權雅文,李剛,2

1.河北醫(yī)科大學研究生學院,石家莊 050017;2.河北省人民醫(yī)院老年心血管科

隨著年齡的增長,老年人的生理系統(tǒng)會發(fā)生許多變化,其中免疫系統(tǒng)是最重要的變化之一,包括先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的變化,使得老年人易患感染性疾病、惡性腫瘤及多種慢性疾病[1],這種免疫功能的生理性下降被稱為“免疫衰老”,而免疫衰老及其相關的慢性低度全身性炎癥則被稱為“炎癥衰老”[2]。因此,我們發(fā)現(xiàn)免疫與衰老之間的關系得到越來越多學者的關注,逐漸成為相對獨立的研究領域。本文主要對衰老與先天免疫、適應性免疫系統(tǒng)及免疫與衰老相關疾病等方面的最新研究進展進行綜述。

1 衰老與免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)主要由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成,它們的主要作用包括保護宿主抵抗病原體,通過清除死亡細胞維持體內平衡,以及調節(jié)愈合過程。這些活動由免疫細胞進行,免疫細胞可以激活一般免疫反應(先天免疫)或針對特定抗原建立專門的持久防御(適應性免疫)。免疫系統(tǒng)的逐漸惡化影響了老年人的這兩個系統(tǒng),增加了感染、癌癥和炎癥疾病的易感性,同時延緩了傷口愈合過程,降低了對某些類型疫苗產(chǎn)生抗體反應的能力[3]。

1.1 衰老與先天性免疫系統(tǒng)

1.1.1 衰老與中性粒細胞 中性粒細胞參與先天性和適應性免疫系統(tǒng)的激活和調節(jié),在感染、慢性炎癥等相關疾病中占據(jù)重要地位。在衰老個體中,低度炎癥環(huán)境會導致中性粒細胞表觀遺傳的改變,使其代謝與功能呈現(xiàn)出特定的異常,即中性粒細胞免疫衰老。眾所周知,中性粒細胞是一個生命周期很短的細胞,在無任何刺激的情況下也可在短時間內迅速凋亡。隨著年齡的增長,老年人的中性粒細胞的數(shù)量相對較高,同時表現(xiàn)出功能失調的吞噬和趨化能力,可能與慢性炎癥激活中性粒細胞導致凋亡減少有關。有研究[4]顯示,中性粒細胞免疫衰老后吞噬能力顯著下降,可能與參與吞噬功能的肌動蛋白、微管蛋白、肌球蛋白減少及特征性Fc受體(CD16)的減少有關。激活后的中性粒細胞則表現(xiàn)為釋放活性氧及蛋白酶的能力受損,呼吸爆發(fā)減弱,細胞殺傷能力顯著降低。而中性粒細胞免疫衰老后趨化能力降低,可能與衰老個體的病死率有關。另外,衰老中性粒細胞表面Toll樣受體(TLR),尤其是TLR1,它的負向調節(jié)可能在其功能改變中起著重要的作用,使其在炎癥刺激后表現(xiàn)為較低的代謝活性,即糖酵解減少,這也將進一步導致其激活適應性免疫反應能力降低[5]。

1.1.2 衰老與單核細胞和巨噬細胞 單核細胞和巨噬細胞也是吞噬細胞,對先天性抗感染反應很重要。循環(huán)單核細胞是組織駐留巨噬細胞的前體;分化后,這些巨噬細胞成為先天免疫的主要防線之一,大量證據(jù)[6]表明,老年人的單核細胞和巨噬細胞的功能都發(fā)生了變化。一方面,細胞效應能力下降,老年人單核細胞吞噬功能受損,在TLR4的刺激下導致端?？s短,細胞內腫瘤壞死因子(TNF)-α水平顯著升高。同樣,巨噬細胞上TLR的表達也降低,表現(xiàn)為刺激后TNF-α和白細胞介素(IL)-6的減少以及IL-10的產(chǎn)生水平的增加,提示單核-巨噬細胞譜系存在年齡相關性功能障礙。另一方面,衰老的巨噬細胞和單核細胞對其他炎癥刺激的反應能力也降低。炎癥可導致交替激活(M2樣)巨噬細胞的積聚,保持促炎癥作用,并表達衰老標志物。有研究[7]表明,老化的小鼠巨噬細胞在干擾素(IFN)-γ刺激下表現(xiàn)出信號轉導與轉錄激活因子(STAT)-1α磷酸化降低。此外,衰老巨噬細胞中依賴IFN的超氧陰離子生成也被顯著抑制。因此,我們發(fā)現(xiàn)單核-巨噬細胞在衰老個體中表現(xiàn)為促炎癥因子生成增加,而對外界刺激反應減弱。

