9個月后，枕部脫發(fā)斑的毛發(fā)不斷再生。經(jīng)過持續(xù)的巴瑞替尼治療，患者頭發(fā)完全再生。本組40例患者中26例在用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中8例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，7例出現(xiàn)上呼吸道感染，4例出現(xiàn)頭痛、頭暈，3例出現(xiàn)輕度實驗室異常，2例患出現(xiàn)帶狀皰疹感染，1例出現(xiàn)蛋白尿，1例發(fā)生食欲增加和輕微體重增加。

3.2 外用JAK抑制劑治療兒童斑禿 Craiglow等[24]報道1例青少年晚期(未報道患者具體年齡)的AU患者外用0.6%魯索替尼乳膏每天2次，在治療12周后患者的眉毛幾乎完全再生，但頭皮毛發(fā)僅再生10%。Putterman等[25]報道11例4～6歲兒童外用2%托法替尼乳膏治療AA，第8周時開始有毛發(fā)生長，其中8例患者脫發(fā)得到明顯改善，3例患者頭發(fā)再生達(dá)到美容效果。Bayart等[26]報道6例3～17歲AA患者外用托法替尼乳膏治療2個月后開始起效，所有患者平均持續(xù)用藥6個月，6例患者中有4例出現(xiàn)毛發(fā)再生。這4例患者中，患者1的眉毛再生率為20%，患者2的上睫毛再生率為75%，患者3和4的頭發(fā)再生率分別為95%和80%。這三項外用JAK抑制劑乳膏的病例報道中，副作用僅有輕微的實驗室異常和應(yīng)用部位刺激。由于具有較低的理論并發(fā)癥風(fēng)險，因此，對于不愿接受系統(tǒng)性治療的兒童斑禿患者，局部外用乳膏可能是更具有吸引力的治療選擇。

從匯總的病例數(shù)據(jù)來看，最常見的JAK抑制劑給藥方式是口服，其次是局部外用軟膏。與局部外用JAK抑制劑相比，口服JAK抑制劑(無論使用哪種特定的藥物)獲得有效應(yīng)答的幾率要高4倍[27]。因此，決定治療效果的主要決定因素是給藥方法，口服藥物與最佳結(jié)果相關(guān)。盡管很多的病例報道了JAK抑制劑治療兒童斑禿的效果顯著，但也存在少數(shù)患者在用藥期間出現(xiàn)了斑禿的發(fā)作。在Chiang等[20]的報道中，復(fù)發(fā)時間在持續(xù)治療后的8個月。因此，考慮到斑禿的易復(fù)發(fā)性及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，應(yīng)提前與患者及家長做好溝通，為在治療過程中調(diào)整用藥劑量和/或輔助治療做好準(zhǔn)備，以盡量減少復(fù)發(fā)。

4 JAK抑制劑的不良反應(yīng)

總的來說，使用JAK抑制劑治療兒童斑禿的并發(fā)癥發(fā)生率很低，不良反應(yīng)輕微，與成人幾乎無差別。最常見的并發(fā)癥是輕度感染。沒有患者因JAK抑制劑相關(guān)的不良事件需要住院治療，只需對癥處理即可恢復(fù)正常。盡管如此，JAK抑制劑有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括感染和惡性腫瘤；因此，在開始治療前應(yīng)當(dāng)對風(fēng)險和益處進(jìn)行評估。目前JAK抑制劑治療兒童斑禿尚屬于臨床試驗階段，我們在臨床過程中應(yīng)用、在向患者及家屬解釋超說明書用藥時需要注意做好知情同意。所有患者在使用JAK抑制劑時均獲得父母同意，并被告知超說明書用藥。

5 小結(jié)

斑禿治療的目的是控制病情進(jìn)展，促使毛發(fā)再生、減少復(fù)發(fā)，提高患者的生活質(zhì)量。小分子靶向藥物作為新型藥物，正處于治療皮膚病臨床試驗研究最前沿，尤其是JAK抑制劑治療中重度斑禿，具有顯著的效果和安全性。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，支持JAK抑制劑在兒童斑禿患者治療中的有效性。然而，目前所有的研究受到幾個因素的限制:回顧性性質(zhì)、樣本量小、毛發(fā)專科診所的轉(zhuǎn)診偏倚和缺乏對照組。我們尚需要廣泛的臨床研究和大型隨機(jī)對照臨床試驗來評價JAK抑制劑治療兒童斑禿的有效性及安全性?？傊?，我們期待更多的臨床實踐，對其機(jī)制和潛在療效進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。