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        探索人類溫度感覺和觸覺機制
        ——解讀2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?

        2023-01-02 16:33:27陳佳鈺王予涵黃佳浩王首占王月丹
        生物學(xué)通報 2022年1期
        關(guān)鍵詞:傷害性辣椒素觸覺

        陳佳鈺 王予涵 黃佳浩 王首占 李 燕,3,4 初 明,3,4 王月丹,3,4??

        (1 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 北京 100191 2 北京大學(xué)附屬中學(xué) 北京 100080 3 國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)學(xué)免疫學(xué)重點實驗室 北京 100191 4 北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)實驗教學(xué)中心病原與免疫綜合實驗室 北京 100191)

        對于世界的認(rèn)識,是推動人類社會和文明發(fā)展的主要力量,是人類戰(zhàn)勝和征服大自然的基礎(chǔ)。但人類是如何感受外界信號并對世界產(chǎn)生認(rèn)識的?這一直是科學(xué)家關(guān)心和致力研究的熱點課題。

        在當(dāng)今科學(xué)界最高榮譽諾貝爾獎的120年歷史上,曾經(jīng)有6 次授予與感覺相關(guān)的研究。它們分別是視覺感受器(瑞典學(xué)者古爾斯特蘭德對眼睛屈光性機制的研究,1911年獲獎)、平衡位置感受器(奧地利學(xué)者巴拉尼對前庭器官的研究,1914年獲獎)、聽覺感受器(美國學(xué)者貝凱西因?qū)Χ佄锢泶碳C制的研究,1961年獲獎)、視覺形成的機制(美國學(xué)者哈特蘭、沃爾特和瑞典學(xué)者格拉尼特對視網(wǎng)膜功能暨視覺形成的生理化學(xué)機制的研究,1967年獲獎)、視覺信息的產(chǎn)生(美國學(xué)者休伯爾和瑞典學(xué)者威塞爾對視覺在大腦皮層中信號形成作用的研究,1981年獲獎)和嗅覺感受器(美國學(xué)者阿克塞爾和巴克對嗅覺器官和氣味受體的研究,2004年獲獎)。

        2021年10月,諾貝爾獎評獎委員會第7 次將諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了有關(guān)感覺的研究。但這一次的獎勵并不是授予了有關(guān)眼睛、耳朵和鼻子這三大感受器的研究,而是給予了有關(guān)辣椒和壓力的研究。2021年10月4日,美國科學(xué)家朱利葉斯和帕塔博蒂安共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,以表彰他們在人類溫度感覺和觸覺機制中的研究貢獻(xiàn)[1]。

        1 揭示感受熱與痛的機制從辣椒開始

        要了解人類對溫度的感覺,特別是對熱的感覺,不得不談及辣椒。在英文中,形容食物熱或味道辣,都可用“HOT”一詞,二者是有天然淵源的。

        辣椒是當(dāng)今各國人民都廣泛食用的一種食材,其不僅含有豐富的維生素C,而且火辣的味道更是令許多人喜愛甚至上癮。食用辣椒后,人們會感受到辣味,而這并不是一種味覺,因為人類舌頭的味蕾只能感受酸、甜、苦、咸4 種味道,辣味本質(zhì)上是一種灼燒而導(dǎo)致的痛覺。這種灼燒的痛覺甚至可使人體大腦誤認(rèn)為受到了傷害,產(chǎn)生出具有止痛作用的內(nèi)啡肽,導(dǎo)致出現(xiàn)欣快感,這可能也是一些人對辣椒上癮的部分原因。

        食用辣椒后,人體為什么會感到辣味或有灼燒的痛感?這是因為辣椒含有一種被稱為辣椒素的生物堿,分子式為C18H27NO3,化學(xué)名稱為反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺,是具有香草素基團的化學(xué)物質(zhì)[2]。雖然,早在19世紀(jì)后期至20世紀(jì)早期,人們通過一系列的分離與化學(xué)研究,已知辣椒素是產(chǎn)生辣味的主要活性成分,并獲得了其準(zhǔn)確的化學(xué)結(jié)構(gòu),但并不清楚引起辣味感覺的確切機制。