1.1.3 衰老與自然殺傷細胞(NK細胞) NK細胞作為衰老細胞免疫監(jiān)測的主要參與者,隨著年齡的增長,數(shù)量和表型也發(fā)生顯著變化。根據(jù)表面標志物CD56和CD16的表達,可以細分人類NK細胞群,其中CD56dimNK細胞主要具有細胞毒性,而CD56brightNK細胞主要負責分泌細胞因子,如IFN-γ 和TNF-α[8]。在衰老過程中,存在一種漸進性分化,其中CD56bright群體減少,而CD56dim群體繼續(xù)擴大并開始表達CD57。CD57通常被認為是細胞衰老和增殖缺陷的標志,具有高度細胞毒性,在終末分化效應T淋巴細胞和成熟細胞毒性NK細胞中的表達最為明顯[7]。隨著年齡增長,CD57和CD16的表達均增加。另外,NK細胞功能障礙的另一個潛在原因可能是全身環(huán)境的變化,主要表現(xiàn)為IL-2水平的下降,一項研究[8]報告稱,盡管IL-2分泌減少,但健康老齡捐贈者的IL-2刺激NK細胞仍能持續(xù)分泌TNF-α。與IL-2類似,IL-12會增強NK細胞的細胞毒性,并促進NK細胞分泌IFN-γ。隨著年齡的增長,NK細胞表達活化受體NKp30或NKp46的百分比下降,而表達抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)的百分比增加。因此,老年人NK細胞的變化可能是外部環(huán)境和內部細胞變異的共同結果。

1.2 衰老與適應性免疫系統(tǒng)

1.2.1 衰老與T細胞 隨著年齡的增長,T細胞的變化主要包括胸腺退化、T細胞受體(TCR)功能的減少、效應/記憶T細胞的積累、線粒體DNA損傷等[9]。最近,人們發(fā)現(xiàn),由于生理性胸腺退化導致的T細胞輸出減少與高度分化T細胞的年齡依賴性積累之間存在聯(lián)系。具體而言,新的幼稚T細胞的成熟度降低可能導致現(xiàn)有幼稚T細胞的加速T 細胞穩(wěn)態(tài)增殖,從而支持后期分化T細胞的生成。與其他細胞類型相似,DNA損傷隨著年齡的增長在T細胞中累積。盡管在老年人中,幼稚T細胞的DNA損傷仍然很低,但健康老年人記憶T細胞的DNA損傷增加。T細胞表現(xiàn)出早衰的特征,端粒縮短和受損,促炎細胞因子產(chǎn)生增加,DNA修復系統(tǒng)受損[10]。

在生物體中,幼稚CD4+T和CD8+T淋巴細胞均起源于胸腺,隨著機體的衰老,胸腺開始逐漸退化,T細胞的發(fā)育、分化和成熟出現(xiàn)障礙,表現(xiàn)為胸腺向外周輸出幼稚T淋巴細胞數(shù)目減少,同時CD8+T細胞數(shù)量比CD4+T細胞下降快。研究[11]表明,巨細胞病毒(CMV)感染與效應記憶T細胞(TEM)增加有關,使幼稚T細胞逐漸轉化成記憶性淋巴細胞。這一過程,導致CD4+T和CD8+T數(shù)量增加,分泌TNF-α、IL-4、IL-5、IFN-γ和細胞毒性分子如穿孔素和顆粒酶等。此外,調節(jié)性T細胞(Treg)和輔助性T細胞(Th)也發(fā)生了年齡相關性的變化,衰老過程中Treg和Th細胞數(shù)量增加[12],導致對新抗原的適應性免疫應答進一步降低,記憶反應也隨之改變。在老年人CD4+T細胞亞群中,記憶Treg細胞增加,且循環(huán)中記憶Treg細胞的數(shù)量與老年人的疫苗接種后的體液免疫應答呈負相關。隨著年齡的增加,老年人CD4+和CD8+T細胞中CD28的表達呈增齡性減少甚至消失,此已作為免疫老化的重要標志之一。

