商丹丹 李艷 段智慧 劉瑞華 劉德全 張許平 李韶

自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，占腦炎的10%～20%[1]。常見的疾病亞群包括：針對細胞表面或突觸蛋白的自身抗體相關性腦炎，最常見的為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎，約占AE的80%[1]；細胞內(nèi)抗原抗體介導的副腫瘤綜合征[1，2]。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，越來越多細胞表面自身抗體介導的AE被發(fā)現(xiàn)，除了最常見的NMDAR抗體外，還包括抗γ-氨基丁酸B受體（GABABR）抗體、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）抗體以及抗二肽基肽酶樣蛋白6（DPPX）抗體、抗接觸蛋白相關蛋白-2（CASPR2）抗體等[2]。隨著臨床認識的提高，目前抗NMDAR抗體相關腦炎及抗LGI1抗體相關腦炎已被臨床所熟知，但部分少見抗體介導的AE表現(xiàn)為特定的臨床綜合征，發(fā)病率低，容易被漏診、誤診。本研究通過回顧性分析我院近年來確診的抗神經(jīng)元細胞表面抗體相關AE，總結(jié)除抗NMDAR抗體及LGI1抗體之外的AE患者的臨床特征及輔助檢查特點，以提高對該疾病的認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2019～2021年我院確診的抗神經(jīng)元細胞表面抗體相關AE患者。所有患者診斷均符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的診斷標準及排除標準[2]。剔除抗NMDAR抗體及LGI1抗體相關AE患者。

1.2 方法所有患者均行頭顱核磁及腦電圖檢查，腦脊液細胞學、生化檢查，部分患者行肌電圖檢查。外送金域檢驗或圣元醫(yī)學檢驗實驗室檢測血或（和）腦脊液AE相關抗體（抗 NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗 AMPAR抗體、抗CASPR2抗體）?；仡櫺苑治龇蠘藴驶颊叩呐R床癥狀、實驗室及影像學檢查結(jié)果、神經(jīng)電生理檢查結(jié)果及后續(xù)治療和隨訪情況。

2 結(jié)果

共收集AE患者18例，其中抗NMDAR抗體陽性12例（66.7%），抗LGI1抗體陽性2例（11.1%），抗CASPR2抗體陽性2例（11.1%），抗AMPAR合并NMDAR抗體陽性1例（5.6%），抗GABABR抗體陽性1例（5.6%）。共4例罕見抗體相關AE患者納入本研究，其中1例合并橋本甲狀腺炎。

2.1 臨床表現(xiàn)、治療及隨訪4例患者發(fā)病年齡在22～72歲，病程1周～3年，均為急性或亞急性起病，病情逐漸加重，其中1例抗CASPR2抗體陽性患者表現(xiàn)為Isaacs綜合征，發(fā)作性肌肉顫搐、痙攣及疼痛，因患者年輕，拒絕激素沖擊治療，予以丙種球蛋白0.5g·kg-1·d-1，沖擊治療5d，其后予以潑尼松片1mg·kg-1·d-1口服，每2周減5mg直至減停，同時口服卡馬西平對癥治療，癥狀減輕，發(fā)作明顯減少；1例抗CASPR2抗體陽性患者表現(xiàn)為頑固性低鈉血癥、嚴重失眠、煩躁以及全身神經(jīng)性疼痛、肌肉痙攣、心律失常、多汗、心慌癥狀，診斷為Morvan綜合征，予以甲潑尼龍1.0g/d沖擊治療，每3d倍減，直至以潑尼松片1mg·kg-1·d-1口服，每2周減5mg，患者2月后復查，全身疼痛減輕，仍有低鈉血癥及煩躁、失眠癥狀，予以加用硫唑嘌呤50mg/次，2次/d，長期維持治療，激素繼續(xù)逐步減量至停用，1年后復查，癥狀自覺減輕，但自主神經(jīng)癥狀無明顯改善；1例抗GABABR抗體陽性患者，病程早期僅表現(xiàn)為睡眠增多，穩(wěn)定5個月后病情迅速進展，出現(xiàn)發(fā)作性言語不清、精神異常（既往報道較少見），因確診至發(fā)病已5個月，入院后出現(xiàn)意識障礙及難治性癲癇，數(shù)天后患者死亡；1例抗AMPAR合并NMDAR抗體陽性患者，表現(xiàn)為邊緣性腦炎特征，同時合并畸胎瘤，予以甲潑尼龍1.0g/d沖擊治療，每3d倍減，減量至潑尼松片1mg·kg-1·d-1口服，同時聯(lián)合丙種球蛋白0.5g·kg-1·d-1，沖擊治療3d，在激素減量至小劑量口服后予以畸胎瘤切除術(shù)，術(shù)后激素治療半年停藥，癥狀緩解。

2.2 輔助檢查病例2有特異性神經(jīng)性肌強直肌電圖改變：雙脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)F波后可見后發(fā)放，其他3例患者未見異常自發(fā)電位，主動募集反應正常。4例AE患者詳細輔助檢查見表1。