        隨著現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展,人們逐漸認(rèn)識到人體對世界的感受和認(rèn)識,是通過感受器獲得信號,再通過傳入神經(jīng)元傳導(dǎo)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),從而引起感覺。在脊椎動物中,傳入神經(jīng)元的細(xì)胞胞體部分,主要集中于背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)中,主要傳導(dǎo)來自身體各處及頭面部各個部位感受器對溫度、機械性或化學(xué)性刺激等多種信號[3]。其中,位于DRG 的許多神經(jīng)元是人體感受痛覺、機械性損傷、過冷和過熱等傷害性刺激信號的傳入神經(jīng)元。與熱和痛相關(guān)的辣味感覺神經(jīng)元是否也是DRG 的神經(jīng)元?

        為回答這個問題,1997年,朱利葉斯團隊將DRG 神經(jīng)元表達(dá)的mRNA 分子逆轉(zhuǎn)錄為cDNA 片段,并建立了cDNA 文庫。在此基礎(chǔ)上,將DRG 的cDNA 文庫中的基因片段轉(zhuǎn)染到對溫度或其他傷害性刺激無反應(yīng)的工程細(xì)胞——HEK293 細(xì)胞中,并通過特異性的鈣流觀察染料Fura-2 進(jìn)行檢測,以確定轉(zhuǎn)染哪些基因片段,可使HEK293 細(xì)胞獲得包括辣椒素在內(nèi)的多種傷害性刺激信號進(jìn)行反應(yīng)的能力[4]。

        通過篩選性的研究,朱利葉斯發(fā)現(xiàn),辣椒素能激活一種被稱為辣椒素受體或香草素受體-1(vanilloid receptor 1,VR1)的分子,從而使轉(zhuǎn)染過編碼該分子基因的HEK293 細(xì)胞出現(xiàn)鈣離子流動等被活化的現(xiàn)象[5]。經(jīng)DNA 序列分析,VR1 屬于瞬時感受器電位受體(transient receptor potential,TRP)超家族的成員,被命名為TRPV1分子。TRPV1分子可被熱刺激所激活,當(dāng)溫度超過43℃時,動物可出現(xiàn)退縮反應(yīng),但若敲除TRPV1 的編碼基因,這種對熱的退縮反應(yīng)則消失。

        自從TRPV1 分子被發(fā)現(xiàn)后,人們對其結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行了深入研究。TRPV1 分子是一種由配體結(jié)合控制的非選擇性陽離子通道蛋白。當(dāng)辣椒素等物質(zhì)與TRPV1 受體結(jié)合時,可導(dǎo)致鈉離子和鈣離子等陽離子進(jìn)入至細(xì)胞內(nèi),引起一系列的生物學(xué)效應(yīng),以感知傷害性刺激信號。2013年,朱利葉斯及其合作者采用冷凍電子顯微鏡技術(shù)解析了TRPV1 的分子結(jié)構(gòu)。該分子是一個6 次跨膜蛋白,不同的胞外結(jié)構(gòu),可導(dǎo)致其感知不同的傷害性刺激信號。例如,鳥類的TRPV1 和哺乳動物的TRPV1 分子在第2~4 跨膜區(qū)存在差異,雖然都可介導(dǎo)對熱的感覺,但鳥類卻感受不到辣椒素的刺激,這正是雞在食用辣椒籽之后感到辣而不會退縮的主要原因。

        TRPV1 主要分布于發(fā)出無髓鞘的C 類神經(jīng)纖,以及部分薄髓鞘的A 神經(jīng)纖維的可感知傷害性刺激的傳入神經(jīng)元上,可被刺激性化學(xué)物質(zhì)辣椒素等芳香草醛化合物、熱刺激(>43℃)和酸刺激(pH<6.0)等傷害性刺激因素所活化,觸發(fā)其末梢釋放神經(jīng)肽類和興奮性氨基酸等神經(jīng)遞質(zhì),引起大腦皮層的痛覺形成,將傷害性刺激信息傳入至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,使機體對這種傷害作出回避等反應(yīng),這對機體提高生存能力是非常重要的。