1.2.2 衰老與B細胞 在衰老過程中,B細胞的功能和數(shù)量以及體液免疫也發(fā)生相應的改變。研究[13]表明,老年小鼠和人類骨髓中前體B細胞的生成顯著減少,這種減少可歸因于骨髓微環(huán)境的年齡相關變化,包括前體B細胞存活細胞因子IL-7水平降低,以及造血干細胞(HSC)產(chǎn)生髓樣細胞而非淋巴細胞的傾向性增大。隨著年齡增長,小鼠成熟B細胞室的一個顯著變化是年齡相關B細胞(ABC)的積累,從而損害了幼稚B細胞,導致脾臟和內臟脂肪組織中的濾泡性B細胞減少。ABC細胞的特征是轉錄因子T-Bet以及表面標志物CD11b 和CD11c的表達,這些細胞的生成依賴于促炎癥信號[14]。在衰老過程中,持續(xù)的炎癥反應也可能損害B系限制性祖細胞的分化,通過抑制B細胞中轉錄因子E2A和EBF1的表達和(或)活性,控制RAG 和SLC基因,并調節(jié)Ig鏈位點的可及性長期低劑量LPS,導致小鼠前B細胞E2A表達減少[15]。此外,在B細胞發(fā)育早期,存在兩種類型細胞,即B-1和B-2細胞。有報道稱[13],B-1a細胞向腹膜和外周CD4+T細胞表達抗原。在腹腔中,B-1a細胞刺激產(chǎn)生IL-10、IL-4和IFN-γ的T細胞的激活,而脾臟B-1a細胞誘導Th17分化。脾臟和漿膜B-1a細胞也可以轉化為粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)產(chǎn)生先天性反應激活劑(IRA)B細胞。隨著年齡的增長,老年人的B-1細胞百分比降低,除了分泌IgM的B-1細胞減少外,IgM抗體的多樣性也減少。因此，認為人類的B-1細胞功能隨著年齡的增長而受損。在外周組織中,B-2細胞構成了成年B細胞群的大部分。與B-1亞群相比,成熟的B-2發(fā)育和存活依賴于B細胞激活因子(BAFF)-BAFF受體(BAFFR)信號通路,而BAFF-BAFFR信號的中斷導致B-2細胞數(shù)量顯著減少。將B-2細胞進一步細分為邊緣區(qū)(MZ)和濾泡(FO)B細胞。在衰老細胞中,由于E47mRNA穩(wěn)定性和AID基因轉錄的降低,小鼠和人類老化B-2細胞的同型轉換受損,除了抗體親和力降低外,祖細胞的數(shù)量也減少了,且隨著年齡的增長,濾泡性B細胞亞群的數(shù)量和百分比略有下降。濾泡性B細胞亞群的減少可能也是老年人幼稚和記憶B-2細胞數(shù)量下降的原因。除了影響濾泡性B細胞外,衰老還影響邊緣區(qū)B細胞亞群。邊緣區(qū)巨噬細胞數(shù)量減少導致邊緣區(qū)年齡相關的破壞可能是邊緣區(qū)B細胞數(shù)量減少的部分原因。除了邊緣區(qū)B細胞數(shù)量減少外,老化邊緣區(qū)B細胞的抗原捕獲和抗體產(chǎn)生存在缺陷,導致T細胞非依賴性免疫反應也減少。因此,衰老影響著B細胞的多樣性[13]。

2 免疫衰老與相關疾病的研究

2.1 免疫衰老與心血管系統(tǒng)疾病 老齡化是心血管疾病(CVD)最重要的決定因素。值得注意的是,炎癥是所有慢性病和老年綜合征(包括CVD)的主要風險因素[16]。促炎細胞因子水平升高有助于炎癥過程發(fā)展,增加內皮損傷、血管重塑損傷、動脈粥樣硬化和胰島素抵抗的可能性[17]。在心臟應激、缺血性損傷、高血壓和代謝綜合征期間,壞死細胞釋放大量高遷移率族蛋白盒1(HMGB1)和熱休克蛋白60(HSP60)。這些損傷相關分子模式(DAMP)主要由天然免疫細胞表達的模式識別受體(PRR)識別。因此,組織細胞(主要是M1巨噬細胞)和非免疫細胞分泌大量促炎細胞因子,以招募吞噬性免疫細胞,清除凋亡細胞和嗜熱細胞以及組織更新。心肌細胞和外周組織中TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌增加在心肌功能障礙的發(fā)病機制和進展中起著重要作用,這些促炎細胞因子的血漿水平可以預測心力衰竭患者的短期和長期存活率。然而,持續(xù)的大分子損傷是衰老的標志,也是細胞衰老的誘因?？紤]到衰老也是胚胎發(fā)育和傷口愈合過程中發(fā)生的一個生理過程,衰老細胞的存在可能在某些病理條件下有用。例如,在心肌梗死、心臟纖維化和動脈粥樣硬化中存在衰老細胞是有益的,因為它們可以限制組織纖維化[18]?？寡仔訫2巨噬細胞在組織修復和重塑中發(fā)揮重要作用,從而解決炎癥。動脈粥樣硬化性頸動脈斑塊中的Th1和Th17及其細胞因子(如IL-17、IL-21和IL-23)水平升高,這些研究結果被發(fā)現(xiàn)與疾病進展和斑塊脆弱性相關。動脈粥樣硬化斑塊中也存在中度衰老的CD14+CD16+單核細胞,并表達通過內皮細胞黏附和滲出所需的高水平血管黏附分子[19]。