表1 4例AE患者輔助檢查結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)最常見的AE為抗NMDAR抗體相關腦炎（66.7%），其次為抗LGI1抗體腦炎和抗CASPR2抗體腦炎。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有10余種抗神經(jīng)元細胞表面或突觸蛋白的抗體被知曉[3]，可導致特定的臨床綜合征，且不同抗體之間癥狀有重疊。CASPR2可表達于中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)，因此臨床表型譜較廣。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CASPR2 主要分布于海馬、白質(zhì)神經(jīng)節(jié)近旁區(qū)、小腦等處[4]，可出現(xiàn)邊緣性腦炎、小腦功能障礙等特征。同時其可表達于周圍神經(jīng)有髓纖維的軸突，出現(xiàn)相對特征性的Isaacs綜合征，表現(xiàn)為肌肉顫搐、束顫，在肌肉收縮時出現(xiàn)痛性痙攣，肌肉松弛受損（假性肌強直），也可出現(xiàn)肌肉無力，血清肌酸激酶水平升高，部分伴隨自主神經(jīng)受累癥狀，肌電圖可出現(xiàn)特征性二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)突發(fā)的運動單位電位，F(xiàn)波檢測后可見后放電現(xiàn)象[5]。若中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時受累，可出現(xiàn)Morvan綜合征[6]。本研究中2例抗CASPR2抗體陽性患者，其中病例1為中老年男性，表現(xiàn)為Morvan綜合征；病例2為青年女性，表現(xiàn)為Isaacs綜合征，同時出現(xiàn)特異性神經(jīng)性肌強直肌電圖特征。既往研究提示抗CASPR2抗體相關腦炎多發(fā)生于男性，占80%～90%，若發(fā)生于女性，則年齡更小[7]，本研究1例男性患者年齡為57歲，1例女性患者為25歲。并且2例患者經(jīng)免疫治療后癥狀均得到改善，同時病例2合并橋本甲狀腺炎，更提示其發(fā)病與免疫相關。值得注意的是Isaacs綜合征及Morvan綜合征臨床均較少見，容易被誤診及漏診。

抗GABABR抗體相關腦炎發(fā)病率尚不清楚，有研究僅在0.2%的疑似AE患者中發(fā)現(xiàn)GABABR-IgG[8]，高發(fā)年齡在60～70歲，男性略多于女性，約50%患者有腫瘤，多為小細胞肺癌[9，10]。臨床上急性起病、進行性加重及表現(xiàn)符合邊緣性腦炎特征的AE患者均可出現(xiàn)強直陣攣性癲癇發(fā)作，其中62%和48%的患者可觀察到癲癇持續(xù)狀態(tài)及難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[11]。其他表現(xiàn)包括小腦性共濟失調(diào)、快速進展性癡呆、視陣攣-肌陣攣綜合征、肌陣攣、自主神經(jīng)功能障礙、意識水平降低、睡眠障礙、腦干腦炎、語言障礙和其他局灶性神經(jīng)功能障礙[8～11]。本研究中病例3早期僅表現(xiàn)為睡眠增多，穩(wěn)定5個月后病情迅速進展，出現(xiàn)發(fā)作性言語不利及精神行為異常，持續(xù)時間從10余分鐘逐漸增加至數(shù)小時，既往研究較少報道，早期容易被誤診。

抗NMDAR抗體相關腦炎相對較常見，女性多于男性，兒童及青年多發(fā)，表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近記憶力下降、言語障礙、運動障礙、中樞性低通氣等，青年女性多合并畸胎瘤，頭顱核磁可正?；蜻吘壢~、皮質(zhì)下點片狀異常信號，部分可出現(xiàn)白質(zhì)、腦干脫髓鞘樣改變[2，12]。而抗AMPAR抗體相關腦炎臨床較少見，具體發(fā)病率不詳，典型的表現(xiàn)是邊緣性腦炎，其特征性癥狀是健忘、意識錯亂、行為異常，伴有或不伴有癲癇發(fā)作，或神經(jīng)精神障礙，包括精神病、妄想、緘默癥、躁郁癥等。甚至有患者會出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)和暴發(fā)性腦炎[13～15]。也有研究顯示該型AE患者頭顱核磁正常，或表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè) T2/FLAIR中顳葉高信號，或多部位彌漫性高信號[14，15]。本研究中病例4為青年女性，臨床表現(xiàn)符合邊緣性腦炎，頭顱核磁提示雙顳葉異常信號，且合并畸胎瘤，免疫治療及畸胎瘤切除術(shù)后癥狀完全緩解。雖然其血清和腦脊液中檢測到抗NMDAR及AMPAR雙抗體，但結(jié)合患者癥狀及影像學特征，考慮抗NMDAR抗體更可能為責任抗體。

總之，臨床中出現(xiàn)周圍神經(jīng)過度興奮癥狀及四肢難以解釋的疼痛時應警惕抗CASPR2抗體相關腦炎可能，合并難治性癲癇的AE患者應高度懷疑抗CABABR抗體相關腦炎。及時抗體檢測，有助于明確診斷，盡早免疫治療及改善預后。