        TRPV1 不僅可介導(dǎo)機體對于接觸刺激性化學(xué)物質(zhì)和灼燒等物理性損傷而導(dǎo)致的痛覺形成,參與能對機體進(jìn)行警示并作出保護(hù)性反應(yīng)的急性疼痛的形成;而且還可參與關(guān)節(jié)炎癥[6]、惡性腫瘤[7]及胃腸等內(nèi)臟疾病[8]導(dǎo)致的病理性疼痛過程。炎癥過程、惡性腫瘤生長或轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的腫瘤壞死因子、胰島素樣生長因子(IGF-1)、內(nèi)源性甲醛和H 離子等,均可上調(diào)TRPV1 的表達(dá)或敏感程度,而引起或加重疼痛的癥狀[8]。例如,甲醛可通過ERK、P38、JNK 和PI3K 信號通路,上調(diào)DRG 中TRPV1 的表達(dá)而提高機體對于痛覺的敏感程度[7]。朱利葉斯發(fā)現(xiàn),應(yīng)用TRPV1 抑制劑磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)能緩解惡性腫瘤動物模型中對癌癥疼痛的敏感性。

        鑒于此,TRPV1 是一個研究疼痛機制和開發(fā)止痛藥物的重要目標(biāo)分子,通過鈍化TRPV1 的敏感度,可用于止痛、鎮(zhèn)痛。由于TRPV1 分布廣泛、作用機制復(fù)雜,目前為止,還沒有以該分子為靶點的藥物通過臨床3 期試驗而上市。與之相反,由于辣椒素可通過TRPV1 的作用,使人和動物感受到強烈的傷害性刺激,辣椒素可作為噴霧劑驅(qū)逐猛獸或違法犯罪分子。

        隨著人們對TRPV1 及其作用機制的深入研究,越來越多的類似功能受體被發(fā)現(xiàn)和克隆。例如,可感受更高溫度(超過53℃)的熱感覺受體分子VRL-1/TRPV2,但不會對辣椒素和較低溫度(超過42℃)發(fā)生反應(yīng),可感受薄荷成分的刺激及冷感覺(低于26℃)的受體分子TRPM8/CMR1,還有能對芥子油成分刺激進(jìn)行反應(yīng)的TRPA1 等,均被一一發(fā)現(xiàn)[9-10]。這些成果使人類對于溫度和疼痛感覺的形成機制的認(rèn)識逐漸清晰。

        2 觸碰而感受世界萬物的機制

        與朱利葉斯共同分享諾貝爾獎的另一位科學(xué)家,對溫度和疼痛感覺受體TRPM8 和TRPA1 的研究也作出了非常大的貢獻(xiàn)。2002年,帕塔博蒂安利用生物信息學(xué)的方法得到了TRPM8 分子,通過鈣離子成像技術(shù),證實該分子可介導(dǎo)細(xì)胞對冷刺激和薄荷醇產(chǎn)生反應(yīng),隨后又證實,敲除該基因可導(dǎo)致小鼠的冷感覺功能受到影響。2008年,帕塔博蒂安克隆出在皮膚角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的對非傷害性刺激進(jìn)行反應(yīng)的TRPV3 和可對冷刺激(溫度低于20℃)及大蒜提取物(或芥子油成分)進(jìn)行反應(yīng)的受體TRPA1/ANKTM1[4]。其實,在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中使用的用于治療過敏性哮喘的三伏(九)貼,就是利用芥子等中藥中的芥子油成分刺激皮膚角質(zhì)細(xì)胞的受體而發(fā)揮作用的。

        在后續(xù)的研究中,帕塔博蒂安又有了更為重要的發(fā)現(xiàn)。在研究TRPA1 時,帕塔博蒂安及其合作者發(fā)現(xiàn),線蟲和果蠅中也存在TRPA1 分子的表達(dá),并且可介導(dǎo)其對溫度的感受。利用此發(fā)現(xiàn),Kindt 等揭示TRPA1 可介導(dǎo)果蠅的時空感覺和線蟲對于機械物理性刺激的感覺過程。雖然Viswanath 等證實,TRPA1 介導(dǎo)的對物理機械刺激發(fā)生感覺的作用在小鼠等高等動物中并不存在,但這卻使帕塔博蒂安對研究機械性刺激引起的觸覺形成產(chǎn)生了濃厚的興趣[4,11]。