2.2 免疫衰老與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 免疫衰老與認知過程和神經(jīng)退行性疾病有關,最常見的與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)[18],其中炎癥作用被認為在疾病過程中起著相關作用,滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)并導致直接或間接神經(jīng)元損傷的血源性免疫細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也起著重要作用。在免疫細胞中,T淋巴細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演著關鍵角色,T淋巴細胞會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生有害的炎癥,但也參與旨在保護神經(jīng)元免受炎癥損傷的調節(jié)機制。AD患者外周血中T細胞亞群的顯著波動:幼稚T細胞百分比下降,記憶細胞增多,晚期分化CD28-大量擴增。在非病理條件下,更好的認知能力與較低數(shù)量的效應記憶CD4+T細胞和較高數(shù)量的幼稚CD8+T和B細胞有關。最近的一項研[19]對AD 患者的外周血單個核細胞進行了大規(guī)模流式細胞術,并發(fā)現(xiàn)了一種免疫特征,即CD8+T效應記憶CD45RA+(TEMRA)細胞數(shù)量增加。然而,AD或血管性癡呆患者的T細胞衰老尚未得到證實[20]。

2.3 免疫衰老與癌癥 老年人對病原體的免疫反應失調使他們易患多種癌癥。眾所周知,免疫系統(tǒng)可以識別和破壞癌癥的前體,這在很大程度上是由細胞毒性CD8+T和NK細胞介導的,稱為免疫監(jiān)視。除此之外,免疫系統(tǒng)不僅可以消除惡性細胞,還可以選擇免疫原性較低的亞克隆。因此,免疫細胞不僅在腫瘤細胞的形成過程中,而且在腫瘤細胞的進展過程中,均可能與腫瘤細胞發(fā)生相互作用,主要通過逃避亞克隆獲得的逃避機制,這一過程被稱為免疫編輯[18]。細胞介導免疫功能的缺陷主要與衰老期間癌癥免疫監(jiān)測能力差有關。衰老損害先天性和適應性免疫反應,導致腫瘤發(fā)生和癌癥進展。這些免疫發(fā)生變化包括TLR和TCR信號轉導、受損的細胞增殖、吞噬和細胞毒性功能以及高度分化的T細胞聚集,衰老還導致Treg和髓源性抑制細胞(MD-SCs)的頻率增加。炎癥也可能與衰老期間較高的癌癥發(fā)病率有關。炎癥環(huán)境有利于癌癥的發(fā)展。此外,老化的微環(huán)境,尤其是腫瘤微環(huán)境,將腫瘤細胞重新編程可為調控衰老相關的分泌表型發(fā)揮關鍵作用[21]。研究[22]表明,使用阿司匹林等抗炎藥進行預防性干預可以降低結直腸癌的發(fā)病率和病死率，這導致了調節(jié)癌癥相關炎癥微環(huán)境具有潛在預防和治療癌癥的作用。

3 小結及展望

免疫與衰老作為一個生理過程,其涉及的機制較為復雜,包括先天性免疫和適應性免疫細胞的表型和功能的多種改變,同時伴隨慢性低度炎癥,使老年人代謝性疾病和自身免疫性疾病、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐漸增加,發(fā)生嚴重感染的易感性也增加[2]。目前免疫與衰老的研究尚處在發(fā)展階段,與此同時,免疫系統(tǒng)作為研究衰老的細胞和分子變化的基礎已受到越來越多學者的重視。但隨著人口老齡化的進展,提高老年人自身免疫力似乎變得非常重要,基于“治未病”思想關注老年健康[23],努力提高老年病的防治水平,延緩細胞衰老進程,是我們進一步研究的方向。