        2010年,帕塔博蒂安在《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文,通過RNA 干擾(RNAi)敲減小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系Neuro2A 的基因,并利用膜片鉗技術(shù),通過電極測量細(xì)胞對于機械性刺激產(chǎn)生的電流反應(yīng)強度,可用于篩選出能介導(dǎo)感受機械力變化形成觸覺的受體分子。

        利用這種篩選系統(tǒng),帕塔博蒂安在73 個候選基因中逐一進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)Fam38A基因編碼的產(chǎn)物可介導(dǎo)細(xì)胞對于機械刺激的電流反應(yīng),于是將這個產(chǎn)物命名為Piezo(拉丁文“壓力”一詞的英文音譯)分子[12]。Piezo 家族包括2 個通道蛋白受體分子成員,Piezo1 和Piezo2,具有感受機械性刺激的能力。若將這2 個基因表達(dá)水平進(jìn)行敲減,即可明顯降低細(xì)胞對于機械性刺激的反應(yīng)性電流強度,而將其在本身不能對機械性刺激產(chǎn)生反應(yīng)的細(xì)胞中,則可讓這種細(xì)胞獲得對機械性刺激的反應(yīng)能力。2014年,帕塔博蒂安等還發(fā)現(xiàn)Piezo2 在皮膚表皮的Merkel 細(xì)胞和神經(jīng)元中介導(dǎo)了觸覺的形成過程。

        受帕塔博蒂安研究工作的啟示,研究者在Piezo1/2 的研究領(lǐng)域中進(jìn)行了大量工作,對其功能和結(jié)構(gòu)的認(rèn)識也越來越明確。在動物體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn),觸覺的形成感受相關(guān)組織中Piezo1/2 的表達(dá)量也較高,而Piezo2 還參與介導(dǎo)了本體感覺(位置深感覺)的形成。結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展又從結(jié)構(gòu)分析的角度支持了Piezo1/2 分子對于觸覺形成的作用。

        目前普遍認(rèn)為,Piezo1/2 分子在各種物種中都具保守性。在脊椎動物中,Piezo1 具有廣泛的生物學(xué)功能,不僅參與介導(dǎo)觸覺的形成,而且參與心肌細(xì)胞的收縮[13]、骨骼的生成與再生修復(fù)[14]和腫瘤細(xì)胞的遷移[15]等重要的生理及病理生理學(xué)過程;Piezo2 則直接參與介導(dǎo)觸覺、本體感覺和對內(nèi)臟機械力感知的過程[16]。

        3 啟示與展望

        對溫度、疼痛和機械性刺激的感受,是機體感覺世界萬物存在的基本能力。揭示觸覺、痛覺和溫度感覺形成的作用機制,有利于了解人類認(rèn)識世界能力的形成和范圍邊際,也可用于對人類感覺和認(rèn)識能力的升級與優(yōu)化,提升人類認(rèn)識自然和征服自然的能力,這也是諾貝爾獎120年歷史上7 次眷顧神經(jīng)系統(tǒng)感覺形成研究領(lǐng)域的理由,因為人類對于認(rèn)識和了解自身能力的需要和興趣是推動生命科學(xué)發(fā)展的重要動力源泉之一。

        在朱利葉斯和帕塔博蒂安的研究中,使用了生物信息學(xué)分析、cDNA 文庫轉(zhuǎn)染及篩選、RNAi 基因敲減和冷凍電鏡結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析等現(xiàn)代生物科學(xué)技術(shù),從分子結(jié)構(gòu)到功能研究的速度,都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了之前生物醫(yī)學(xué)研究中的進(jìn)展速度,使復(fù)雜的溫度、疼痛與觸覺感受的機制能在較短的時間內(nèi)被基本闡明,這標(biāo)志著人類對生命科學(xué)的研究能力正在不斷地提升。相信在不久的未來,會有越來越多的復(fù)雜生命現(xiàn)象被人類所認(rèn)知,從而推動人類社會和文明的更大發(fā)展,造福人類。

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